Bipolarni afektivni poremećaj

Novi antipsihotici su učinkoviti u tretmanu akutne agitacije i agresije tijekom manične epizode, a također i u liječenju brzoizmjenjujućih oblika bolesti, miješanih faza te refrakternih oblika bolesti.

Bipolarni poremećaj karakteriziran je izmjenama maničnih i depresivnih epizoda. Životna prevalencija poremećaja je 1% u općoj populaciji, a kada govorimo o bipolarnom spektru prevalencija je još i veća i iznosi 3-5%. Uglavnom pogađa mlađu populaciju (srednja dob tijekom prve epizode 20 godina) i često je praćen komorbidnim psihijatrijskim, ali i somatskim bolestima.

Postoje dva tipa bipolarnog poremećaja. Prema DSM-IV tip I karakteriziran je najmanje jednom maničnom ili miješanom epizodom. Tip II karakteriziran je pojavom depresivnih i hipomanih epizoda i za razliku od tipa I češći je kod žena. 20% pacijenata ima tzv. brzoizmjenjujući oblik bolesti koji se definira s 4 ili više epizoda tijekom godine.

Terapija litijem predstavlja prvu liniju i „zlatni standard“ u liječenju čiste, euforične manije kao i za profilaksu maničnih simptoma. Međutim litij može pogoršati depresivne simptome, osobito kad se dugoročno uzima u terapiji održavanja. Nadalje, miješana manija, brzoizmjenjujući oblici, kao i bipolarni poremećaj s komorbidnim bolestima ovisnosti ne reagiraju dobro na terapiju litijem. Stoga se, u zadnje vrijeme, umjesto litija ili uz terapiju litijem koriste antipsihotici u akutnim fazama bolesti kao i za terapiju održavanja. Klasični antipsihotici su učinkoviti, ali mogu uzrokovati tardivnu diskineziju, porast TT, sedaciju, seksualnu disfunkciju te depresiju. Neželjeni učinci često dovode do nesuradljivosti, osobito u okolnostima kad se antipsihotici kombiniraju s litijem.

Zbog dobre podnošljivosti i terapijske učinkovitosti u liječenju bipolarnog poremećaja sve se više koriste antipsihotici novije generacije. Brojne su randomizirane, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije koje su dokazale antimanično i antidepresivno djelovanje klozapina, risperidona i olanzapina u monoterapiji, ali i kao dodatnoj terapiji stabilizatorima raspoloženja (Vacheron-Trystram i sur, 2004).

Valja reći da je uloga antipsihotika najviše dokazana u maničnoj fazi bolesti, dok su dokazi o učinkovitosti u depresivnoj fazi manje uvjerljivi. Novi antipsihotici su učinkoviti u tretmanu akutne agitacije i agresije tijekom manične epizode, a također i u liječenju brzoizmjenjujućih oblika bolesti, miješanih faza te refrakternih oblika bolesti (Berk i Dodd, 2005). 

Olanzapin

Čini se da su najuvjerljiviji podaci o učinkovitosti u liječenju akutne manične faze te u terapiji održavanja za olanzapin (Gentile, 2007). Brojne su studije koje potvrđuju učinkovitost olanzapina u dugoročnoj prevenciji ponovne pojave manične ili depresivne epizode, u monoterapiji i kao adjuvantna terapija stabilizatoru raspoloženja (Cipriani i sur, 2009).

