Naša saznanja o rizicima izlaganja fetusa antipsihoticima in utero su nedostatna. Postoji mogućnost spontanog abortusa, strukturalnih malformacija, karcinogeneze, intrauterinog zastoja rasta, neposrednih neonatalnih utjecaja, simptoma ustezanja, bihevioralnog toksiciteta i povećanog hiperglikemičnog rizika. Međutim, neliječena psihijatrijska bolest majke predstavlja rizik kako za zdravlje fetusa, tako i za zdravlje majke. Zbog toga kliničar mora dobro procijeniti rizike i koristi liječenja za svaku pojedinu pacijenticu. Rezultati studija koje su proučavale utjecaj risperidona u trudnoći indiciraju da uzimanje ovog lijeka tijekom trudnoće ne dovodi do povećanog rizika od spontanog pobačaja, kongenitalne abnormalnosti ili teratogenosti. U nekoliko slučajeva opservirani su ekstrapiramidni učinci u novorođenčeta nakon majčine izloženosti risperidonu u trećem trimestru trudnoće, a u jednom slučaju gestacijski dijabetes. 

Uvod

Naša saznanja o rizicima izlaganja fetusa antipsihoticima in utero su nedostatna. Postoji mogućnost spontanog abortusa, strukturalnih malformacija, karcinogeneze, intrauterinog zastoja rasta, neposrednih neonatalnih utjecaja, simptoma ustezanja, bihevioralnog toksiciteta i povećanog hiperglikemičnog rizika.

Klinička iskustva kao i dostupni podatci iz stručne literature pokazuju da značajan broj žena reproduktivne dobi boluje od kroničnih psihijatrijskih bolesti, među kojima su i različite vrste psihotičnih poremećaja (1). Dostupnost efikasnog liječenja, brz razvoj farmakoterapije, naglasak na rehabilitaciji i boljoj vanbolničkoj skrbi doveli su do povećanog broja trudnoća kod žena sa shizofrenijom u odnosu na prošle dekade. No ipak, trudnoća komplicira liječenje žena sa shizofrenijom. Dostupni podatci nisu jednoznačni: neke epidemiološke studije pokazuju da se stanje neliječenih žena sa psihozama ne popravlja za vrijeme trudnoće, niti da su onima koje uzimaju lijekove potrebne manje doze dok, s druge strane, neki autori ukazuju na zaštitnu ulogu estrogena tijekom trudnoće te mogućnosti dobre remisije psihotičnih simptoma. Uz to, brojne studije jasno pokazuju da antipsihotici lako prolaze kroz posteljicu (2, 3). Stoga se kod liječenja trudnica sa shizofrenijom uvijek mora uzeti u obzir učinak liječenja na fetus. Naša saznanja o rizicima izlaganja fetusa antipsihoticima in utero su nedostatna. Postoji mogućnost spontanog abortusa, strukturalnih malformacija, karcinogeneze, intrauterinog zastoja rasta, neposrednih neonatalnih utjecaja, simptoma ustezanja, bihevioralnog toksiciteta i povećanog hiperglikemičnog rizika (4 - 7). Rezultati studija o sigurnosti antipsihotika prve i druge generacije u trudnoći variraju od nisko rizičnih do visoko rizičnih, ovisno o vrsti antipsihotika, dozama, korištenju popratne terapije, tjelesnog komorbiditeta i drugih čimbenika (8 - 11). Procjena mogućeg rizika farmakoterapije otežana je i podatcima studija koje sugeriraju da djeca koju su rodile majke sa psihozom mogu imati povećan rizik malformacija neovisno o izlaganju antipsihoticima (12, 13).

Međutim, neliječena psihijatrijska bolest majke predstavlja rizik kako za zdravlje fetusa, tako i za zdravlje majke. Umijeće dobrog liječenja zahtijeva smanjenje nepotrebnog izlaganja fetusa lijeku uz istovremeno čuvanje zdravlja žene. U konačnici, radi se o teškoj odluci koja uključuje suradnju bolesnica i njihovih partnera te kliničara.

