Demencija, odnosno Alzheimerova bolest kao najčešći oblik demencije, je progresivna bolest koja zahvaća kognitivne funkcije. Kognitivna deterioracija, kao ključni simptom demencije, često je praćena bihevioralnim i psihološkim simptomima koji se skraćeno nazivaju BPSD. Farmakološko liječenje BPSD je vrlo kompleksno pitanje, kako za obitelji bolesnika tako i za medicinske profesionalce i možda je jedno od najkontroverznijih tema u psihijatriji.
Bihevioralni i psihološki simptomi demencije
Usporedno sa starenjem stanovništva demencija postaje jedan od vodećih psihijatrijskih poremećaja s rastućim ukupnim troškovima skrbi za takve bolesnike. Do 2020. godine se procjenjuje da će na svijetu biti 35 milijuna bolesnika s demencijom. Demencija, odnosno Alzheimerova bolest kao najčešći oblik demencije, je progresivna bolest koja zahvaća kognitivne funkcije. Kognitivna deterioracija, kao ključni simptom demencije, često je praćena bihevioralnim i psihološkim simptomima koji se skraćeno nazivaju BPSD. Navedeni simptomi se svrstavaju u određene skupine koji se mogu mijenjati u vremenu i intenzitetu. Eksperti u tom području se slažu da postoje otprilike četiri skupine simptoma BPSD-a:
- sindrom hiperaktivnosti (agresija, agitacija, euforija, dezinhibicija, iritabilnost, aberantna motorna aktivnost);
- psihotični sindrom (halucinacije i deluzije);
- oscilacije raspoloženja (depresija i anksioznost);
- poremećaj nagona (apetit, spavanje, apatija).
Neurobiologija BPSD simptoma
Neurobiologija BPSD simptoma u okviru demencije nije do kraja razjašnjena. Navedeni simptomi nastaju kao rezultat kombinacije serotonergičke, noradrenergičke, kolinergičke i dopaminergičke neurotransmiterske disfunkcije. Neurobiologijski mehanizmi agitacije u AD uključuju frontolimbičku disocijaciju, poremećaj ravnoteže u moždanim neuronskim mrežama koje su odgovorne za afektivno i egzekutivno funkcioniranje, neuroinflamaciju i alteraciju neurotransmitera (serotonin, glutamat, sigma-1 i kanabinoidi). Agitacija u AD je ponajviše uzrokovana prekidom aferentnih puteva monoaminskog sustava, poglavito postupnim propadanjem ascendentnih serotoninskih puteva što rezultira neravnotežom u serotoninsko-dopaminskoj osi.
Liječenje
Bihevioralni simptomi nerijetko predstavljaju veći problem za skrbnike i razlog za institucionalizaciju negoli sami kognitivni problemi.
Procjenjuje se da će gotovo sve osobe s demencijom u nekoj točki bolesti razviti simptome BPSD-a. Bihevioralni simptomi nerijetko predstavljaju veći problem za skrbnike i razlog za institucionalizaciju negoli sami kognitivni problemi. Farmakološko liječenje BPSD je vrlo kompleksno pitanje, kako za obitelji bolesnika tako i za medicinske profesionalce i možda je jedno od najkontroverznijih tema u psihijatriji. Primjena antipsihotika u liječenju BPSD je prilično upitna zbog ograničene (umjerene) učinkovitosti i značajnog rizika ozbiljnih nuspojava, ali istovremeno nedostaju alternative koje nude veći stupanj učinkovitosti i sigurnosti.
Nefarmakološke terapijske opcije
Najnovija izvješća koja se temelje na sistematskim pregledima dostupne literature uključuju: kognitivni trening/stimulaciju, rehabilitaciju i njegu, fizičku aktivnost, aktivnosti svakodnevnog života (ADL), muzikoterapiju, edukaciju i psihosocijalni suport neformalnih skrbnika.
