Amisulprid

Učinak na D2/D3 receptore, ključan je za učinak na negativne i pozitivne simptome shizofrenije dok antagonizam na 5HT7 receptorima doprinosi antidepresivnom učinku.

Amisulprid je selektivni blokator dopaminskih D2 i D3 receptora, pri čemu u niskim dozama pojačava otpuštanje dopamina, u limbičkom sustavu i strijatumu. Ovaj učinak se pripisuje djelovanju na dopaminske autoreceptore, koji pojačavaju sintezu i otpuštanje dopamina. U višim dozama se selektivnost gubi te se ponaša kao klasični antipsihotik, poput haloperidola. Zato je u nižim dozama učinkovit u liječenju negativnih, a u višim dozama u liječenju pozitivnih simptoma. Nadalje, amisulprid ne djeluje niti na jedan drugi sustav, osim na serotoninske 5HT7 receptore. Dok je učinak na D2/D3 receptore, ključan za učinak na djelovanje na negativne i pozitivne simptome shizofrenije, smatra se da antagonizam na 5HT7 receptorima doprinosi antidepresivnom učinku.

Aripiprazol

Koncept parcijalnog agonizma na dopaminskim i serotoninskim receptorima predstavlja novi smjer razvoja u psihofarmakologiji.

Aripiprazol je prvi put pokazao da je antipsihotički učinak moguć visokim stupnjem okupiranosti D2 receptora, a sa malom učestalošću EPS i bez porasta prolaktina. Naime, u terapijskim dozama, okupiranost D2 receptora je gotovo potpuna, ali aripiprazol ima parcijalni agonistički učinak na D2 receptore. Složen mehanizam djelovanja aripiprazola uključuje i parcijalni agonizam na 5HT1A (43% aktivnosti), 5HT2C (82% aktivnosti), vrlo slab parcijalni Agonizam na 5HT2A i 5HT27, te antagonizam na 5HT6 receptorima. Tek u visokim dozama aripiprazol ima antagonistički učinak na α1 i H1 receptore. Posljedično aripiprazol ima drukčiji profil nuspojava-ne dovodi do porasta tjelesne težine, a od neželjenih reakcija mogu se pojaviti agitacija i mučnina. Smatra se i „najatipičnijim“ atipičnim antipsihotikom. Koncept parcijalnog agonizma na dopaminskim i serotoninskim receptorima predstavlja novi smjer razvoja u psihofarmakologiji, te je rezultirao s dva najnovija antipsihotika-brekspiprazolom i kariprazinom.

Flufenazin

Flufenazin je predstavnik antipsihotika starije generacije. Osim visokog afiniteta za D2 receptore, ima antagonistički učinak na 5HT6 i 5HT7 receptore, no ima mnogo slabiji antikolinergički učinak, i antihistaminski učinak te nema niti bitnog učinka na alpha 1 receptore. Iz navedenih osobina proizlazi da flufenazin može u višim dozama izazvati EPS, te da, barem u uobičajenim dozama, nije sedirajući i ne izaziva značajniju ortostatsku hipotenziju. Zanimljivo, utvrđeno je da flufenazin snažno pojačava rast dlaka u miševa, što se ne može pripisati blokadi D2 receptora, jer ga nemaju npr. klorpromazin i klozapin.

Haloperidol

Haloperidol je učinkovit kod bolesnka sa izraženim pozitivnim simptomima i agresivnošću.

Haloperidol je, slično flufenazinu, snažan blokator D2 receptora već pri nižim dozama. Zato je haloperidol učinkovit kod bolesnka sa izraženim pozitivnim simptomima i agresivnošću. Zbog izostanka na bilo koji drugi sustav u terapijskim dozama osim na navedeni, haloperidol nema učinka na negativne i kognitivne simptome, odnosno, zbog EPSa i disforije može ih i pogoršati, te ne dovodi do hipotenzije. Haloperidol se, zbog čvrstog vezanja na D2 receptore, dugo zadržava u moždanom tkivu. Stoga se, koliko god bio učinkovit u akutnoj fazi, u terapiji održavanja preporučuju niske doze haloperidola, ili drugi, noviji antipsihotici.