Prikaz bolesnice

Bolesnica u dobi od 25 godina, profesorica, udana, nezaposlena.

Iz anamnestičkih podataka saznaje se da je bolesnica odrasla u kompletnoj primarnoj obitelji zajedno s mlađom sestrom. Urednog je ranog psihomotornog razvoja, u djetinjstvu nije teže bolovala. Osnovnu i srednju školu završila je s odličnim uspjehom, nakon čega je upisala Filozofski fakultet koji je završila u roku i s visokim prosjekom ocjena. Kao dijete bila je mirna, povučena, slabije se družila s vršnjacima, voljela je pisati pjesme i priče preko kojih je iskazivala svoje emocije. Na četvrtoj godini studija bolesnica razvija prvu psihotičnu dekompenzaciju koja se manifestirala paranoidnim idejama usmjerenim prema djevojci s kojom je dijelila stan, a za koju je govorila da ju pokušava otrovati, snima mobitelom, kontrolira njezine misli te prisluškuje putem uređaja koji je dala ušiti u njezinu odjeću. Bolesnica, na nagovor roditelja, odlazi psihijatru koji uvodi terapiju risperidonom (Risset), postupno ju povećavajući do doze od 4 mg, a koji pacijentica uzima pod nadzorom roditelja u ambulantnim uvjetima. Terapija vrlo brzo dovodi do povlačenja produktivnih simptoma, nakon čega pacijentica nastavlja studij te diplomira. Redovno dolazi na ambulantne kontrole, a doze risperidona smanjene su na 2 mg. Nakon završenog studija udaje se za kolegu s fakulteta s kojim je bila u vezi godinu dana. Dvije godine nakon prve pojave simptoma, u dogovoru sa svojim psihijatrom, prekida uzimanje lijekova. Šest mjeseci nakon prekida terapije ponovo dolazi do povrata bolesti koja se manifestira paranoidnim idejama proganjanja, slušnim halucinacijama prijetećeg sadržaja i fenomenom čitanja misli. Pacijentica odbija bolničko liječenje i u terapiju se ponovo uvodi risperidon (nakon što se postavila dijagnoza paranoidne shizofrenije prema važećim MKB 10 klasifikacijskim kriterijima) uz nadzor supruga i njezine majke. Osam mjeseci nakon uvođenja risperidona koji je ponovo doveo do povlačenja produktivnih simptoma pacijentica ostaje neplanirano trudna i želi roditi dijete. Doze risperidona smanjuju se na 3 mg, a pacijentica se redovno kontrolira i kod ginekologa koji prati trudnoću. Tijekom trudnoće pacijentica se psihički dobro osjeća, UZV nalazi pokazuju uredan tijek trudnoće primjeren gestacijskoj dobi bez kongenitalnih malformacija, a vrijednosti šećera u krvi su u granicama normale kao i krvni tlak. Do kraja trudnoće pacijentica je dobila 12 kg na težini. U zadnjem trimestru trudnoće doze risperidona smanjene su na 2 mg. U 39. tjednu gestacije uslijedio je porod prirodnim putem koji je protekao uredno bez posnatalnih komplikacija, a pacijentica je rodila zdravo muško novorođenče, RM 3150 gr/ RD 49 cm, Apgara 9/10. Nakon poroda pacijentica se odlučila za umjetnu prehranu, medikamentozno je napravljena ablaktacija, a pacijentica je nastavila uzimati risperidon u dozi od 2 mg. Na prvu kontrolu nakon poroda dolazi nakon tri mjeseca, psihički se osjeća dobro kao i dijete koje napreduje dobro i ne pokazuje bilo kakve znakove neurorazvojnih poteškoća.                                     

Primjenu risperidona u trudnoći prijavili smo putem farmakovigilancijskog sustava u Plivi.