Sve smjernice za demenciju preporučuju primjenu nefarmakoloških intervencija kao prvi izbor u liječenju BPSD-a. Moguće nefarmakološke opcije najčešće podrazumijevaju aromaterapiju, multisenzornu stimulaciju, muzikoterapiju, masažu, ali gotovo uvijek su ti članci praćeni frazom da su potrebna daljnja istraživanja na tom području.
Još od 2005. godine vode se intenzivne rasprave o riziku/benefitima antipsihotičke terapije BPSD-a koje su rezultirale pojačanim naglascima na nefarmakološkim opcijama kao prvim linijama. Najnovija izvješća koja se temelje na sistematskim pregledima dostupne literature uključuju: kognitivni trening/stimulaciju, rehabilitaciju i njegu, fizičku aktivnost, aktivnosti svakodnevnog života (ADL), muzikoterapiju, edukaciju i psihosocijalni suport neformalnih skrbnika.
Farmakoterapija
Od uvođenja klorpromazina u 50.-im godinama prošlog stoljeća, antipsihotici su se široko primjenjivali u tretmanu BPSD-a. Prevalencija primjene antipsihotika je visoka, osobito u europskim institucijama za umirovljenike, i kreće se u rasponu od 19 do 46%. Učinkovitost i podnošljivost novih antipsihotika je istraživana u brojnim ispitivanjima sugerirajući umjerenu ograničenu učinkovitost samo za neke specifične simptome u okviru BPSD spektra. Često se postavlja pitanje mogu li mali klinički učinci antipsihotika u demenciji opravdati njihove nuspojave i ekonomske troškove koji prate njihovu primjenu.
Upozorenja za oprez pri propisivanju antipsihotika kod pacijenata s demencijom
Novija istraživanja su ipak pokazala da skraćenje vremena do institucionalizacije te smrtnog ishoda ne uzrokuju antipsihotici nego psihotični simptomi, agitacija, poremećaj spavanja i ostali bihevioralni simptomi.
Prvo službeno upozorenje glede antipsihotika bilo je ono 2005. godine koje je izdala Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) u svezi s povećanim rizikom mortaliteta kod pacijenata s demencijom koji su tretirani antipsihoticima. To je upozorenje bazirano na rezultatima ukupno 17 randomiziranih kontroliranih studija koje su izvijestile o 1,7 puta većem riziku mortaliteta kod pacijenata na terapiji antipsihoticima druge generacije u usporedbi s placebom. Tri godine kasnije FDA je proširila upozorenje na sve antipsihotike, dakle uključujući i klasične antipsihotike. Moždani udar, padovi i posljedični prijelomi, kognitivno propadanje, duboka venska tromboza su nuspojave koje se povezuju s primjenom antipsihotika u starijih osoba čak i kod kraćeg trajanja primjene do 12 tjedana. Povećana incidencija nuspojava povezuje se s moždanom atrofijom, smanjenjem tjelesne mase, smanjenom cirkulacijom, osteoporozom te prisustvom tjelesnih bolesti, poremećajem ravnoteže i usporenjem eliminacije lijekova u ovoj populaciji. Nuspojave povezane s klasičnim antipsihoticima su povećan rizik antikolinergičkih učinaka, hiperprolaktinemija, posturalna hipotenzija, prolongacija QT intervala te ekstrapiramidni simptomi (parkinsonizam, distonija, tardivna diskinezija). Nuspojave povezane s atipičnim antipsihoticima su dobitak na tjelesnoj težini, dijabetes, metabolički sindrom, pogoršanje na kognitivnom planu, epi napadaji (klozapin), somnolencija (klozapin, olanzapin, kvetiapin), ekstrapiramidalni simptomi (risperidon) i poremećaj ravnoteže (risperidon i olanzapin).
Pacijenti s Levy body demencijom imaju povećan rizik za razvoj nuspojava na antipsihotičku terapiju u odnosu na pacijente s drugim vrstama demencije. Stoga je potreban oprez ako se antipsihotici propisuju toj skupini pacijenata.
