Amisulprid

Amisulprid je selektivni blokator dopaminskih D2 i D3 receptora, pri čemu u niskim dozama pojačava otpuštanje dopamina, u limbičkom sustavu i strijatumu. Ovaj učinak se pripisuje djelovanju na dopaminske autoreceptore, koji pojačavaju sintezu i otpuštanje dopamina. U višim dozama se selektivnost gubi te se ponaša kao klasični antipsihotik, poput haloperidola. Zato je u nižim dozama učinkovit u liječenju negativnih, a u višim dozama u liječenju pozitivnih simptoma. Nadalje, amisulprid ne djeluje niti na jedan drugi sustav, osim na serotoninske 5HT7 receptore. Dok je učinak na D2/D3 receptore, ključan za učinak na djelovanje na negativne i pozitivne simptome shizofrenije, smatra se da antagonizam na 5HT7 receptorima doprinosi antidepresivnom učinku.

Tablica 4. Učinak blokade pojedinih receptora

Blokada receptora	Poželjan činak	Nuspojava
Histaminski H1	Anksioliza, poboljšanje spavanja, ublažavanje EPS i akatizije, poboljšanje učenja i memorije, ublažavanje glavobolje	Porast apetita/tjelesne težine, sedacija, vrtoglavica pri naglom ustajanju,
α1 adrenergički	ublažavanje benigne hipertrofije prostate, ¡ strijatalne hiperdopaminergije na presinaptičkoj razini	Hipotenzija, refleksna tahikardija, pospanost, sedacija, nazalna kongestija
α2 adrenergički	Č dopamina i noradrenalinau PFC antidepresivni učinak, supresija REM faze spavanja	Hipertenzija, Pojačana budnost
M1 kolinergički	Ublaživanje ekstrapiramidnih simptoma uzrokovanih blokadom D2 receptora; antimigrenozni učinak	Centralni učinci (oštećenje pamćenja, smetenost)
M2-M4 kolinergički	Bronhodilatacija, spazmoliza (u probavnom i mokraćnom sustavu), antiemetski/antivertiginozni,	Suhoća usta, opstipacija, tahikardija, hipertenzija, zamućen vid, retencija urina

Aripiprazol

Aripiprazol je prvi put pokazao da je antipsihotički učinak moguć visokim stupnjem okupiranosti D2 receptora, a sa malom učestalošću EPS i bez porasta prolaktina. Naime, u terapijskim dozama, okupiranost D2 receptora je gotovo potpuna, ali aripiprazol ima parcijalni agonistički učinak na D2 receptore. Složen mehanizam djelovanja aripiprazola uključuje i parcijalni agonizam na 5HT1A (43% aktivnosti), 5HT2C (82% aktivnosti), vrlo slab parcijalni agonizam na 5HT2A i 5HT27, te antagonizam na 5HT6 receptorima. Tek u visokim dozama aripiprazol ima antagonistički učinak na α1 i H1 receptore. Koncept parcijalnog agonizma na dopaminskim i serotoninskim receptorima predstavlja novi smjer razvoja u psihofarmakologiji, i mnogo je takvih molekula u kliničkim istraživanjima.

Flufenazin

Flufenazin, osim visokog afiniteta za D2 receptore, ima antagonistički učinak na 5HT6 i 5HT7 receptore, no ima mnogo slabiji antikolinergički učinak, i antihistaminski učinak te nema niti bitnog učinka na alfa-1 receptore. Iz navedenih osobina proizlazi da flufenazin može u višim dozama izazvati EPS, te da, barem u uobičajenim dozama, nije sedirajući i ne izaziva značajniju ortostatsku hipotenziju. Zanimljivo, utvrđeno je da flufenazin snažno pojačava rast dlaka u miševa, što se se ne može pripisati blokadi D2 receptora, jer ga nemaju npr. klorpromazin i klozapin.

