Uvod

Prije ere antipsihotika, u prvoj polovici XX. stoljeća, prognoza oboljelih od shizofrenije bila je vrlo loša. Većina njih ostatak života su proveli u azilima. Otkriće klorpromazina, te potom i mnogih drugih antipsihotika, dovelo je do masovnog otpuštanja bolesnika iz psihijatrijskih ustanova te njihovog povratka u društvo. Antipsihotici su otkriveni slučajno, u potrazi za antihistaminikom sa sedativnim osobinama za primjenu u anesteziji. Tada se još nije ništa znalo o biologiji shizofrenije, kao niti o mehanizmu djelovanja antipsihotika.

Antipsihotici su među najučinkovitijim lijekovima u psihijatriji - u terapiji akutne psihotične epizode, terapiji manije, te terapiji održavanja kod shizofrenije. Iako nisu učinkoviti u svih bolesnika, te imaju nuspojave, nedvojbeno ublažavaju psihotične simptome i smanjuju vjerojatnost relapsa. Cilj liječenja shizofrenije jest odabrati antipsihotik koji će imati najveći učinak uz najmanji rizik nuspojava. Mogućnosti liječenja shizofrenije danas bogatije su nego ikada. Međutim, i mehanizam djelovanja antipsihotika je jedan od najsloženijih u medicini općenito. Prije svega zato što djeluju na mozak, koji je najsloženija struktura u svemiru. Zatim, zato što djeluju na druge neurotransmitorske sustave u mozgu, prije svega direktnim učinkom na dopaminski, ali i na serotoninski, histaminski, noradrenergički i kolinergički sustav, a indirektnim učinkom na GABA i glutamatni sustav, te konačno složenim mehanizmom, na ekspresiju brojnih gena. Ciljno mjesto djelovanja antipsihotika su receptori u određenim neuronskim putovima. Ali, antipsihotici istovremeno djeluju i na receptore koji se nalaze izvan središnjeg živčanog sustava. Mehanizam djelovanja antipsihotika utvrđuje se in vitro studijama, na animalnim modelima, te u ljudi, pomoću PET i SPECT studija, fMRI, spektroskopije magnetskom rezonancom, te raznim biokemijskim pokazateljima u likvoru i krvi.

Budući da učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima.

Psihofarmaci u neuronima djeluju na četiri načina:

1) Učinak na  receptorima

2) Blokada enzima

3) Blokada transportera

4) Blokada ionskih kanalića.

Antipsihotici pripadaju prvoj od navedenih skupina. Mehanizam djelovanja antipsihotika uključuje učinak na dopaminske receptore, te učinak na receptore drugih neurotransmiterskih sustava.

Učinak na dopaminski sustav

2)  Intrizični učinak na D2 receptorima. Antipsihotici su antagonisti koji blokiraju učinak dopamina, ali sami nemaju nikakav učinak na receptor. Međutim, aripiprazol je parcijalni agonist, koji također blokira učinak dopamina, ali pritom ima učinak na receptor koji je slabiji od učinka dopamina.

3)  „Relativni“ afinitet vezanja na D2 receptore jest mnogo precizniji opis djelovanja antipsihotika. Naime, o omjeru afiniteta za D2 receptore i afiniteta prema drugim neurotransmiterskim sustavima (serotoninskom, histaminskom, kolinergičkom i adrenergičkom) ovisi konačan učinak antipsihotika. Na primjer, antipsihotik (a takvih je mnogo), koji ima veći afinitet prema 5HT2A i H1 receptorima nego D2 receptorima, u malim će dozama već zauzeti 5HT2A i H1 receptore, a tek u višim, terapijskim dozama, zauzet će i D2 receptore.