Kleijer i suradnici su 2009. godine izvijestili da je samo 18% pacijenata s demencijom liječenih antipsihoticima pokazalo poboljšanje na bihevioralnom planu, a da je kod čak 49 % došlo do kognitivne deterioracije. Potencijalna dobrobit je bila zasjenena potencijalnom štetom čineći primjenu antipsihotika kontroverznom kod starijih pacijenata s demencijom. Novija istraživanja su ipak pokazala da skraćenje vremena do institucionalizacije te smrtnog ishoda ne uzrokuju antipsihotici nego psihotični simptomi, agitacija, poremećaj spavanja i ostali bihevioralni simptomi.
Noviji pogledi i upute za primjenu lijekova u liječenju BPSD-a
Iako je i danas primjena antipsihotika u BPSD „off label“, antipsihotici su još uvijek najbolji kratkoročni izbor u liječenju izrazitih, perzistentnih simptoma agresije i agitacije povezanih s demencijom.
Zadnjih godina došlo je do stanovite revizije stavova glede off-label primjene novih antipsihotika kod starijih pacijenata s demencijom. Postoje dokazi o malim, ali statistički značajnim benefitima primjene aripiprazola, olanzapina i risperidona u liječenju BPSD-a. Nuspojave su česte i uključuju cerebrovaskularne incidente, EPS i urinarne simptome. Iako je i danas primjena antipsihotika u BPSD „off label“, antipsihotici su još uvijek najbolji kratkoročni izbor u liječenju izrazitih, perzistentnih simptoma agresije i agitacije povezanih s demencijom.
Upute u gotovo svim algoritmima su minimizacija primjene antipsihotika, inicijacija antipsihotika samo kod simptoma visokog intenziteta nakon temeljite risk-benefit analize, ograničenje doze (ne veće od 1/3 prosječne doze koja se primjenjuje u sch) i trajanja primjene s nastojanjem diskontinuacije terapije čim je to moguće. Važno je reći da u većini europskih zemalja kao ni u SAD nijedan antipsihotik nije odobren za liječenje BPSD, ali isto tako niti jedan nije zabranjen.
Odluka o prekidu liječenja antipsihoticima
Kod bolesnika kod kojih je ranije neuspješno pokušavano ukidanje terapije i kod agresivnih pacijenata ne preporuča se ukidanje terapije.
Pored problema kada uvesti antipsihotičku terapiju i koji lijek izabrati, vrlo je važno pitanje kada pokušati prestati s primjenom lijeka. U kliničkoj praksi često se susreću otpori prema diskontinuaciji antipsihotične terapije kod bolesnika s demencijom. Ti otpori često dolaze od strane skrbnika, ali i medicinskog osoblja. Prema rezultatima studija, češće se ukida terapija kod bolesnika s uznapredovalom demencijom (završni stadij) kao i kod bolesnika koji imaju ozbiljne somatske smetnje. S druge strane, kod bolesnika kod kojih je ranije neuspješno pokušavano ukidanje terapije i kod agresivnih pacijenata ne preporuča se ukidanje terapije.
CATIE –AD studija
Zaključno se, prema rezultatima CATIE studije, može reći da su se neki klinički simptomi povukli na terapiji atipičnim antipsihoticima.
Poznata CATIE–AD studija (The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease) uključila je 421 pacijenta s Alzheimerovom demencijom s psihozom i agitiranim/agresivnim ponašanjem. Pacijenti su u dvostruko slijepom režimu nasumice dobivali olanzapin, risperidon, kvetiapin ili placebo u trajanju do 36 tjedana. Pacijenti su nasumice mogli biti prebačeni s jednog na drugi lijek prema nahođenju istraživača na završetku faze 1.
Psihijatrijski, bihevioralni simptomi, sveukupno funkcioniranje, kognicija, potreba za njegom i kvaliteta života mjereni su u regularnim intervalima. U studiji je mjeren učinak atipičnih antipsihotika na gore opisane simptome kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću.