Kariprazin

Kariprazin je najnovija molekula antipsihotika koja se nalazi na hrvatskom tržištu. Slično aripiprazolu, parcijalni je agonist na D2, ali i D3 receptorima, za koje ima još veći afinitet. Afinitet za ove receptore najveći je među antipsihoticima, te veći i od samog dopamina. Parcijalni agonistički učinak na D2 receptoru nešto je slabiji od aripiprazola. Značajan učinak postiže na serotoninskim 5HT1A receptorima i 5HT2B, a ima manji afinitet prema ostalim serotoninskim i H1, a posebice prema α1 receptorima. Posljedica ovakvog receptorskog profila je aktivirajući učinak, po kojem se razlikuje od ostalih antipsihotika. Ovakav receptorski profil ukazuje i na mogući antidepresivni učinak, što je potrebno istražiti u kliničkim studijama. U odnosu na aripiprazol još rjeđe dolazi do porasta tjelesne težine, no češće do akatizije.

Klozapin

Klozapin jedini ima učinak u terapijski rezistentnoj shizofreniji.

Klozapin je po čvrstoći vezanja na D2 receptore suprotan haloperidolu. Po ovom mu je svojstvu najsličniji kvetiapin. Oba antipsihotika niti u maksimalnim dozama ne prelazi granicu okupiranosti od 65% D2 receptora. Klozapin, i njegov aktivni metabolit N-desmetilklozapin, predstavljaju složenu mješavinu učinaka na više od 15 raznih receptora. Zbog blokade α1 i H1 receptora, dolazi do sedacije već u niskim dozama. Isto može biti korisno u agitiranih bolesnika ali i nedostatak u osoba koje danju žele biti aktivne. Stoga se doza klozapina postupno povisuje, jer se tijekom nekoliko tjedana primjene razvije adaptacija na navedene učinke. Klozapin jedini ima učinak u terapijski rezistentnoj shizofreniji. Pri tome ima veći afinitet prema D4 nego D2 receptorima, jedinstven među antipsihoticima. N-desmetilklozapin, ima agonistički učinak na M1 receptor, što se povezuje sa prokognitivnim učinkom.

Kvetiapin

Aktivni metabolit kvetiapina, N-desalkilkvetiapin, ima učinak blokade noradrenalinskog transportera, jedinstven među antipsihoticima, a u višim dozama kvetiapina komparabilan s učinkom duloksetina i venlafaksina.

Kvetiapin je od svih antipsihotika po mehanizmu djelovanja najsličniji klozapinu. Poput klozapina, djeluje i na brojne druge receptore, te ima antikolinergički, antihistaminski i antiadrenergički učinak. Sedativni učinak također se javlja već u niskim dozama. Sedacija se može ublažiti primjenom oblika s produženim otpuštanjem. Slično kao i kod risperidon, kvetiapin ima aktivni metabolit koji postiže dovoljno visoke koncentracije u plazmi te doprinosi terapijskom učinku. Aktivni metabolit kvetiapina, N-desalkilkvetiapin, ima učinak blokade noradrenalinskog transportera, jedinstven među antipsihoticima, a u višim dozama kvetiapina komparabilan s učinkom duloksetina i venlafaksina. Parcijalni agonistički učinak na 5HT1A receptore također pridonosi antidepresivnom učinku kvetiapina. Pri tome je antidepresivni učinak ovog lijeka veći, što je veći omjer N-desalkilkvetiapina i kvetiapina,

Olanzapin

Postoji velika količina dokaza da je olanzapin učinkovit u prevenciji i terapiji povraćanja uslijed kemoterapije. Visok afinitet prema 5HT6 receptorima povezuje se s pozitivnim utjecajem na kognitivne funkcije.

