Bipolarno afektivni poremećaj (BAP) je često neuropsihijatrijsko kronično stanje sa stopom prevalencije u općoj populaciji od oko 4%. Karakteriziraju ga egzacerbacije suprotnog polariteta raspoloženja u rasponu od maničnih do depresivnih epizoda. Od BAP-a podjednako obolijevaju žene i muškarci, a prva epizoda BAP-a se najčešće događa u adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi. BAP je često vezan za druga oboljenja kao što su:

• poremećaji anksioznog spektra,
• poremećaj zloupotrebe tvari,
• poremećaji hranjenja,
• poremećaji vezani za stres,
• neki poremećaji ličnosti (najizraženiji je granični poremećaj ličnosti).

BAP je povezan i s jednom od najviših stopa samoubojstava među svim psihijatrijskim poremećajima.

Liječenje svih faza ovog poremećaja se u prvom redu provodi stabilizatorima raspoloženja, ali mnogi pacijenti pokazuju rezistenciju prema njima ili su netolerantni na nuspojave.

ARIPIPRAZOL

Aripiprazol blokira djelovanje intrinzičnog dopamina u mezolimbičkom području što se očituje u učinku na pozitivne psihotične simptome te istovremeno aktivira dopaminske receptore u prefrontalnom korteksu. To rezultira ublažavanjem negativnih i kognitivnih simptoma.

Kad se prvi put pojavio na tržištu, aripiprazol je bio odobren za liječenje shizofrenije, no u kliničkoj praksi se pokazao efikasnim i za tretiranje BAP-a.

Aripiprazol je neselektivni parcijalni (djelomični) agonist D2 dopaminskih receptora, budući da je parcijalni agonist serotoninskih receptora, i to podtipova 5-HT_1A i 5-HT_2C. Kao i atipični antipsihotici (klozapin, kvetiapin, olanzapin, ziprasidon i risperidon) aripiprazol djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT_2A i 5-HT₇ receptora. Ključ djelotvornosti aripiprazola vjerojatno leži u njegovim parcijalno agonističkim svojstvima. Generalno, molekularni mehanizam parcijalnog agonističkog djelovanja na receptor jest moduliranje sinaptičkog odgovora pri kojem parcijalni agonist djeluje kao antagonist u moždanim regijama u kojima je presinaptička aktivnost neurotransmitera previše naglašena (previsoka koncentracija neurotransmitera), a kao puni agonist u regijama u kojima je aktivnost neurotransmitera nedostatna (preniska koncentracija neurotransmitera). Na taj način aripiprazol blokira djelovanje intrinzičnog dopamina u mezolimbičkom području što se očituje u učinku na pozitivne psihotične simptome te istovremeno aktivira dopaminske receptore u prefrontalnom korteksu. To rezultira ublažavanjem negativnih i kognitivnih simptoma.

Aripiprazol se u terapijskoj dozi veže za oko 95% dopaminskih D2 receptora u moždanoj regiji striatum.

Farmakokinetika aripiprazola

Aripiprazol se produženo metabolizira u jetri putem citokromskih P450 (CYP) enzima, točnije putem izoenzima CYP2D6 i CYP3A4.

Oralno uzeti lijek dobro se apsorbira s bioraspoloživošću od 87% i može se uzimati bez hrane. Farmakokinetika aripiprazola je linearna u terapeutskim dozama, a vršne koncentracije u plazmi postižu se između tri do pet sati nakon uzimanja. Dug poluživot (t_1/2) aripiprazola (otprilike 75 sati) omogućava održavanje terapijske razine u krvi, čak i ako pacijent zaboravi uzeti terapiju te je u kratkom roku ponovno uzme. Stabilno stanje (steady state) razine u plazmi se postiže nakon oko 14 dana kontinuirane aplikacije.

Aripiprazol se produženo metabolizira u jetri putem citokromskih P450 (CYP) enzima, točnije putem izoenzima CYP2D6 i CYP3A4. Prvi je odgovoran za dehidraciju i hidroksilaciju, a potonji za dealkilaciju molekule aripiprazola. Dehidroaripiprazol je aktivni metabolit lijeka i ima još dulji t_1/2 od aripiprazola - iznosi 96 sati. Aripiprazol ne uzrokuje ni povećanu ni sniženu aktivaciju citokromskih enzma, stoga ne uzrokuje ni interakciju s drugim lijekovima. Međutim, pojedinci koji imaju niže razine citokroma CYP2D6 (8% bijelaca) imaju oko 60% veće koncentracije aripiprazola u krvi od normalne populacije te se kod njih t_1/2 lijeka udvostručuje. Primjerice, pri istovremenoj primjeni selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. paroksetina), koji je jak inhibitor CYP2D6, značajno se smanjuje jetreni klirens aripiprazola. Jednako vrijedi i za poticatelje aktivnost (npr. karbamazepin) te inhibitore aktivnosti (npr. fluvoksamin) citokroma CYP3A4 koji smanjuju, to jest povećavaju serumske razine aripiprazola.