Zadnje promatranje u fazi 1 studije pokazalo je poboljšanje za olanzapin i risperidon na ukupnom skoru Neuropsychiatric Inventory skale, risperidon na CGI, olanzapin i risperidon na BPRS (hostilno-paranoidni faktor) te risperidon za BPRS psihotični faktor, sve u odnosu na placebo. Među pacijentima koji su nastavili studiju nakon faze 1 nije bilo statistički značajne razlike za navedene antipsihotike i placebo u odnosu na kogniciju, funkcioniranje, potrebu za skrbi i kvalitetu života. Zaključno se, prema rezultatima CATIE studije, može reći da su se neki klinički simptomi povukli na terapiji atipičnim antipsihoticima. Antipsihotici bi mogli biti učinkovitiji od placeba za pojedine simptome poput bijesa, agresije i paranoidnih ideja, ali nema dokaza o povoljnom učinku na funkcioniranje i kvalitetu života. Nadalje, prema rezultatima CATIE-AD olanzapin i risperidon pokazuju veću učinkovitost u odnosu na kvetiapin i placebo, ali se kvetiapin i placebo povezuju s boljom podnošljivošću.
Druge studije / meta-analize
Zaključno rezultati meta analize pokazuju očigledni benefit u smislu simptomatske učinkovitosti na psihijatrijske simptome i kognitivne funkcije za aripiprazol i risperidon nakon zajedničke statističke obrade svih studija.
Meta analiza Tana i sur. objavljena 2015. godine obuhvatila je ukupno 23 članka (studije) na 5819 pacijenata koje su istraživale učinak novih antipsihotika na BPSD. Ukupno su finalno obrađene 3 studije o aripiprazolu, 5 o olanzapinu, 7 o kvetiapinu i 8 o risperidonu. Poboljšanje na NPI total skoru, kao i na NPI-psihoza subskali bilo je signifikantno samo za aripiprazol, a isti su rezultati pokazani i na BPRS skali. Skorovi na BEHAVE-AD skali bili su signifikantni samo za risperidon. Zaključno rezultati ove meta analize pokazuju očigledni benefit u smislu simptomatske učinkovitosti na psihijatrijske simptome i kognitivne funkcije za aripiprazol i risperidon nakon zajedničke statističke obrade svih studija. Neke ranije meta analize (Schneider i sur, Maher i sur) pokazale su slične rezultate.
Na kraju prilažemo skupni prikaz studija o učinkovitosti antipsihotika u komparaciji s placebom na bihevioralne simptome kod bolesnika s Alzheimerovom, vaskularnom i miješanom demencijom. Tablica je preuzeta iz Dementia: A NICE-SCIE Guideline on Supporting People With Dementia and Their Carers in Health and Social Care. National Collaborating Centre for Mental Health (UK) Leicester (UK): British Psychological Society; 2007. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance.
Tablica 1: Zaključni rezultati studija – antipsihotici vs. placebo u tretmanu nekognitivnih simptoma kod oboljelih od Alzheimerove, vaskularne ili miješane demencije
|
|
Aripiprazol atipični antipsihotik vs.
placebo u VaD
|
Olanzapin atipični antipsihotik
vs.placebo za AD i VaD
|
Kvetiapin atipični antipsihotik
vs.placebo za AD i VaD
|
atipični antipsihotik vs.placebo za AD
|
konvencionalni antipsihotik vs.placebo za AD i VaD
|
|
Ukupan broj studija (ukupan broj ispitanika)
|
2 (464)
|
5 (1,862)
|
1 (62)
|
5 (1,905)
|
5(555) analiza
učinkovitosti 2
(482) analiza sigurnosti
|
|
ID studije
|
DEDEYN 2005 CN 138-005
|
DEBERDT2005 DEDEYN2004
STUDY F1D-M C-HGAO
|
BALLARD2005 TARIOT2006
|
BRODATY200 3A DEBERDT2005
DEDEYN1999
KATZ 1999 MINTZER2006
|
Lonergan et al., 2002(pregled agitacije)
SCHNEIDER 2005 (analiza sigurnosti)
|
|
Intenzitet simptoma na početku: mean (SD)
|
NPI total: ~40
|
NPI/NH total: 9.7 do 14.8
|
CMAI: ~59
|
BEHAVE-AD:
15.9 do 19.0
|
–
|
|
Trajanje terapije
|
10 tjedana
|
6 do 10 tjedana
|
26 tjedana
|
10 do 13tjedana
|
3 do 16 tjedana
|
|
Ukupno razina dokaza
|
Visoko
|
Umjereno
|
Umjereno
|
Visoko
|
Umjereno
|
Literatura
- Prince M, Jackson J, editors. World Alzheimer Report. London, UK: Alzheimer Disease International; 2009. Dostupno na: http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf. 2014.