Posljednjih 20-ak godina, zahvaljujući prije svega PET i SPECT studijama, količina znanja o mehanizmu djelovanja antipsihotika jako se povećala. I rezultati ovih najmodernijih tehnika nisu „srušili“ dopaminsku teoriju shizofrenije staru više od 40 godina, već su je samo nadopunili. Najviše PET studija istraživalo je okupiranost dopaminskih, a zatim i serotoninskih receptora antipsihoticima. Svi antipsihotici su blokatori postsinaptičkih D2 receptora, iako se poremećaj funkcije nalazi presinaptički povećana sinteza dopamina u strijatumu, za oko 14% u odnosu na zdravu kontrolu - prema najvišoj razini dokaza. To se događa ne samo kod shizofrenije, već i kod prodroma. Dok je glavni poremećaj dopaminskog sustava presinaptički, terapija koju primjenjujemo jest „postsinaptička“. Zato antipsihotici ne liječe uzrok poremećaja, već ublažuju, odnosno, suzbijaju simptome. Nakon prekida terapije dolazi do vraćanja simptoma, jer povećana sinteza dopamina traje i dalje. Učinak antipsihotika u dopaminergičkoj sinapsi pokazuje slika 1.

U osnovi, antipsihotici se mogu podijeliti u tri skupine obzirom na stupanj okupiranosti D2 receptora:

1) Snažni antagonisti D2 receptora, zauzetost receptora raste ovisno o dozi, u visokim dozama dostižu blokadu 80% i više D2 receptora;

2) Slabi agonisti D2 receptora, koji niti u visokoj dozi ne zauzimaju više od 60% D2 receptora;

3) Parcijalni agonisti D2 receptora.

Učinke antipsihotika na D2 receptorima pokazuje Tablica 1.

Tablica 1. Učinci blokade D2 receptora

	Niska okupiranost D2 receptora	Visoka okupiranost D2 receptora	Parcijalni agonizam na D2 receptorima
Antipsihotici	Klozapin, Kvetiapin	Ostali antipsihotici, ovisno o dozi	Aripiprazol, brekspiprazol*, kariprazin**
EPS	Nikada se ne pojavljuju	Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u strijatumu	Rjeđe se pojavljuju, najčešće akatizija
Hiperprolaktinemija	Nikada se ne pojavljuje	Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u hipotalamusu	Nikada se ne pojavljuje
Pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti	Ne pogoršava simptome	Pogoršava simptome	Može pogoršati simptome
„Supersenzitivna“ dopaminska psihoza	smanjuje vjerojatnost	povećava vjerojatnost (kod visokih doza)	smanjuje vjerojatnost

*Odobren od FDA u srpnju 2015. **Odobren od FDA u lipnju 2015.

 

O stupnju okupiranosti D2 receptora ovisi djelotvornost antipsihotika, ali i njihove nuspojave. Općenito, smatra se da je „terapijski prozor“ učinkovitost antipsihotika blokada oko 65%-80% D2 receptora. Ovo je posebice važno u liječenju akutne psihoze. U nekim slučajevima dovoljna je i manja blokada D2 receptora, poput:

1)   U terapiji održavanja remisije može biti dovoljna blokada manja ili jednaka 65%;

2)   Starijim osobama također može biti dovoljna manja blokada D2 receptora. Naime, u njih se EPS pojavljuju već pri okupiranosti većoj ili jednakoj 60% D2 receptora. Njihov„terapijski prozor“ je okupiranost 50%-60% D2 receptora. Zato se u osoba starije životne dobi primjenjuju niže doze antipsihotika.

Okupiranost D2 receptora direktno je proporcionalna plazmatskoj koncentraciji antipsihotika, te se može iz nje i izračunati. Mnoge su studije „indirektno“ istraživale okupiranost D2 receptora iz plazmatske koncentracije.

Blokada D2 receptora u asocijativnom strijatumu ujedno je ključna i za antipsihotični učinak. Međutim, blokada D2 receptora u ventralnom strijatumu može pogoršati negativne, a u DLPFC kognitivne simptome. Stoga bi u idealnom slučaju antipsihotik trebao blokirati D2 receptore u asocijativnom strijatumu, ali „poštedjeti“ D2 receptore u ventralnom strijatumu i DLPFC. Tablica 2 pokazuje dopaminsku disfunkciju u mozgu utvrđenu kod oboljelih od shizofrenije, koja je regionalno specifična.