Podnošljivost i nuspojave

Aripiprazol nema nepovoljne učinke na EKG, to jest ne uzrokuje produljenje QT intervala.

Kratkoročne i dugoročne studije bipolarnih ispitanika ukazuju na dobru podnošljivosti i dobar sigurnosni profil aripiprazola. Najčešće uočene nuspojave u odnosu na placebo bile su akatizija (13% u odnosu na 4%), sedacija (8% u odnosu na 3%), nemir (6% u odnosu na 3%), tremor (6% u odnosu na 3%) i ekstrapiramidalne nuspojave (5% u odnosu na 2%). Dugoročna ispitivanja pokazala su da su nuspojave koje su dovele do prekida terapije aripiprazolom: manija (1%) ili manična reakcija (7%), akatizija (5%) i tremor (2%).

Aripiprazol primijenjen kao monoterapija ili kao adjuvantna terapija ne dovodi do značajnijeg porasta serumskog kolesterola, triglicerida i glukoze. Obzirom da je aripiprazol parcijalni agonist dopaminskih D2 receptora, njegovo vezivanje i aktivnost u dopaminergičnom tuberoinfundibularnom sustavu ne uzrokuje hiperprolaktinemiju, što rezultira odsustvom nepovoljnih pojava vezanih uz hiperprolaktinemiju kao što su: seksualna disfunkcija, amenoreja, galaktoreja i gubitak minerala iz kostiju. Dokazan je i pad razine serumskog prolaktina u bipolarnih pacijenata koji su prebačeni s terapije drugim antipishotikom na terapiju aripiprazolom. Aripiprazol nema nepovoljne učinke na EKG, to jest ne uzrokuje produljenje QT intervala.

Aripiprazol kao terapija za BAP

Proveden je značajan broj kliničkih studija aripiprazola u liječenju BAP-a. Niže su sumirane studije koje su procjenjivale primjenu aripiprazola za tretiranje akutne manične faze BAP-a, utjecaj aripiprazola na depresivne epizode BAP-a, aripiprazol kao monoterapiju te se diskutira o kliničkim implikacijama kratkoročne i dugoročne primjene aripiprazola u maničnoj fazi BAPa.

Studije – akutna manična faza BAP-a

Nedavno je provedeno multicentrično dvostruko slijepo ispitivanje japanskih pacijenata, u kojem se ispitivala učinkovitost i sigurnost aripiprazola (u dozi od 24 mg/dan) u usporedbi s placebom u trajanju od tri tjedna. Nađeno je statistički značajno poboljšanje zabilježeno od 4. do 21. dana terapije (-11.3 u usporedbi s -5,3 na Young Mania Rating Scale [YMRS]) Ovi rezultati su u skladu s dvije ranije provedene studije u kojima je doza aripiprazola bila 30 mg/dan, u odnosu na placebo. Te studije su bile provođene uglavnom na bijeloj populaciji. Aripiprazol pokazuje dodatne pogodnosti kad se dodaje litiju ili valproatu u akutnoj maniiji i mješovitim epizodama. Pacijenti u akutnoj maničnoj fazi, koji su tek djelomično odgovarali na stabilizator raspoloženja, kombiniranim liječenjem aripiprazolom i stabilizatorom raspoloženja pokazali su značajno veće smanjenje njihovih osnovnih YMRS rezultata u 6. tjednu u odnosu na placebo (krajnje točke: -13,3 u usporedbi s -10,7).

U istoj studiji je sigurnosni profil aripiprazola bio sličan drugim antipsihoticima, kada su se razmatrale nuspojave kao što su sedacija, akatizija, ekstrapiramidni simptomi i debljanje, no u slučaju hiperprolaktinemije je prevalencija bila znatno niža.

