Uvod

Aripiprazol se razlikuje od ostalih i zbog različite modulacije dopaminergičkog neurotransmitorskog sustava

Antipsihotici, iako su u psihofarmakološkoj klasifikaciji smješteni u istu skupinu lijekova, radi se o vrlo heterogenoj skupini lijekova. Heterogenost pokazuju na više načina. Tako ne postoje dva potpuno identična antipsihotika prema farmakodinamskim i farmakokinetičkim svojstvima. Stoga ne čudi da imaju i razlike u terapijskim učincima kao i u razvoju nuspojava. Treba istaknuti da mehanizmi djelovanja antipsihotika nisu u potpunosti razjašnjeni. Ono što danas znamo o njihovim mehanizmima djelovanja možemo svesti na rane učinke antipsihotika, koje ostvaruju djelovanjem na neurotransmitorske receptore u mozgu i na kasne učinke, koje samo neki antipsihotici ostvaruju učincima na promjene ekspresije gena, tj. na neuronsku regeneraciju. Najveću razliku u modulaciji neurotrasmisije u mozgu ostvaruju zbog djelovanja na različite podtipove receptora serotonergičkog neurotransmitorskog sustava.

Aripiprazol se razlikuje od ostalih i zbog različite modulacije dopaminergičkog neurotransmitorskog sustava. Brojne studije su dokazale neurotoksičnost prve generacije antipsihotika, a u nekoliko studija i neuroprotektivni učinak druge generacije antipsihotika gdje spada i aripiprazol.

Antipsihotici po svom djelovanju nisu samo antipsihotici. Tako osim antipsihotičnog djelovanja kod nekih je dokazan i njihov neuroprotektivni učinak, antimanični, antidepresivni, anksiolitički, sedativni, antiagresivni, stabilizacijski na raspoloženje. Stoga ne čudi činjenica njihove upotrebe u brojnim psihijatrijskim poremećajima.

Razlike među njima postoje i u formulaciji lijeka. Tako neki od antipsihotika dolaze i kao dugodjelujući za i. m. primjenu. Aripiprazol je jedan od antipsihotika koji osim oralnog pripravka ima i formulaciju dugodjelujućeg antipsihotika za intramuskularnu primjenu.

Aripiprazol - antipsihotik specifičnog mehanizma djelovanja

Aripiprazol se pokazao učinkovitim antipsihotikom na pozitivne simptome shizofrenije, ali jednako učinkovitim i na negativne te kognitivne simptome shizofrenije.

Aripiprazol je antipsihotik druge generacije koji ima jedinstven receptorski profil, za kojeg je karakteristično da pokazuje visoki afinitet vezanja za dopaminske D2 receptore te serotoninske 5HT1A i 5HT2A receptore. Umjereni afinitet vezanja ima za dopaminske D4 te serotoninske 5HT2C i 5HT7 receptore. Umjereni afinitet ima i za histaminske H1 i alfa 1-adrenergičke receptore te za serotoninski transporter. Gotovo zanemariv je njegov afinitet za muskarinske receptore.

Radi se o bifazičnom psihofarmaku, koji je parcijalni agonist D2 dopaminskih receptora, što znači da u manjim dozama pojačava, a u većim dozama smanjuje aktivnost dopaminskog sustava, tj. ovaj AP je agonist i/ili antagonist ovisno o hiperdopaminergiji ili hipodopaminergiji. Drugim riječima, aripiprazol se opisuje kao stabilizator ili modulator dopaminskih sustava.

Upravo ovaj učinak na dopaminergični neurotransmiterski sustav mozga ga čini bitno drugačijim od ostalih antipsihotika. Često ga zbog toga nazivaju pametnim antipsihotikom jer u mozgu bolesnika sa shizofrenijom smanjuje učinke hiperdopaminergije u mezolimbičnom dopaminergičnom putu, a povećava hipodopaminergiju u mezokortikalnom dopaminergičnom putu bolesnika sa shizofrenijom. Na taj način se pokazao učinkovitim antipsihotikom na pozitivne simptome shizofrenije, ali jednako učinkovitim i na negativne te kognitivne simptome shizofrenije.

U odnosu na ostale dopaminergičke putove u mozgu, aripiprazol ima minimalno djelovanje na nigrostrijatalni dopaminski put pa su ekstrapiramidalne nuspojave rjeđe u odnosu na ostale antipsihotike, a zbog agonističkog djelovanja na dopamin u tuberoinfundibularnom putu, smanjen je rizik od hiperprolaktinemije, u odnosu na druge antipsihotike.

