Shizofrenija u adolescentnoj dobi

Kliničku sliku shizofrenije u svim dobnim skupinama karakteriziraju formalni poremećaji mišljenja i dezorganizirano ponašanje, a adolescentnom dominira pojava pretežito slušnih halucinacija i deluzija, koje su manje složene nego u odraslih pacijenata.

Shizofrenija je ozbiljna psihička bolest s prevalencijom od 0,5% - 1,5%, a iznimno je opterećujuća za bolesnike, njihove obitelji i cjelokupni zdravstveni sustav (1).

Shizofrenija je u djetinjstvu rijetka, s prevalencijom 0,01% prije 12. godine, a najčešće ima podmukao napad, tešku kliničku sliku i nepovoljan tijek i ishod. Učestalost raste u adolescenciji, s prevalencijom od 0,23% u dobi između 13 i 18 godina.

Kliničku sliku shizofrenije u svim dobnim skupinama karakteriziraju formalni poremećaji mišljenja i dezorganizirano ponašanje, a adolescentnom dominira pojava pretežito slušnih halucinacija i deluzija, koje su manje složene nego u odraslih pacijenata.

Premorbidni neurorazvojni poremećaji, uključujući usporen razvoj govora, motoričke deficite te poteškoće socijalizacije, češći su i naglašeniji kod osoba koje će kasnije tijekom adolescencije razviti shizofreniju.

Kasno prepoznavanje i liječenje, svugdje u svijetu pa tako i kod nas, je uobičajeno budući da se teškoće dugo ˝guraju pod tepih˝ i objašnjavaju razvojem, ˝burama i olujama˝ adolescentne dobi, što dovodi do štetnih posljedica na tijek i ishod bolesti. Adolescentne shizofrenije pokazuju veću obiteljsku predispoziciju i genetsku opterećenost od onih u odrasloj dobi. Pristup shizofreniji u adolescenata treba temeljiti na multimodalnom terapijskom planu, uključujući medikamentozni tretman, individualnu psihoterapiju, obiteljsku te sve oblike socijalnih i obrazovnih intervencija (2).

Jesu li atipični antipsihotici bolji izbor?

Potrebno je naglasiti da su neki atipični antipsihotici povezani s manje ili više potencijalno štetnim metaboličkim i endokrinim učincima, to jest s izazivanjem metaboličkog sindroma.

Kad govorimo o medikamentoznoj terapiji shizofrenije u adolescentnoj dobi, antipsihotici su prvi izbor, kao i u odrasloj dobi. S obzirom na osjetljivost te skupine i moguće cjeloživotno liječenje, provedene su brojne studije s ciljem da jasno i nedvosmisleno potvrde da su atipsihotici nužni i učinkovitiji od placeba u liječenju shizofrenije, što je i dokazano (3).

Tijekom posljednjih deset godina registrirano je značajno povećanje propisivanja atipičnih antipsihotika kod djece i adolescenata, zasnovano na učinkovitosti usporedivoj s tipičnim antipsihoticima, ali značajno  poboljšane sigurnosti i neurološki podnošljivijem profilu djelovanja. Ipak, potrebno je naglasiti da su neki atipični antipsihotici povezani s manje ili više potencijalno štetnim metaboličkim i endokrinim učincima, to jest s izazivanjem metaboličkog sindroma (4 - 8).

Definicija metaboličkog sindroma u adolescenata proizlazi iz definicije za odrasle, što izaziva kontroverze zbog poteškoća u uspostavljanju normalne vrijednosti visine i težine za vrijeme različitih faza u adolescenciji. Pregled literature nedavnih studija ukazuje na to da su mladi značajno osjetljiviji na štetne metaboličke nuspojave atipičnih antipsihotika u odnosu na odrasle. Ove nuspojave, suprotno očekivanju, pojavile su se kod adolescenata čak i kod propisivanja vrlo niskih doza atipičnih antipsihotika. Sustavno praćenje metaboličkih parametara u adolescenata, koji su na terapiji atipičnim antipsihoticima, u kliničkoj praksi izostaje, a vrlo su skromni i podaci u studijama o istom (9).