Provedena je i studija u trajanju od 52 tjedna. U njoj se procjenjivala sigurnost i djelotvornost aripiprazola u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja (litij ili valproat) u odnosu na placebo (monoterapija litijem ili valproatom) u maničnih ispitanika u kojih je odgovor na monoterapiju stabilizatorom raspoloženja bio neadekvatan u prva dva tjedna liječenja. Rezultati su pokazali da je postotak bolesnika koji su pozitivno odgovorili na dodavanje aripiprazola u terapiju znatno veći ako je dodatak aripiprazola bio u akutnoj maničnoj ili u miješanoj fazi. Ovaj nalaz sugerira da postoji dugoročna korist dodatka aripiprazola u monoterapiju stabilizatorima raspoloženja koji se prema smjernicama daju kao prva linija terapije BAP-a, jednom kad je postignuta remisija, u svrhu prevencije relapsa maničnih i mješovitih epizoda. Ova studija je također pokazala kako je aripiprazol u dugoročnoj sprezi s tradicionalnim stabilizatorima učinkovit u profilaksi manične ili miješane epizode te je imao i dobar profil sigurnosti i tolerancije.

Suprotno tim nalazima provedena je korejska studija u kojoj se nisu ponovili ovi rezultati. U njoj se aripiprazol u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja (litij ili valproat) nije pokazao statistički boljim od placeba u kombinaciji s istim stabilizatorima raspoloženja u sprečavanju relapsa tijekom 24 tjedna.

Konačno, u dugoročnom 52-tjednom istraživanju, aripiprazol i litij analizirani su head-to-head na dvostruko slijep način. U fazi stabilizacije bipolarnog poremećaja ispitanici s početnom maničnom ili miješanom epizodom su tretirani dvostruko slijepo navedenim lijekovima u trajanju od 12 tjedana. Pokazano je da postoji jednak učinak aripiprazola i litija u prevenciji maničnih i mješovitih epizoda BAP-a, no pokazana je bolja podnošljivost aripiprazola u odnosu na litij, s manjim i manje ozbiljnim nuspojavama. Također, vrijeme do pojave recidiva manične i mješovite epizoda BAP-a bilo je znatno duže kod aripiprazola nego kod placeba, no nije nađena značajna razlika za vrijeme do pojave recidiva depresivne epizode.

Kliničke implikacije akutne i dugoročne terapije bipolarne manije aripiprazolom

Aripiprazol se može koristiti i kao opcija u bolesnika koji razviju nuspojave poput hiperprolaktinemije, ekstrapiramidnog sindroma, produljenja QT intervala, pospanosti i sedacije.

Obzirom na podatke o efikasnosti i sigurnosti, aripiprazol treba smatrati lijekom prvog izbora u liječenju manične ili miješane epizode bipolarnog poremećaja, bilo da se daje kao monoterapija ili dodatna terapija stabilizatorima raspoloženja, a može se koristiti u akutnim fazama i za održavanje maničnog pola bolesti.

U slučaju pojave metaboličkog sindroma uslijed postojeće terapije, aripiprazol treba smatrati kao valjan alternativni lijek. Sukladno tome može se koristiti i kao opcija u bolesnika koji razviju nuspojave poput hiperprolaktinemije, ekstrapiramidnog sindroma, produljenja QT intervala, pospanosti i sedacije.

Većina bipolarnih bolesnika više pati od depresivnih manifestacija BAP-a te su glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta BAP-a. Depresivni simptomi često pokazuju otpornost na uobičajene stabilizatore raspoloženja i odgovorni su za rezistenciju i kronicitet bolesti.

Dvije multicentrične randomizirane kontrolirane studije s kontrolom (placebo) provedene su kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost aripiprazola u ambulantnih bolesnika s BAP-om i velikom depresivnom epizodom bez psihotičnih značajki: Aripiprazol dan kao monoterapija nije bio značajno učinkovitiji od placeba u liječenju bipolarne depresije.

Zaključak

Aripiprazol je prvi u skupini novih antipsihotika koji je sustavno procjenjivan u svim fazama BAP-a. Kontrolirani pokusi su pokazali da je našao svoje mjesto u liječenju ovog kroničnog poremećaja. Pokazao se posebno efikasnim za pacijente s naglašenijim maničnim polaritetom bolesti, siguran je za primjenu te ga dobro podnosi većina liječenih. S druge strane, kontrolirana ispitivanja nisu dokazala njegov učinak u akutnoj depresivnoj epizodi te recidivima bipolarne depresije.