Rasprava

Postoje različite terapijske smjernice za uporabu antipsihotika za vrijeme trudnoće koje općenito preporučuju opreznu uporabu i pažljivu procjenu rizika za fetus u odnosu na neliječenje psihotičnoga poremećaja. Rizik se mora individualno procijeniti kako za svaku pacijenticu ponaosob tako i za svaki antipsihotik. Prema preporukama American Academy of Pediatrics and Food and Drug Administration, svi antipsihotici u trudnoći uvršteni su u kategoriju C (osim klozapina, koji je u kategoriji B), što znači da korist od upotrebe lijeka kod trudnica može biti prihvatljiva unatoč potencijalnim rizicima (14, 15). U tablici 1. dan je pregled US FDA klasifikacijskog sistema za uporabu lijekova tijekom trudnoće (15).

Tablica 1. US FDA klasifikacijski sustav za uzimanje lijekova tijekom trudnoće (izmijenjen od strane FDA)

Kategorija	Interpretacija
A	Kontrolirane studije kod trudnica nisu pokazale rizik za fetus. Ako se lijek koristi tijekom trudnoće, čini se da je mogućnost oštećenje fetusa mala. Međutim, istraživanja ne mogu u potpunosti isključiti mogućnost oštećenja, tako da lijek treba koristiti tijekom trudnoće samo ako postoji jasna potreba.
B	Reprodukcijske studije na životinjama pokazuju da nema rizika. Međutim, nema adekvatnih i dobro kontroliranih studija kod trudnica. Odnosno, istraživanja na životinjama pokazala su negativan učinak, dok studije kod trudnica nisu pokazale povećanje rizika. Budući da ni studije na ljudima ne mogu isključiti mogućnost oštećenja, lijek treba koristiti samo ako postoji jasna potreba.
C	Reprodukcijske studije na životinjama su pokazale negativan učinak, ili takve studije nisu uopće provedene; ne postoje adekvatne i dobro kontrolirane studije na ljudima, no korist od upotrebe lijeka kod trudnica može biti prihvatljiva, unatoč potencijalnim rizicima.
D	Postoje pozitivni dokazi o riziku za ljudski fetus, ali korist od uporabe lijeka može biti prihvatljiva, unatoč potencijalnim rizicima. Pacijentica mora biti upoznata s potencijalnom opasnošću za fetus.
X	Istraživanja kod ljudi i kod životinja su pokazala abnormalnosti fetusa te rizik od uporabe lijeka jasno nadmašuju eventualnu korist. Lijek je kontraindiciran kod žena koje jesu ili bi mogle ostati trudne.

Trudnoća je povezana i s povećanim volumenom distribucije, smanjenom koncentracijom plazma proteina, povećanom hepatičkom funkcijom i hormonima induciranim promjenama metaboličkih enzima (kao što je aktivnost citokroma P450) što sve može utjecati na učinkovitost antipsihotika (16). Procijenjena količina placentnog prijelaza risperidona iznosi 49,2 % ± 33.9 % (SD) što je više u odnosu na neke druge antipsihotike kao što je kvetiapin (3). Široka upotreba risperidona kao jednog od najranije registriranih antipsihotika dovela je i do određenog broja studija koje su proučavale utjecaj risperidona na razvoj trudnoće. Coppola i suradnici su na osnovu sveobuhvatnog pregleda svjetske baze podataka u koju se prijavljuju slučajevi praćenja trudnoća na risperidonu (Benefit Risk Management Worldwide Safety datebase), a u koju je u razdoblju od 1993. - 2004. godine bilo prijavljeno 713 trudnoća, zaključili da uzimanje risperidona tijekom trudnoće nije dovelo do povećanog rizika od spontanog pobačaja, kongenitalne abnormalnosti ili teratogenosti, odnosno da je stopa rizika jednaka kao i u općoj populaciji (17). Do istih zaključaka došli su i drugi autori, ali na značajno manjem uzorku trudnoća (4, 18, 19). U nekoliko slučajeva opisani su ekstrapiramidni učinci u novorođenčeta nakon majčine izloženosti risperidonu u trećem trimestru trudnoće (17). Opisan je i pojedinačni slučaj gestacijskog dijabetesa u trudnoći tijekom uzimanja risperidona (20). Rezultati ovih studija upućuju na zaključak o malom riziku uporabe risperidona u trudnoći.   