- Petrovic M, Hurt C, Collins D, et al. Clustering of behavioural and psychological symptoms in dementia (BPSD): a European Alzheimer’s Disease Consortium (EADC) study. Acta Clin Belg. 2007;62:426–32.
- Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, Norton MC, Steffens DC, Breitner JC. Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the Cache County Study on Memory in Aging. Am J Psychiatry. 2000;157:708–14.
- Aguero-Torres H, Von Strauss E, Viitanen M, Winblad B, Fratiglioni L. Institutionalization in the elderly: the role of chronic diseases and dementia. Cross-sectional and longitudinal data from a population-based study. J Clin Epidemiol. 2001;54:795–801.
- Azermai M, Petrovic M, Elseviers MM, Bourgeois J, Van Bortel LM, Vander Stichele RH. Systematic appraisal of dementia guidelines on the management of behavioural and psychological symptoms. Ageing Res Rev. 2012;11:78–86.
- Kroes M, Garcia-Stewart S, Allen F, Eyssen M, Paulus D. Dementie: welke niet-pharmacologische interventies? Good Clinical Practice. Brussels, Belgium: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. 2011. KCE Reports 160A. Available from: http://kce.fgov.be/sites/default/files/page, 2015.
- Rolland Y, Andrieu S, Crochard A, Goni S, Hein C, Vellas B. Psychotropic drug consumption at admission and discharge of nursing home residents. J Am Med Dir Assoc. 2012;13:407. e7–e12.
- Kamble P, Chen H, Sherer JT, Aparasu RR. Use of antipsychotics among elderly nursing home residents with dementia in the US: an analysis of National Survey Data. Drugs Aging. 2009;26:483–492.
- Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
- US Food and Drug Administration Public Health Advisory. Public Health Advisory: deaths with antipsychotics in elderly patients with behavioral disturbances. 2005. Dostupno na: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/po- stmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm053171. 2015.
- US Food and Drug Administration Public Health Advisory. Antipsychotics are not indicated for the treatment of dementia-related psychosis. 2008. Dostupno na: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm124830.htm. 2012.
- Banerjee S. Department of Health. The use of antipsychotic medication for people with dementia: time for action. A report for the Minister of State for Care Services. 2009. Dostupno na: http://psychrights.org/research/Digest/NLPs/BanerjeeReportOnGe- riatricNeurolepticUse.pdf. 2012.
- Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, et al. The course of behavioral problems in elderly nursing home patients with dementia when treated with antipsychotics. Int Psychogeriatr. 2009;21:931–40.
- Agency for Healthcare Research and Quality. Off-label use of atypical antipsychotics: an update. No 43. Rockville, MD, USA: Comparative Effectiveness Reviews; 2011. Dostupno na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bo- oks/NBK66081/. 2014.
- Azermai M, Vander Stichele RH, Van Bortel L, Elseviers M. Barriers to antipsychotic discontinuation in nursing homes: an exploratory study. Aging Ment Health. 2014;18:346–53.
- Kverno KS, Black BS, Nolan MT, Rabins PV. Research on treating neuropsychiatric symptoms of advanced dementia with non-pharmacological strategies, 1998–2008: a systematic literature review. Int Psychogeriatr. 2009;21:825–43.
- Tan L, Wang HF, Wang J, Tan CC, Tan MS, Meng XF, Wang C, Yu JT. Efficacy and safety of atypical antipsychotic drug treatment for dementia: a systematic review and meta-analysis. Alzheimers Res Ther. 2015 ;7(1):20.