Literatura

1. Fagiolini A, Forgione R, Maccari M, Cuomo A, Morana B, Dell'Osso MC, Pellegrini F, Rossi A: Prevalence, chronicity, burden and borders of bipolar disorder . J Affect Disord. 2013, 148:161-69. 10.1016/j.jad.2013.02.001
2. Zimmerman M, Morgan TA: Problematic boundaries in the diagnosis of bipolar disorder: the interface with borderline personality disorder. Curr Psychiatry Rep. 2013, 15:422.10.1007/s11920-013-0422-z
3. Latalova K, Kamaradova D, Prasko J: Suicide in bipolar disorder: a review . Psychiatr Danub. 2014, 26:108-14.
4. Altamura AC, Dragogna F: Should the term 'antipsychotic' be changed to 'multidimensional stabiliser' in bipolar disorder? Towards a new denomination for 'atypical antipsychotics'. Aust N Z J Psychiatry. 2013, 47:707-709. 10.1177/0004867413492572
5. Mailman RB, Murthy V: Third generation antipsychotic drugs: partial agonism or receptor functional selectivity?. Curr Pharm Des. 2010, 16:488-501.
6. de Bartolomeis A, Tomasetti C, Iasevoli F: Update on the mechanism of action of aripiprazole: translational insights into antipsychotic strategies beyond dopamine receptor antagonism. CNS Drugs. 2015, 29:773-99. 10.1007/s40263-015-0278-3
7. Maeda K, Lerdrup L, Sugino H, Akazawa H, Amada N, McOuade RD, Stensbol TB, Bundgaard C, Arnt J, Kikuchi T: Brexpiprazole II: antipsychotic-like and procognitive effects of a novel serotonin-dopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2014, 350:605-14. 10.1124/jpet.114.213819
8. Mallikaarjun S, Salazar DE, Bramer SL: Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2004, 44:179-87. 10.1177/0091270003261901
9. Han M, Huang XF, Deng C: Aripiprazole differentially affects mesolimbic and nigrostriatal dopaminergic transmission: implications for long-term drug efficacy and low extrapyramidal side-effects. Int J Neuropsychopharmacol. 2009, 12:941-52. 10.1017/S1461145709009948
10. Keck PE Jr, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A, Ingenito G; Aripiprazole Study Group: A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry. 2003, 160:1651-58. 10.1176/appi.ajp.160.9.1651
11. Sachs G, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McOuade R, Carson W, Abou-Gharbia N, Impellizzeri C, Kaplita S, Rollin L, Iwamoto T; Aripiprazole Study Group: Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol. 2006, 20:536-46. 10.1177/0269881106059693
12. Vieta E, T'joen C, McOuade RD, Carson WH Jr, Marcus RN, Sanchez R, Owen R, Nameche L: Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: a placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2008, 165:1316-25. 10.1176/appi.ajp.2008.07101560
13. Marcus R, Khan A, Rollin L, Morris B, Timko K, Carson W, Sanchez R: Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. Bipolar Disord. 2011, 13:133-44. 10.1111/j. 1399-5618.2011.00898.x
14. Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, McOuade RD, Carson WH, Eudicone JM, Carlson BX, Marcus RN, Sanchez R; Aripiprazole Study Group: Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry. 2007, 68:1480-91.
15. Kemp DE, Calabrese JR, Tran OV, Pikalov A, Eudicone JM, Baker RA: Metabolic syndrome in patients enrolled in a clinical trial of aripiprazole in the maintenance treatment of bipolar I disorder: a post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2010, 71:1138-44. 10.4088/JCP.09m05159gre
16. Dhillon S: Aripiprazole: a review of its use in the management of mania in adults with bipolar I disorder. Drugs. 2012, 72:133-62. 10.2165/11208320-000000000-00000 Kanba S, Kawasaki H, Ishigooka J, Sakamoto K, Kinoshita T, Kuroki T: A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of acute manic or mixed episodes in Asian patients with bipolar I disorder (the AMAZE study). World J Biol Psychiatry. 2014, 15:113-21. 10.3109/15622975.2012.669047
17. El Mallakh RS, Vieta E, Rollin L, Marcus R, Carson WH, McOuade R: A comparison of two fixed doses of aripiprazole with placebo in acutely relapsed, hospitalized patients with bipolar disorder I (manic or mixed) in subpopulations (CN138-007). Eur Neuropsychopharmacol. 2010, 20:776-83. 10.1016/j.euroneuro.2010.07.003
18. Young AH, Oren DA, Lowy A, McOuade RD, Marcus RN, Carson WH, Spiller NH, Torbeyns AF, Sanchez R: Aripiprazole monotherapy in acute mania: 12-week randomised placebo- and haloperidol-controlled study. Br J Psychiatry. 2009, 194:40-48. 10.1192/bjp.bp.108.049965
19. Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ, Sanchez R, Torbeyns A, Marcus RN, McOuade RD, Carson WH; CN138-135 Study Group: Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium-controlled study. J Affect Disord. 2009, 112:36-49. 10.1016/j.jad.2008.05.014
20. Vieta E, Bourin M, Sanchez R, Marcus R, Stock E, McOuade R, Carson W, Abou-Gharbia, Swanink R, Iwamoto T: Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry. 2005, 187:235-42. 10.1192/bjp. 187.3.235
21. Jeong HG, Lee MS, Ko YH, Han C, Jung IK: Combination treatment with aripiprazole and valproic acid for acute mania: an 8-week, single-blind, randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol. 2012, 35:97-102. 10.1097/WNF.0b013e3182560401 
22. Findling RL, Nyilas M, Forbes RA, McOuade RD, Jin N, Iwamoto T, Ivanova S, Carson WH, Chang K: Acute treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2009, 70:1441-51. 10.4088/JCP.09m05164yel
23. Suppes T, Eudicone J, McOuade R, Pikalov A 3rd, Carlson B: Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord. 2008, 107:145-54. 10.1016/j.jad.2007.08.015
24. Meduri M, Gregoraci G, Baglivo V, Balestrieri M, Isola M, Brambilla P: A meta-analysis of efficacy and safety of aripiprazole in adult and pediatric bipolar disorder in randomized controlled trials and observational studies. J Affect Disord. 2016, 191:187-208. 10.1016/j.jad.2015.11.033
25. Keck PE Jr, Calabrese JR, McOuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM, Marcus RN, Sanchez R; Aripiprazole Study Group: A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2006, 67:626-37.
26. Yatham LN, Fountoulakis KN, Rahman Z, Ammerman D, Fyans P, Marler SV, Baker RA, Carlson BX: Efficacy of aripiprazole versus placebo as adjuncts to lithium or valproate in relapse prevention of manic or mixed episodes in bipolar I patients stratified by index manic or mixed episode. J Affect Disord. 2013, 147:365-72. 10.1016/j.jad.2012.11.042
27. Vieta E, Owen R, Baudelet C, McOuade RD, Sanchez R, Marcus RN: Assessment of safety, tolerability and effectiveness of adjunctive aripiprazole to lithium/valproate in bipolar mania: a 46-week, open-label extension following a 6-week double-blind study. Curr Med Res Opin. 2010, 26:1485-96. 10.1185/03007991003779380
28. Carlson BX, Ketter TA, Sun W, Timko K, McOuade RD, Sanchez R, Vester-Blokland E, Marcus
29. R: Aripiprazole in combination with lamotrigine for the long-term treatment of patients with bipolar I disorder (manic or mixed): a randomized, multicenter, double-blind study (CN138-392). Bipolar Disord. 2012, 14:41-53. 10.1111/j.1399-5618.2011.00974.x
30. El-Mallakh RS1, Marcus R, Baudelet C, McOuade R, Carson WH, Owen R: A 40-week double-blind aripiprazole versus lithium follow-up of a 12-week acute phase study (total 52 weeks) in bipolar I disorder. J Affect Disord. 2012, 136:258-66. 10.1016/j.jad.2011.11.043
31. Vieta E, Valenti M: Pharmacological management of bipolar depression: acute treatment, maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs. 2013, 27:515-29. 10.1007/s40263-013-0073-y
32. Durgam S, Earley W, Lipschitz A, Guo H, Laszlovszky I, Nemeth G, Vieta E, Calabrese JR, Yatham LN: An 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with bipolar in depression. Am J Psychiatry. 2016, 173:271-81. 10.1176/appi.ajp.2015.15020164
33. Thase ME, Jonas A, Khan A, Bowden CL, Wu X, McOuade RD, Carson WH, Marcus RN, Owen R: Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28:13-20. 10.1097/jcp.0b013e3181618eb4
34. Thase ME, Bowden CL, Nashat M, Eudicone JM, Marcus R, McOuade RD, Carlson BX: Aripiprazole in bipolar depression: a pooled, post-hoc analysis by severity of core depressive symptoms. Int J Psychiatry Clin Pract. 2012, 16:121-31. 10.3109/13651501.2011.632680
35. Yatham LN, Vieta E, Goodwin GM, Bourin M, de Bodinat C, Laredo J, Calabrese J: Agomelatine or placebo as adjunctive therapy to a mood stabilizer in bipolar I depression: randomized, double-blind placebo-controlled trial. Br J Psychiatry. 2016, 208:78-86. 10.1192/bjp.bp.114.147587
36. Marcus RN, McOuade RD, Carson WH, Hennicken D, Fava M, Simon JS, Trivedi MH, Thase ME, Berman RM: The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28:156-65. 10.1097/JCP.0b013e31816774f9