Risperidon

Dugodjelujući pripravak risperidona je indiciran za terapiju održavanju bipolarnog poremećaja tipa I. Fluktuacije plazmatske koncentracije risperidona su u ovom pripravku 1,7 puta manje nego kod oralnog risperidona. Terapija održavanja dugodjelujućim risperidonom bilo kao monoterapija, bilo kao adjuvantna terapija stabilizatorima kod stabiliziranih bipolarnih bolesnika bila je učinkovita u odgodi relapsa simptoma u dvije dobro dizajnirane kliničke studije s trajanjem faze održavanja od 1 do 2 godine. Vrijeme do relapsa bilo koje epizode bolesti bilo je značajno dulje kod bolesnika s dugodjelujućim risperidonom u odnosu na skupinu s placebom u obje studije. Dugodjelujući risperidon također je značajno smanjio rizik relapsa u odnosu na placebo. Terapija održavanja dugodjelujućim risperidonom povezuje se s dobrom podnošljivosti, bilo kao monoterapija ili adjuvantna terapija (Fagiollini i sur, 2010; Deeks , 2010).

Ziprasidon

2009. godine FDA (Food and drug administration agency) je odobrila uporabu ziprasidona za terapiju održavanja kod odraslih bolesnika s bipolarnim poremećajem kao dodatne terapije litiju ili valproatu. Placebo kontrolirana studija provođena je kod pacijenata sa zadnjom maničnom ili miješanom epizodom, sa ili bez psihotičnih simptoma. Ziprasidon je bio superioran u odnosu na placebo u produženju vremena do relapsa epizode bolesti. Ziprasidon nije imao značajan učinak na tjelesnu težinu i razinu glukoze (Citrome, 2010). 

Kvetiapin

Kvetiapin je prvi lijek koji je dobio odobrenje u Europi za liječenje bipolarne depresije zahvaljujući specifičnom farmakološkom profilu –djelovanju na tri neurotransmiterska sustava koji su uključeni u neurobiologiju bipolarne depresije. Kvetiapin djeluje na pojačano otpuštanja dopamina u prefrontalnim regijama antagonizmom na 5-HT2A receptore, parcijalnim agonizmom na 5-HT1A i antagonizmom na alfa 2 adrenoceptore. Kvetiapin također pojačava serotonergičnu transmisiju povećavajući gustoću 5-HT1A receptora u prefontalnom korteksu i antagonizmom 5-HT2A receptora i alfa 2 adrenoceptora. S druge strane, norkvetiapin, glavni metabolit kvetiapina, djeluje kao antagonist 5-HT2C receptora i kao snažan inhibitor transportera za noradrenalin što povećava razinu noradrenalina u sinapsama te u kombinaciji s porastom dopamina i serotonina u prefrontalnim regijama može objasniti antidepresivni učinak kvetiapina (Prieto i sur, 2010).

Unipolarna depresija

Aripiprazol je prvi antipsihotik odobren od FDA kao adjuvantna terapija unipolarne depresije, a fiksna kombinacija fluoksetina i olanzapina je dobila odobrenje za akutno liječenje rezistentne depresije (De Battista i Hawkins, 2009).

Poznato je da klasični antipsihotici često pokazuju depresogeni učinak, dok antipsihotici novije generacije naprotiv iskazuju antidepresivno djelovanje sami, a mogu pojačati i ubrzati antidepresivni učinak u kombinaciji s antidepresivima. Aripiprazol je prvi antipsihotik odobren od FDA kao adjuvantna terapija unipolarne depresije, a fiksna kombinacija fluoksetina i olanzapina je dobila odobrenje za akutno liječenje rezistentne depresije (De Battista i Hawkins, 2009). U praksi se često vidi ograničen terapijski odgovor i stopa remisije uz liječenje antidepresivima, stoga se često pribjegava raznim augmentacijskim strategijama koje uključuju dodavanje buspirona, litija te hormona štitnjače. Zadnjih godina se sve češće rabe novi antipsihotici kao augmentacija kod liječenja ne samo psihotične, nego i unipolarne, nepsihotične rezistentne depresije. Osim za spomenuti aripiprazol, rezultati nekoliko kliničkih studija ukazuju na efikasnost olanzapina i risperidona u nižim dozama u gore navedenim indikacijama (Philips i sur. 2008).