Svojstva aripiprazola

Aripiprazol zahvaljujući svom specifičnom profilu djelovanja može djelovati kao sedativ, antidepresiv, anksiolitik i psihostabilizator

Aripiprazol je atipični antipsihotik, parcijalni agonist D2 i 5-HT1A receptora i antagonist 5-HT2A receptora, što mu omogućuje da djeluje na pozitivne (produktivne) i na negativne (deficitarne) simptome shizofrenije; na manične i depresivne simptome (u skladu s dozom) kod shizoafektivnih psihoza. Minimalno povećava tjelesnu težinu, niskog je rizika za razvoj metaboličkog sindroma, ne izaziva produljenja QTC intervala, rijetka je pojava ekstrapiramidalnih nuspojava i prolaktinemije. Zahvaljujući svom specifičnom profilu djelovanja može djelovati kao sedativ, antidepresiv, anksiolitik i psihostabilizator. Zbog svoje dobre podnošljivosti odobren je za propisivanje djeci i adolescentima, a brzo postizanje stabilizacije indicira ga i u slučajevima psihotične reakcije, bez postavljene konačne dijagnoze ili kada je ona komorbidna dijagnoza drugih psihijatrijskih poremećaja.

Indikacije za primjenu aripiprazola

Zbog djelotvornosti i dobre podnošljivosti, u SAD-u je odobren i za primjenu u djece od 10-17 godina za liječenje shizofrenije te od 6. godine života i više za liječenje razdražljivosti u autističnom spektru.

Indikacije za primjenu aripiprazola u dobi od 15 i više godina jesu liječenje shizofrenije, liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tipa I te spriječavanje novih maničnih epizoda u bolesnika s predominantno maničnim epizodama, koje su prethodno dobro reagirale na liječenje aripiprazolom. Osim glavnih indikacija, aripiprazol se pokazao učinkovitim i u liječenju implantirane psihoze u autističnom spektru, liječenju simptoma (tikova) u Tourettovom poremećaju, smanjenju poriva i žudnje za uzimanjem kokaina i alkohola u bolesnika sa shizofrenijom i dualnom dijagnozom alkoholizma i kokainomanije. Aripiprazol pokazuje povoljan učinak na kompulzivne simptome u bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremećajem koji često ide u komorbiditetu sa shizofrenijom (10). Zbog djelotvornosti i dobre podnošljivosti, u SAD-u je odobren i za primjenu u djece od 10-17 godina za liječenje shizofrenije te od 6. godine života i više za liječenje razdražljivosti u autističnom spektru.

Doziranje aripiprazola

Način uvođenja aripiprazola je postupan: 2 mg kroz dva dana; 5 mg slijedeća dva dana te povišenje na 10 mg.

U shizofreniji adolescentne dobi preporučena početna doza aripiprazola je 10 mg dnevno, a doza održavanja 15 mg dnevno. Maksimalna dnevna doza ne preporuča se veća od 30 mg.

Način uvođenja je postupan: 2 mg kroz dva dana; 5 mg slijedeća dva dana te povišenje na 10 mg. Značajna prednost su i visoke doze potrebne za predoziranje: ingestija 1260 mg nije imala smrtni ishod u odraslih,  kao ni 195 mg kod djece. Liječenje aripiprazolom stoga nudi učinkovitost u liječenju i kontroli simptoma sličnu onoj s tipičnim antipsihoticima, sa smanjenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti i smrtnosti (11 - 14).

Prednosti aripiprazola pred drugim atipičnim antipsihoticima

Spriječiti debljanje i druge glavne nuspojave kroz odabir poštednog atipičnog antipsihotika, u samom početku tretmana, čini se daleko razumnijim i dugoročno isplativijim oblikom liječenja.