U odnosu na serotoninske 5HT1A i 5HT2C receptore, parcijalni je agonist, a za 5HT2A i 5HT7 serotoninske receptore je antagonist. Zbog agonizma 5HT1-A receptora možemo očekivati pozitivne učinke na agresivnost, anksioznost, pamćenje, raspoloženje i spavanje. Antagonizam 5HT-2C reducirat će anksioznost i djelovat na raspoloženje. Zbog djelovanja na 5HT2A imat će učinak na anksioznost, učenje i pamćenje, raspoloženje, kognitivne sposobnosti, spolno ponašanje, spavanje i ovisnost, a zbog učinaka na 5HT7 receptore na spavanje, raspoloženje i anksioznost.

Zahvaljujući specifičnostima u receptorskom djelovanju, aripiprazol u odnosu na druge antipsihotike ima povoljniji profil nuspojava: ne dovodi do značajnijeg povećanja tjelesne težine niti do manifestiranja metaboličkog sindroma, kao ni do značajnijeg javljanja ekstrapiramidnih simptoma, hiperprolaktinemije i produljenja QTc intervala.

Aripiprazol - gdje je indiciran?

Aripiprazol je indiciran i u liječenju terapijski rezistentne shizofrenije.

Aripiprazol je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina, za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tipa I te za sprječavanje novih maničnih epizoda u bolesnika s predominantno maničnim epizodama, koje su dobro reagirale na liječenje aripiprazolom.

Specifični farmakodinamski profil ga čini lijekom prvog izbora u liječenju: deficitarnih sindroma shizofrenije kad se primjenjuje u nižim dozama, a u većim dozama je vrlo djelotvoran antipsihotik u liječenju produktivnih sindroma shizofrenije i manije. Ovaj antipsihotik smanjuje poriv i žudnju za uzimanjem kokaina i alkohola u bolesnika sa shizofrenijom i dualnom dijagnozom alkoholizma i kokainomanije. Dokazan je i povoljan učinak na kompulzivne simptome u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji često ide u komorbiditetu sa shizofrenijom. Indiciran je i u liječenju terapijski rezistentne shizofrenije.

Aripiprazol - primjena kod djece i u gerijatrijskoj dobi?

Aripiprazol se zbog dobre djelotvornosti i pouzdane sigurnosti primjenjuje u djece od 13. do 17. godine starosti.

Zahvaljujući povoljnom farmakološkom profilu, pogodan je i za liječenje starijih osoba.Zbog povoljnog profila nuspojava, aripiprazol se preporuča u gerontopsihijatriji.

Idealni bolesnik za aripiprazol?

Aripiprazol je dobar odabir kod bolesnika koji su na raniju antipsihotičnu terapiju razvili ozbiljne nuspojave kao što su: povećanje tjelesne težine i razvoj metaboličkog sindroma, produljenje QTc intervala, ekstrapiramidalne nuspojave i prolaktinemiju.

Klinička iskustva i kliničke studije sugeriraju idealni profil bolesnika za liječenje aripiprazolom. Tako ne postoji spolna razlika u preporuci za primjenu aripiprazola, ali treba istaknuti da je preporučljiv kod mlađih žena zbog izbjegavanja prolaktinemije i amenoreje. U odluci primjene u ranoj ili kasnoj fazi bolesti, kao i svi antipsihotici, bolje učinke ostvaruje u ranoj fazi zbog kasnijih neurodegenerativnih promjena mozga i rezistencije na terapiju. Ne treba voditi računa o dobnoj razlici jer se primjenjuje u djece, odraslih i u gerijatrijskoj dobi. U odnosu na suradljivost bolesnika možemo ga primijeniti i u suradljivih i u nesuradljivih bolesnika jer aripiprazol ima dugodjelujuću formulaciju lijeka za intramuskularnu primjenu. Dobar je odabir kod bolesnika koji su na raniju antipsihotičnu terapiju razvili ozbiljne nuspojave kao što su: povećanje tjelesne težine i razvoj metaboličkog sindroma, produljenje QTc intervala, ekstrapiramidalne nuspojave i prolaktinemiju.