Rezultati recentnih studija pokazuju da je vjerojatnost postizanja i održavanja remisije za depresivni poremećaj s terapijom prvog izbora tek 30%. Također je poznato da se maksimalni terapijski učinak očekuje između 4-6 tjedna, a da je rano (unutar dva tjedna) simptomatsko poboljšanje (ie, ≥ 20% poboljšanje na 17-item HDRS) pozitivni prediktor remisije u 6-8 tjedana. Zato se, s pravom, postavlja kritičko pitanje –kada posegnuti za drugom terapijom koja uključuje i primjenu novih antipsihotika u liječenju depresije (Mc Intyre, 2010).

Osim spomenutih antipsihotika novije generacije, rezultati studija ukazuju da kvetiapin osigurava brzo i dugotrajno simptomatsko poboljšanje u akutnoj i terapiji održavanja velikog depresivnog poremećaja. Pokazalo se da je prednost kvetiapina u odnosu na duloksetin brži početak antidepresivnog djelovanja (Mc Intyre i sur. 2009).

Demencije

Od novih antipsihotika samo risperidon ima službenu indikaciju za primjenu u Alzheimerovoj demenciji u većini zemalja Europske Unije, a odnedavno i u našoj zemlji. Primjena se odobrava kratkoročno (do šest tjedana) za perzistentnu agresivnost kod pacijenata s umjerenom do uznapredovalom demencijom koji nisu reagirali na nefarmakološke metode liječenja i kad postoji rizik od samoozljeđivanja ili heteroagresivnog ponašanja.

Različiti oblici demencije pored kognitivnih ispada mogu biti praćeni bihevioralnim simptomima koji uključuju agitaciju, sumanute ideje i halucinatorna doživljavanja. U slučajevima kad nefarmakološke metode ne daju željeni rezultat često se prepisuju klasični i atipični antipsihotici u odsustvu učinkovitijih, podnošljivijih i sigurnijih alternativa. Dokazi zasnovani na kliničkoj praksi sugeriraju da su umjereni terapijski učinci ipak zasjenjeni rizikom značajnih neželjenih učinaka. CATIE studija je pokazala da zbroj rizik/dobrobit učinaka atipičnih antipsihotika nije bio različit u odnosu na placebo (Daiello, 2007). Budući je CATIE studija izvedena na pacijentima oboljelima od demencije koji nisu institucionalizirani, ostaje pitanje da li bi se njezini rezultati mogli generalizirati na pacijente sa uznapredovalijom demencijom. U kliničkoj se praksi zapaža da pacijenti s demencijom kojoj su pridruženi izrazitiji bihevioralni simptomi u vidu agitacije i agresije, a bez psihotičnih simptoma mogu više profitirati od antipsihotične terapije nego pacijenti s blagim bihevioralnim simptomima. Činjenica da pacijenti s demencijom bez psihoze dobro reagiraju na antipsihotičnu terapiju može zvučati neobično, ali može ići u prilog hipotezi da je neurobiologija psihoze u demenciji drugačija od shizofrene ili psihoze u bipolarnom poremećaju. Neželjeni učinci antipsihotične terapije kod dementnih bolesnika moraju biti pažljivo i intenzivno monitorirani. Terapijom izazvana sedacija bila je u CATIE studiji prisutna kod svih ispitivanih antipsihotika i najvjerojatnije je glavni medijator porasta rizika mortaliteta kod pacijenata s demencijom. Sedacija pogoršava od ranije postojeće kognitivne ispade, a također povećava rizik aspiracijske pneumonije. Stoga treba izbjegavati konkomitantnu terapiju benzodiazepinima kad god je moguće ili ograničiti primjenu na kratak period uz stalnu opservaciju bolesnika. Kako intenzitet i učestalost bihevioralnih simptoma obično slabi s progresijom demencije uputno je kod stabilnih pacijenata smanjivati i ukinuti antipsihotičnu terapiju nakon 2-8 mjeseci primjene. Od novih antipsihotika samo risperidon ima službenu indikaciju za primjenu u Alzheimerovoj demenciji u većini zemalja Europske Unije, a odnedavno i u našoj zemlji. Primjena se odobrava kratkoročno (do šest tjedana) za perzistentnu agresivnost kod pacijenata s umjerenom do uznapredovalom demencijom koji nisu reagirali na nefarmakološke metode liječenja i kad postoji rizik od samoozljeđivanja ili heteroagresivnog ponašanja.