Zaključak

Rezultati prikazanih studija kao i kliničko iskustvo pokazuju da upotreba antipsihotika u trudnoći mora biti bazirana na individualnom pristupu i pažljivoj procjeni rizika i koristi liječenja. Potreban je veći broj opsežnijih i bolje dizajniranih studija kako bi se prikupilo više informacija o nepovoljnim učincima psihofarmaka na fetus i ishod trudnoće u cilju postavljanja što jasnijih smjernica za primjenu lijekova u trudnoći. Tome svakako može pripomoći i prijavljivanje takvih slučajeva u postojeće baze podataka kao i objavljivanje pojedinačnih prikaza slučajeva.                                                 

Literatura

1. Wichman CL. Atypical antipsychotic use in pregnancy: a retrospective review. Arch Womens Ment Health. 2009; 12: 53-57.
2. Gentile S. Clinical utilization of atypical antipsychotics in pregnancy and lactation. Ann Pharmacother. 2004; 38: 1265-71.
3. Newport D, Calamaras MR, DeVane CL et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetricial outcomes. Am J Psych. 2007; 164: 1214-1220.
4.  McKenna JJ, Koren G, Telebaum M, et al. Pregnacy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psych. 2005; 66: 444-449.
5. Newharm JJ, Thoams SH, MacRitchie K et al. Birth weight of infants after maternal exposure to tipical and atypical antipsychotics: prospective comparasion study. Brit J Psych. 2008; 192: 333-337.
6. Coppola D, Russo LJ, Kwarta RF et al. Evaluating the postmarketing experience of risperidone use during pregnancy. Drug Saf. 2007, 30: 247-264. 
7. Gentile S. Clinical utilizitation of atypical antipsychotic in pregnancy and lactation. Ann Pharmacother. 2004; 38: 1265-71.
8. Goldstein DJ, Corbin LA, Fung MC. Olanzapine-exposed pregnancies and lactation: early experience. J Clin Psychopharmacol. 2004; 20: 399-403.
9. Yaris F, Yaris E, Kadioglu M et al. Use of polypharmacotherapy in pregnancy: a prospective outcome in a case. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004;  28: 603-605.
10. Pinkofsky HB. Effects of antipsychotics on the unborn child: what is known and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs. 2000; 2: 83-90.
11. Howard L, Webb R, Abel K. Safety of antipsychotic drugs for pregnant and breastfeeding women with non-affective psychosis. BMJ. 2004; 329: 933-934.  
12. Sitland-Marken P, Rickman LA, Wells BG. Managment of acute mania in pregnacy. J Clin Psychopharmacol. 1989; 9:78-89.
13. Mortola J. The use of psychotropic agents in pregnancy and lactation. Psychiatr Clin North Am. 1989; 12: 69-87. 
14. American Academy of Pediatrics, Committee on Drugs. Use of psychoactive medications during pregnancy and possible effects on the fetus and newborn. Pediatrics. 2000; 105: 880-887.
15. Food and Drug Administration. Labelling and prescription drug advertising: content and format for labelling for human prescription drug. Fed Reg 1980;  44: 37434-67.
16. Robakis T, Williams KE. Atypical antipsychotics during pregnancy. Make decisions based on available evidence, individualized risk/benefit analysis. Current Psychiatry. 2013; 12: 12-18.    
17. Copola D, Russo LJ Kwarta RF et al. Evaluating the postmarketing experience of risperidone use during pregancy- pregnancy and neonatal outcomes. Drug Saf. 2007; 30: 247-264.
18. Trixler M, Gati A, Fekete S. Use of antipsychotics in the mangement of schizophrenia during pregnancy. Drugs. 2005; 65: 1193-1206.
19. Yeagar D, Smith HG, Altshuler LL. Atypical antipsychotics in the tretament of schizophrenia during pregnancy and postpartum. Am J Psychiatry. 2006; 163: 2064-2070.  
20. Reis M, Kallen B. Maternal use of antipsychotics in early pregnancy and delivery outcome. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 279-288.