Haloperidol

Kod terapije haloperidolom dolazi do velike okupiranosti D2 receptora već pri nižim dozama. Zato je haloperidol učinkovit kod bolesnika sa izraženim pozitivnim simptomima i agresivnošću. Zbog izostanka na bilo koji drugi sustav u terapijskim dozama osim na navedeni, haloperidol nema učinka na negativne i kognitivne simptome, odnosno, zbog EPSa i disforije može ih i pogoršati. Haloperidol se, zbog čvrstog vezanja na D2 receptore, dugo zadržava u moždanom tkivu. Stoga se, koliko god bio učinkovit u akutnoj fazi, u terapiji održavanja preporučuju niske doze haloperidola, ili drugi, noviji antipsihotici.

Klozapin

Klozapin, suprotno haloperidolu, a slično kvetiapinu, niti u maksimalnim dozama ne prelazi granicu okupiranosti od 65 % D2 receptora. Klozapin, i njegov aktivni metabolit N-desmetilklozapin, predstavljaju složenu mješavinu učinaka na više od 15 raznih receptora. Zbog blokade α1i H1 receptora, dolazi do sedacije već u niskim dozama. Isto može biti korisno u agitiranih bolesnika, ali i nedostatak u osoba koje danju žele biti aktivne. Stoga se doza klozapina postupno povisuje, jer se tijekom nekoliko tjedana primjene razvije adaptacija na navedene učinke. Klozapin jedini ima učinak u terapijski rezistentnoj shizofreniji. Klozapin ima veći afinitet prema D4 nego D2 receptorima, jedinstven među antipsihoticima. N-desmetilklozapin, ima agonistički učinak na M1 receptor, što se povezuje sa prokognitivnim učinkom.

Kvetiapin

Olanzapin

Iako je strukturno sličan klozapinu, olanzapin se od njega razlikuje po slabijem afinitetu za adrenergičke α1 i α2 receptore, te po snažnijem afinitetu prema D2 receptorima. Olanzapin se nalazi „na sredini“ između lijekova koji se snažno vežu na D2 receptore, poput haloperiodola, i onih koji se slabo vežu, poput klozapina. Stoga do okupiranosti D2 receptora u visini od 80% tek u dozama višim od terapijskih. Zbog toga, kao i antimuskarinskog učinka, EPS se iznimno rijetko zapažaju. Blokada H1 i 5HT2C receptora povezuje se s povećanjem apetita i tjelesne težine. Olanzapin od svih antispihotika ima najveći afinitet za serotoninske 5HT3 receptore, što za posljedicu ima antiemetski učinak. Postoji velika količina dokaza da je olanzapin učinkovit u prevenciji i terapiji povraćanja zbog kemoterapije. Visok afinitet prema 5HT6 receptorima povezuje se s pozitivnim utjecajem na kognitivne funkcije.

Paliperidon

Paliperidon je metabolit risperidona (9-OH-risperidon), koji se pokazao i kao učinkovit antipsihotik. Između risperidona i paliperidona mnogo je više sličnosti nego razlika. Međutim, paliperidon mnogo brže disocira od D2 receptora nego risperidon (27 minuta naspram 60 sekundi), te ima značajno veći afinitet prema α-2, a slabiji prema 5HT2C receptorima, u odnosu na risperidon. Vjerojatno iz ovih razlika proizlazi i zanimljiva činjenica da osobe liječene paliperidonom manje dobivaju na tjelesnoj težini od onih liječenih risperidonom. Blokada α-2 receptora indirektno dovodi po porasta noradrenalina te bi paliperidon mogao imati antidepresivni učinak (slično mirtazapinu). Kod ovog lijeka, međutim, antidepresivni učinak još nije istražen.

Risperidon

Risperidon u dozama od 6 do 8 mg dnevno dovodi do prosječne okupiranosti D2 receptora od oko 70 do 75% strijatalnih receptora. Zbog potpune odsutnosti antikolinergičkog učinka, u visokim se dozama mogu javiti EPS. Pacijenti liječeni risperidonom imaju u plazmi različite koncentracije risperidona i paliperidona, što dovodi po blokade α2 i 5HT2A receptora, te mogućeg antidepresivnog učinka. Vjerojatno je ovaj učinak izražen kod nižih doza, budući kod doza Š 6 mg, zbog snažne blokade D2 receptora, može doći do izražaja disforični učinak. Zbog blokade adrenergičkih α1 receptora u početku može doći do hipotenzije, pa se preporučuje postupna titracija. Radi niskog afiniteta za H1 receptore, risperidon nema izražen sedativni učinak.