Za razliku od drugih atipičnih antipsihotika čija ozbiljnost metaboličkih i endokrinoloških nuspojava varira, aripiprazol manifestira nizak rizik, što ga u tom smislu dovodi u prednost u odnosu na druge antipsihotike (6, 15 - 17). Porast tjelesne težine je neznatan (18), što ima važne implikacije za ovu metabolički i hormonski vrlo osjetljivu populaciju kojoj treba pristupiti s iznimnom pažnjom i odgovorno, uzimajući sve parametre u obzir pri odabiru antipsihotika (19).

Važno je imati na umu činjenicu da prekomjerna tjelesna težina u adolescenata donosi i druge štetne efekte, kao što su: dodatne stigmatizacije, visoki rizik za kardiovaskularne bolesti, socijalno povlačenje te zbog istog odbijanje terapije. Spriječiti debljanje i druge glavne nuspojave kroz odabir poštednog atipičnog antipsihotika, u samom početku tretmana, čini se daleko razumnijim i dugoročno isplativijim oblikom liječenja (20).

Aripiprazol je u studijama povezan s manje samovoljnih prekida terapije. To je izuzetno važno jer je suradljivost ključ za uspješnu remisiju psihotičnih simptoma i spriječavanje relapsa bolesti. Iako adolescenti reagiraju na standardne doze koje se primjenjuju i u odraslih pacijenata, pokazalo se da čak i niže doze od standardnih mogu biti jednako djelotvorne.

Utjecaj na kognitivne sposobnosti

Kliničke studije ukazuju na poboljšanje kognitivnih sposobnosti kod liječenja aripiprazolom (MMN test), posebice na ublažavanje simptoma deficita pozornosti.

Tijekom liječenja aripiprazolom u adolescenata i mlađih odraslih osoba sa shizofrenijom, uočen je napredak u kognitivnim vještinama. Kod bolesnika u prvim  psihotičnim epizodama taj napredak je značajniji od onih s ponovljenim epizodama (21).

Kognitivni deficit smatra se ključnim simptomom shizofrenije i bolji je prediktor funkcionalnog ishoda shizofrenije od intenziteta pozitivnih  simptoma. Studije ukazuju na poboljšanje kognitivnih sposobnosti kod liječenja aripiprazolom (MMN test), posebice na ublažavanje simptoma deficita pozornosti (22). Tome je sigurno pridonio i pozitivan učinak na razdražljivost, agresivnost, tjeskobu i depresivnost, što je u konačnici rezultiralo podizanjem kvalitete života adolescenata (mjereno QOL skalom). Pozitivan učinak na kvalitetu života zahvaljuje i povoljnom profilu nuspojava.

Zaključak

Kliničari trebaju obratiti pozornost na sve moguće opasnosti prilikom propisivanja atipičnih antipsihotika, prednost dati antipsihotiku s manje nuspojava i manjim rizikom za dugogodišnje liječenje te u svoj protokol postupanja uvrstiti redovno praćenje laboratorijskih parametara

Djelotvornost i podnošljivost aripiprazola u adolescenata je utvrđena mnogim kliničkim studijama i ima potencijal upotrebe za širi spektar psihijatrijskih poremećaja. Međutim, broj randomiziranih ili slijepih studija u djece i adolescenata još je uvijek ograničen, a većina izvješća su “open-label” studije i prikazi slučajeva (23). Prijavljeno je i nekoliko ozbiljnih nuspojava, kao neuroleptički maligni sindrom, ekstremne nesanice i suicidalno ponašanje (24). Kliničari stoga trebaju obratiti pozornost na sve moguće opasnosti prilikom propisivanja atipičnih antipsihotika, prednost dati antipsihotiku s manje nuspojava i manjim rizikom za dugogodišnje liječenje te u svoj protokol postupanja uvrstiti redovno praćenje laboratorijskih parametara (24). Liječenje s nižim rizikom od ovih nuspojava utječe na poboljšanje motiviranosti za liječenje i ima veliki utjecaj na ishod bolesti: kvalitetu života i kognitivno funkcioniranje kod svih bolesnika, a posebice kod djece i adolescenata.