Kompenzatorni porast broja D2 receptora kod snažne i postojane blokade može uzrokovati DST.

Tablica 2. Regije mozga u kojima je poremećena funkcija dopaminskog sustava kod shizofrenije

Regija	Uloga	Dopaminska disfunkcija kod shizofrenije	Simptomi	Učinak antipsihotika
Asocijativni strijatum	Procesuiranje kognitivnih informacija	povećana sinteza i otpuštanje dopamina	Pozitivni simptomi, prodromi	Blokadom D2 receptora †smanjuje se učinak hiperdopaminergije: smanjenje† pozitivnih simptoma, prevelika blokada: EPS
Ventralni strijatum	Procesuiranje emocionalnih informacija; sustav nagrade	Blago povećana sinteza i otpuštanje dopamina	Negativni simptomi (sekundarni)	Snažna blokada D2: sekundarni negativni simptomi
DLPFC	Radna memorija, pažnja, planiranje, organizacija	†Smanjena aktivnost dopamina	Kognitivna disfunkcija	Snažna blokada D2: pogoršanje kognitivne disfunkcije, blokada 5HT2A, 5HT2C, α2, parcijalni agonizam 5HT1A; povećanje dopamina

Između AP velike su razlike u podnošljivosti. Razlike u podnošljivosti proizlaze iz razlika u djelovanju na razne receptore. Na primjer, do razvoja EPS dolazi kada je blokada D2 receptora u nigrostrijatalnom putu veća ili jednaka 80%. Ovaj je učinak najizraženiji kod starijih antipsihotika, ili tzv. „tipičnih“ antipsihotika, a tipičan primjer je haloperidol. Nova generacija antipsihotika, koja započinje klozapinom, te zatim uvođenjem risperidona i olanzapina, a potom i drugih novih lijekova, ima znatno manju učestalost EPS (iako i među njima postoje razlike), a uz održani antipsihotični učinak. Zato se noviji antipsihotici nazivaju i „atipičnima“. Razlozi zbog kojih oni uzrokuju manje EPS su slijedeći:

–    Veći afinitet prema 5HT2A nego D2 receptorima (klozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, sertindol, ziprasidon);

–    Niži stupanj okupiranosti D2 receptora kod terapijskih doza (klozapin, kvetiapin);

–    Brza disocijacija sa D2 receptora (klozapin, kvetiapin, amisulprid, paliperidon);

–    Parcijalni agonizam na 5HT1A receptorima (aripiprazol, sertindol, ziprasidon);

–    Parcijalni agonizam na D2 receptore (aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin);

–    Antikolinergički učinak (klozapin, kvetiapin, olanzapin).

Svaki antipsihotik nove generacije ima najmanje jedan, ili kombinaciju više spomenutih mehanizama, i zato svaki ima jedinstvenu kombinaciju učinaka.

Učinak na druge neurotransmiterske sustave

Serotoninski sustav

Serotonin ima bitnu ulogu u regulaciji raspoloženja, sna, apetita, seksualne funkcije. Pojednostavljeno, može se reći da, dok je antagonizam na D2 receptorima bitan za učinak na pozitivne simptome, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome.

Između pojedinih antipsihotika postoje drastične razlike u učinku na serotoninski sustav. Serotoninski 5HT2A receptori imaju relativno nizak afinitet za serotonin, visok afinitet za agoniste poput psihostimulansa, i visok afinitet za antagoniste poput AP. Može se reći da antagonizam na 5HT2A receptorima „pojačava“ antipsihotični učinak, a s druge strane, ublažava nuspojave D2 blokade - poput hiperprolaktinemije. Tablica 3. pokazuje učinke antipsihotika koji moduliraju serotoninske receptore.