Sertindol

Sulpirid

Sulpirid, je strukturno sličan amisulpridu i postiže gotovo identičan učinak na dopaminski sustav. Naime, također je u nižim dozama selektivni blokator dopaminskih D2 i D3 receptora, pri čemu u niskim dozama pojačava otpuštanje dopamina, a u visokim dozama je selektivni blokator dopaminskih D2 i Dr receptora, slično haloperidolu. Međutim, za razliku od amisulprida koji je i snažan antagonist serotoninskih 5HT7 receptora, sulpirid ne pokazuje afinitet za ovaj receptor, kao niti za bilo koji drugi sustav osim dopaminskog.

Ziprasidon

Mehanizam djelovanja ziprasidona sličniji je olanzapinu i risperidonu, nego klozapinu i kvetiapinu. Zbog većeg afiniteta prema 5HT2A nego prema D2 receptorima, ziprasidon je u niskim dozama (20 mg dnevno) isključivo 5HT2A blokator, dok učinak blokade D2 receptora (antipsihotični učinak) ima tek pri dozama od 120-160 mg dnevno. Tek u visokim koncentracijama okupiranost strijatalnih D2 receptora je veća od 80%. Ziprasidon je nakon aripiprazola, najsnažniji agonist serotoninskih 5HT1A receptora, a slijedi ga sertindol. Ovaj učinak dovodi do porasta dopamina u prefrontalnom korteksu, što dovodi do učinka na negativne simptome shizofrenije, ali ima i antidepresivni učinak. Antidepresivnom učinku pridonosti blaga inhibicija transportera za serotonin i noradrenalin, jedinstvena među antipsihoticima. Antihistaminski, antiadrenergički i antikolinergički učinak je zanemariv. Stoga se ne očekuje sedacija, porast tj.težine, ortostatska hipotenzija, kao niti antikolinergičke nuspojave. S druge strane, iz istog razloga nema ublažavanja EPS.

Zuklopentiksol

Zuklopentiksol ima visoki afinitet prema D2, ali i D1 dopaminskim receptorima. Zbog jakog antagonizma na D2 receptor, a istodobno zanemarivog antikolinergičkog učinka, jedan je od antipsihotika uz koji se najčešće propisuju antikolinergici, budući da izaziva EPS češće od ostalih antipsihotika. Također ima visok afinitet prema α1 i 5HT2 receptorima, dok je afinitet prema histaminskim H1 receptorima slabiji.

Zaključno o mehanizmu djelovanja antipsihotika

Okupiranost dopaminskih D2 receptora neophodna je, ali ne uvijek i dovoljna za antipsihotični učinak. Također nije odgovorna za sve učinke antipsihotika. Dopaminska disfunkcija ne objašnjava sve aspekte shizofrenije, iako nedvojbeno ima bitnu ulogu u etiologiji ovog poremećaja. Najviše nam pomaže razumjeti etiologiju pozitivnih simptoma. Svi postojeći antipsihotici smanjuju učinak hiperdopaminergije putem D2 receptora. Budući živimo u vrijeme nevjerojatno brzog tehnološkog napretka, moguće je da ćemo u (bliskoj) budućnosti moći u laboratoriju postaviti ne samo dijagnozu shizofrenije, već i utvrditi najbolji način liječenja. Dotad nam preostaje kliničko rasuđivanje i individualni pristup svakom pacijentu u skladu s njegovim potrebama i našim mogućnostima.