U odnosu na kliničku manifestaciju simptoma bolesti, idealan je antipsihotik kod bolesnika koji boluju od shizofrenije, a u kliničkoj slici dominiraju pozitivni ili negativni simptomi te izrazita anksioznost, agitiranost i agresivnost. Dobar je odabir i kod bolesnika koji imaju prisustvo kompulzivnih simptoma.

Zbog svog specifičnog djelovanja i na ovisnosti, dobar je odabir kada bolesnik u komorbiditetu ima zlouporabu/ovisnosti o alkoholu ili nekim drugim psihoaktivnim tvarima. Jedan je od prvih odabira i kada se treba kombinirati s drugim antipsihoticima, poglavito klozapinom, kod bolesnika kod kojih je definirana terapijska rezistencija.

Zaključak

Aripiprazol je antipsihotik drugačiji od drugih antipsihotika prema svom farmakodinamskom profilu. Učinkovit je i dobro podnošljiv antipsihotik u liječenju shizofrenije i bipolarnog afektivnog poremećaja te se preporučuje kao lijek prvog izbora. Siguran je i učinkovit antipsihotik u liječenju djece i osoba gerijatrijske dobi. Kod nesuradljivih bolesnika može se primijeniti dugodjelujuća formulacija aripiprazola za intramuskularnu primjenu. Pokazao je učinkovitost i u liječenju terapijski rezistentnih bolesnika.

Literatura

1. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4rd ed. New York: Cambridge University Press; 2013.

2.  Sanders-Bush E, Canton H. Serotonin receptors. Signal transduction pathways. In: Bloom FE, Kupfer DJ, editors. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Pr; 1995. pp. 431–41.
3.  Nasrallah HA.: Haloperidol clearly is neurotoxic. Should it be banned? Curr Psychiatr. 2013;12(7):7-8.
4.  Chen AT, Nasrallah HA: Neuroprotective effects of the second generation antipsychotics. Schizophr Res. 2019 Jun;208:1-7.
5. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D et al: Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.
6.  De Risio A, Pancheri A, Simonetti G, et al: Add-on of aripiprazole improves outcome in clozapine-resistant schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Jun 1;35(4):1112-6.
7.  Nilufar Mossaheb and Rainer M Kaufmann : Role of aripiprazole in treatment-resistant schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:235-44.
8.  Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, Micò U, et al: Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Schizophrenia Research, 23 Jan 2011, 127(1-3):93-99
9.  Masa’il Greenaway, and Dean Elbe :Focus on Aripiprazole: A Review of its use in Child and Adolescent Psychiatry. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009 Aug; 18(3): 250–260.
10.  Christoph U. Correll, Eva Kohegyi, Cathy Zhao et al: Oral Aripiprazole as Maintenance Treatment in Adolescent Schizophrenia: Results From a 52-Week, Randomized, Placebo-Controlled Withdrawal Study
11. Kohen I, Lester PE, Lam S. :Antipsychotic treatments for the elderly: efficacy and safety of aripiprazole. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010 Mar 24;6:47-58.
12. Fountoulakis KN1, Vieta E, Schmidt F: Aripiprazole monotherapy in the treatment of bipolar disorder: a meta-analysis.J Affect Disord. 2011 Oct;133(3):361-70.
13.  Swainston Harrison T, Perry CM. : Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs. 2004;64(15):1715-36.
14. James C. Patterson, II, MD. Ph, Louisiana State University Health Sciences Center Shreveport : Cognitive Improvement With Aripiprazole (Abilify) in Patients With Schizophrenia (SFBRI); ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00211380
15.  Giovan B. Cassano; Andrea Fagiolini; Lorenzo Lattanzi; et al: Aripiprazole in the Treatment of Schizophrenia. Clin Drug Invest. 2007;27(1):1-13.
16. Pae CU : A review of the safety and tolerability of aripiprazole. Expert Opin Drug Saf. 2009 May;8(3):373-86.
17. Findling RL, Kauffman RE, Sallee FR, et al :Tolerability and pharmacokinetics of aripiprazole in children and adolescents with psychiatric disorders: an open-label, dose-escalation study. J Clin Psychopharmacol. 2008 Aug;28(4):441-6.
18. Sally Mustafa et al: Real-life assessment of aripiprazole monthly (Abilify Maintena) in schizophrenia: a Canadian naturalistic non-interventional prospective cohort study. BMC Psychoaty, 2019.
19. Kahn RS, Giannopoulou A :The safety, efficacy and tolerability of Abilify Maintena for the treatment of schizophrenia. Expert Rev Neurother. 2015;15(9):969-81.