Literatura

1. Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? a clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry. 1999;46(6):729–739
2. Androutsos C. Schizophrenia in children and adolescents: relevance and differentiation from adult schizophrenia. Psychiatriki. 2012 Jun;23 Suppl 1:82-93.
3. Sarkar S, Grover S. Antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Indian J Pharmacol. 2013 Sep-Oct; 45(5):439-46
4. Correll CU, Manu P, Olshanskiy V, et al. Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA. 2009;302(16):1765–1773.
5. Kessing LV, Thomsen AF, Mogensen UB, et al. Treatment with antipsychotics and the risk of diabetes in clinical practice. Br J Psychiatry. 2010;197(4):266–271.
6. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs. 2005;19(suppl 1):1–93
7. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2010;123(2–3):225–233.
8. Ulcickas Yood M, Delorenze GN, Quesenberry CP Jr, et al. Association between second-generation antipsychotics and newly diagnosed treated diabetes mellitus: does the effect differ by dose? BMC Psychiatry. 2011;11(1):197
9. Dori N.Green T. The metabolic syndrome and antipsychotics in children and adolescents. Harefuah. 2011 oct; 150(10): 791-6
10. Veale D, Miles S, Smallcombe N, Ghezai H, Goldacre B, Hodsoll J: "Atypical antipsychotic augmentation in SSRI treatment refractory obsessive-compulsive disorder: a systematic review and meta-analysis". BMC Psychiatry 14 (1): 317. 2014.)
11. Citrome L, Kalsekar I, Baker RA, et al. A review of real-world data on the effects of aripiprazole on weight and metabolic outcomes in adults. Curr Med Res Opin. 2014;30(8):1629–1641
12. Khanna P, Suo T, Komossa K, et al. Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1(1)
13. Newcomer JW, Meyer JM, Baker RA, et al. Changes in non-high-density lipoprotein cholesterol levels and triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratios among patients randomized to aripiprazole versus olanzapine. Schizophr Res. 2008;106(2–3):300–307
14. Newcomer JW, Campos JA, Marcus RN, et al. A multicenter, randomized, double-blind study of the effects of aripiprazole in overweight subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder switched from olanzapine. J Clin Psychiatry. 2008;69(7):1046–1056.
15. American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, et al. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care. 2004;27(2):596–601
16. Balf G, Stewart TD, Whitehead R, et al. Metabolic adverse events in patients with mental illness treated with antipsychotics: a primary care perspective. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008;10(1):15–24.
17. Marder SR, Essock SM, Miller AL, et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161(8):1334–1349
18. Datta S, Kumar A, Wright SD, Furtado VA, Russell PS. Evidence base for using atypical antipsychotics for psychosis in adolescents. Schizophr Bull. 2014 Mar;40(2):252-4.
19. Panagiotopoulos C, Ronsley R, Elbe D, Davidson J, Smith DH. First do no harm: promoting an evidence-based approach to atypical antipsychotic use in children and adolescents. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, 2010, 19(2):124–137.
20. Nussbaum LA, Dumitrascu V, Tudor A, Gradinaru R, Andreescu N et all. Molecular study of weight gain related to atypical antipsychotics; clinical implications of the CYP2D6 genotype. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(3):877-84.
21. Yeh CB, Huang YS, Tang CS, Wang LJ, Chou WJ at al. Neurocognitive effects of aripiprazole in adolescents and young adults with schizophrenia. Nord J Psychiatry. 2014 Apr;68(3):219-24.
22. Zhou Z, Zhu H, Chen L. Efekt of aripiprazole on mismatch negativitiy (MMN) in schizophrenia. PLoS One. 2013;8(1).
23. Kirino E. Efficacy and safety of aripiprazole in child and adolescent patients. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2012 jul;21(7):361.368
24. Jakobsen KD, Bruhn CH, Pagsberg AK, Fink-Jensen A, Nielsen J. Neurological, Metabolic and Psychiatric Adverse Events in Children and Adolescents Treated wirh Aripiprazole. J Clin Psychopharmacol. 2016 Oct;36(5):496-9.