Ako govorimo primjeni antipsihotika kod pacijenata s demencijom valja svakako navesti neke specifičnosti za pacijente s Lewy body demencijom (DLB). Prema literaturi DLB je druga ili treća po učestalosti odmah iza Alzheimerove i vaskularne demencije. DLB se često ne dijagnosticira pravilno, odnosno dijagnosticira se kao Alzheimerova ili demencija vezana uz Parkinsonovu bolest. Osnovna obilježja te bolesti su kognitivna deterioracija uz jedno od sljedećega: fluktuacije kognicije, vidne halucinacije i parkinsonizam. Također može biti praćena preosjetljivošću i pogoršanjem stanja na primjenu antipsihotika, ponavljanim padovima, sinkopama, prolaznim gubicima svijesti, poremećajima REM faze, depresijom te sumanutim idejama. Obzirom na preosjetljivost, antipsihotike bilo klasične bilo one novije generacije kod pacijenata s DLB valja primjenjivati s posebnim oprezom (Henricksen i sur. 2006).

Literatura

1. Vacheron-Trystram MN, Braitman A, Cheref S, Auffray L. Antipsychotics in bipolar disorders. Encephale. 2004;30(5):417-24.

2. Berk M, Dodd S. Efficacy of atypical antipsychotics in bipolar disorder. Drugs. 2005;65(2):257-69.

3. Gentile S. Atypical antipsychotics for the treatment of bipolar disorder: more shadows than lights. CNS Drugs. 2007;21(5):367-87.

4. Deeks ED. Risperidone long-acting injection: in bipolar disorder. Drugs.2010;70(8):1001-12.

5. Fagiolini A, Casamassima F, Mostacciuolo W, Forgione R, Goracci A, Goldstein BI. Risperidone long-acting injection as monotherapy and adjunctive therapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(10):1727-40. Review.

6. Citrome L. Ziprasidone HCl capsules for the adjunctive maintenance treatment of bipolar disorder in adults. Expert Rev Neurother. 2010;10(7):1031-7.

7. Cipriani A, Rendell JM, Geddes J.Cochrane Database Syst Rev. Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder. 2009;(1):CD004367.

8. Prieto E, Micó JA, Meana JJ, Majadas S. Neurobiological bases of quetiapine antidepresant effect in the bipolar disorder.Actas Esp Psiquiatr. 2010;38(1):22-32.

9. Daiello LA. Atypical antipsychotics for the treatment of dementia-related behaviors: an update.Med Health R I. 2007;90(6):191-4.

10. Henriksen AL, St Dennis C, Setter SM, Tran JT. Dementia with lewy bodies: therapeutic opportunities and pitfalls.Consult Pharm. 2006;21(7):563-75.

11. DeBattista C, Hawkins J.Utility of atypical antipsychotics in the treatment of resistant unipolar depression. CNS Drugs. 2009;23(5):369-77.

12. Philip NS, Carpenter LL, Tyrka AR, Price LH.Augmentation of antidepressants with atypical antipsychotics: a review of the current literature. J Psychiatr Pract. 2008 Jan;14(1):34-44.

13. McIntyre RS. When should you move beyond first-line therapy for depression? J Clin Psychiatry. 2010;71 Suppl 1:16-20

14. McIntyre RS, Muzina DJ, Adams A i sur. Quetiapine XR efficacy and tolerability as monotherapy and as adjunctive treatment to conventional antidepressants in the acute and maintenance treatment of major depressive disorder: a review of registration trials. Expert Opin Pharmacother. 2009 Dec;10(18):3061-75.