Literatura

1. Bonoldi I, Howes OD. Presynaptic dopaminergic function. Implications for understanding treatment implications in psychosis. CNS Drugs 2014;
2. Caravaggio F, Borlido C, Wilson A, Graff- Guerrero A. Examining endogenous dopamine in treated schizophrenia using [¹¹C]-(+)-PHNO positron emission tomography: A pilot study. Clin Chim Acta. 2015; 449:60-2
3. Celada P, Bortolozzi A, Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research. CNS Drugs. 2013;27(9):703-16.
4. de Bartolomeis A, Tomasetti C, Iasevoli F. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism. CNS Drugs. 2015; (9):773-99.
5. Graff-Guerrero A, Rajji TK, Mulsant BH, Nakajima S, Caravaggio F, Suzuki T, Uchida H, Gerretsen P, Mar W, Pollock BG, Mamo DC. Evaluation of Antipsychotic Dose Reduction in Late-Life Schizophrenia: A Prospective Dopamine D2/3 Receptor Occupancy Study. JAMA Psychiatry. 2015; 72(9):927-34.
6. Ikai S, Remington G, Suzuki T, Takeuchi H, Tsuboi T, Den R, Hirano J, Tsunoda K, Nishimoto M, Watanabe K, Mimura M, Mamo D, Uchida H. A cross-sectional study of plasma risperidone levels with risperidone long-acting injectable: implications for dopamine D2 receptor occupancy during maintenance treatment in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2012;73(8):1147-52.
7. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, Colasanti A, Dragogna F, Di Pace C, Altamura AC. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J. 2014;13:1163-91.
8. Michl J, Scharinger C, Zauner M, et al. A multivariate approach linking reported side effects of clinical antidepressant and antipsychotic trials to in vitro binding affinities. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(9):1463-74.
9. Millan MJ, Fone K, Steckler T, Horan WP. Negative symptoms of schizophrenia: clinical characteristics, pathophysiological substrates, experimental models and prospects for improved treatment. Eur Neuropsychopharmacol. 2014; 24(5):645-92.
10. Mocci G, Jiménez-Sαnchez L, Adell A, Cortés R, Artigas F. Expression of 5-HT2A receptors in prefrontal cortex pyramidal neurons projecting to nucleus accumbens. Potential relevance for atypical antipsychotic action. Neuropharmacology. 2014; 79:49-58.
11. Navari RM. 5-HT3 receptors as important mediators of nausea and vomiting due to chemotherapy. Biochim Biophys Acta. 2015;1848(10 Pt B):2738-46
12. Ogino S, Miyamoto S, Miyake N, Yamaguchi N. Benefits and limits of anticholinergic use in schizophrenia: focusing on its effect on cognitive function. Psychiatry Clin Neurosci. 2014 Jan; 68(1):37-49.
13. Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D. Schizophrenia: overview and treatment options. P T. 2014;39(9):638-45.
14. Rajji TK, Mulsant BH, Davies S, Kalache SM, Tsoutsoulas C, Pollock BG, Remington G. Prediction of working memory performance in schizophrenia by plasma ratio of clozapine to N-desmethylclozapine. Am J Psychiatry. 2015; 172(6):579-85.
15. Richtand NM, Welge JA, Logue AD, Keck PE Jr, Strakowski SM, McNamara RK. Dopamine and serotonin receptor binding and antipsychotic efficacy. Neuropsychopharmacology. 2007; 32(8):1715-2.
16. Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K. Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. Psychopharmacology 2015;232(19):3497-505.
17. Scigliano G, Ronchetti G. Antipsychotic-induced metabolic and cardiovascular side effects in schizophrenia: a novel mechanistic hypothesis. CNS Drugs. 2013; 27(4):249-57.
18. Šagud M. Treatment-resistant schizophrenia: challenges and implications for clinical practice. Psychiatr Danub. 2015; (3):319-26.
19. Tsuboi T, Suzuki T, Bies RR, Remington G, Pollock BG, Mimura M, Uchida H. Chal-lenging the need for sustained blockade of dopamine D2 receptor estimated from antipsychotic plasma levels in the maintenance treatment of schizophrenia: A singleblind, randomized controlled study. Schizophr Res. 2015;164(1-3)