Tablica 3. Pokazuje učinke blokade pojedinih serotoninskih receptora

Blokada receptora	Poželjan činak	Nuspojava
5-HT1A serotonergički (parcijalni agonistički učinak)	povećanje dopamina u PFC, ublažavanje negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije,	Vrtoglavica
5HT2C serotonergički	povećan dopamin u nucl. accumbensu i PFC, anksiolitički i antidepresivni učinak, Poboljšanje kognitivnih funkcija, povećanje sporovalnog spavanja	Blokada osjećaja sitosti: Porast apetita/tjelesne težine, pospanost, vrtoglavica, sedacija, smanjuje osjetljivost na inzulin
5HT2A serotonergički	povećanje dopamina u frontalnom korteksu, Ublaživanje negativnih simptoma, EPS i akatizije; povećanje sporovalnog spavanja	Vrtoglavica, sedacija
5HT3	Antiemetski učinak	Porast tjelesne težine težine
5HT6 serotonergički	povećanje sekrecije BDNFa,  povećano izlučivanje acelilkolina:  poboljšane kognitivne funkcije,  povećanje sporovalnog spavanja	Pospanost, porast tjelesne težine težine
5HT7 serotonergički	Poboljšanje spavanja, uspostava dnevnog ritma, Anksiolitički i antidepresivni učinak	Nesanica

Histaminski sustav

Kolinergički sustav

Centralni kolinergički sustav ima bitnu ulogu u kognitivnim funkcijama, poput pamćenja i učenja, kontroli pokreta, procesuiranju senzornih informacija, te u održavanju budnosti i koncentracije. Neki antipsihotici imaju antikolinergički učinak. Pri tome oni djeluju na muskarinske, ali ne i na nikotinske receptore. M1 receptor je najzastupljeniji muskarinski receptor u mozgu, a na periferiji ostali muskarinski receptori (M2-M5). Blokada M1 učinaka, međutim, osim što ublažava EPS, može dovesti i do ublažavanja glavobolje. Manji broj antipsihotika ima učinak na muskarinske receptore. Klozapin ima najizraženiji, a olanzapin nešto slabiji učinak. Međutim, oba antipsihotika imaju slabiji antikolinergički učinak od klasičnih antikolinergika, poput atropina.

Adrenergički sustav

Adrenergički receptori široko su rasprostranjeni u centralnom i perifernom živčanom sustavu. U piramidnim neuronima korteksa visoki je postotak αlfa-1 receptora, više od 50%, ali također i na GABA neuronima korteksa. Zanimljivo, ovi receptori u korteksu imaju sličnu regionalnu distribuciju kao 5HT2A receptori, što znači da ekscitacija korteksa serotoninskim i noradrenergičkim putovima često završava na istim neuronima, te je aditivna. Visoka razina noradrenalina u stresu može pogoršati funkcioniranje PFC s pomoću utjecaja na manje osjetljive α1 receptore. Blokadom ovih receptora se sprječava štetan učinak previše noradrenalina na radnu memoriju. Inače, u „normalnom“ buđenju, noradrenalin djeluje uglavnom na postsinaptičke αlfa-2 receptore, te ovdje αlfa-1 antagonisti nemaju učinka. αlfa-2 receptori se nalaze u presinaptičkim dopaminergičkim završecima u PFC. Njihovom se aktivacijom povećava oslobađanje dopamina. Mnogi lijekovi djeluju na αlfa1, a manji dio antipsihotika na αlfa2 receptore. Blokada αlfa1 receptora dovodi do vazodilatacije i hipotenzije. Tijekom vremena uglavnom dolazi do razvoja tolerancije. Zato terapija antipsihoticima koji imaju ovo svojstvo započinje titracijom doze. Najsnažniji blokatori αlfa1 receptora su iloperidon, asenapin, sertindol, risperidon, paliperidon, promazin, klozapin i kvetiapin, a αlfa2 receptora asenapin, risperidon, paliperidon, klozapin i promazin.

Među antipsihoticima postoje 532 puta velike razlike u afinitetu prema αlfa1, te 400 puta velike razlike u afinitetu prema αlfa2 receptorima.