Iako je strukturno sličan klozapinu, olanzapin se od njega razlikuje po snažnijem afinitetu prema D2 receptorima, a slabijem afinitetu za adrenergičke α1 i α2 receptore. Olanzapin se nalazi  „na sredini“ između lijekova koji se snažno vežu na D2 receptore, poput haloperiodola, i onih koji se slabo vežu, poput klozapina. Stoga do okupiranosti D2 receptora u visini od 80% tek u dozama višim od terapijskih. Zbog toga, kao i antimuskarinskog učinka, EPS se iznimno rijetko zapažaju. Blokada H1 i 5HT2C receptora povezuje se s povećanjem apetita i tjelesne težine. Olanzapin od svih antispihotika ima najveći afinitet za serotoninske 5HT3 receptore, što za posljedicu ima antiemetski učinak. Postoji velika količina dokaza da je olanzapin učinkovit u prevenciji i terapiji povraćanja uslijed kemoterapije. Visok afinitet prema 5HT6 receptorima povezuje se s pozitivnim utjecajem na kognitivne funkcije.

Paliperidon

Paliperidon je metabolit risperidona (9-OH-risperidon), koji se također pokazao i kao učinkovit antipsihotik. Između risperidona i paliperidona mnogo je više sličnosti nego razlika. Međutim, paliperidon se brže „odljepljuje“ od D2 receptora nego risperidon (27 minuta naspram 60 sekundi), te ima značajno veći afinitet prema α2, a slabiji prema 5HT2C receptorima, u odnosu na risperidon. Vjerojatno iz ovih razlika proizlazi i zanimljiva činjenica da osobe liječene paliperidonom manje dobivaju na tjelesnoj težini od onih liječenih risperidonom. Blokada α2 receptora indirektno dovodi po porasta noradrenalina te bi paliperidon mogao imati antidepresivni učinak (slično mirazapinu). Iako antidepresivni učinak nije istražen, pokazao je učinak u liječenju depresivnih simptoma kod shizoafektivnog poremećaja.

Risperidon

Risperidon je antipsihotik koji se prilično čvrsto veže D2 receptore, a unatoč tome se EPS, barem u nižim i srednjim dozama relativno rijetko javljaju, a zbog istodobne snažne blokade 5HT2A receptora. Buduči riseridon nema antikolinergički učinak, u visokim se dozama mogu pojaviti EPS. Pacijenti liječeni risperidonom imaju u plazmi različite koncentracije risperidona i paliperidona. Blokada α2 i 5HT2A receptora, koja dolazi do izražaja u nižim dozama, prije D2 blokade, ima antidepresivni učinak. U doza ≥ 6 mg, zbog snažne blokade D2 receptora, može doći do izražaja disforični učinak. Zbog blokade adrenergičkih α1 receptora u početku može doći do hipotenzije, pa se preporučuje postupna titracija. Radi niskog afiniteta za H1 receptore, risperidon nema izražen sedativni učinak.

Sertindol

Sertindol već u niskim dozama djeluje na brojne receptore, pri čemu se kombinacija antagonizma na 5HT2C i 6HT6 receptorima, kao i izostanak antimuskarinskog i antikolinergičkog učinka, dovode u vezu s povoljnim djelovanjem na kognitivne funkcije u shizofrenih bolesnika. Također već u vrlo niskim dozama dovodi do blokade α1 receptora, što znači da može izazvati ortostatsku hipertenziju. Zato je potrebna titracija doze. Međutim, sertindol nema antihistaminski niti antikolinergički učinak. Ovisno o dozi, u osoba liječenih sertindolom može doći do produženja QTc intervala u EKGu te je potreban oprez u osoba koje imaju i ostale faktore rizika (npr., kardiovaskularne bolesti, poremećaj elektrolita a posebno hipokalijemija i hipomagnezemija, kao i bradikardija, urođeno dug QTc interval, osobe starije od 65 godina).

Sulpirid

Sulpirid je strukturno sličan amisulpridu, te ima gotovo identičan učinak na dopaminski sustav. Naime, također je u nižim dozama selektivni blokator dopaminskih D2 i D3 autoreceptora, pri čemu u niskim dozama pojačava otpuštanje dopamina, a u visokim dozama je selektivni blokator postsinaptičkih dopaminskih D2 i D3 receptora, slično haloperidolu. Međutim, za razliku od amisulprida koji je i snažan antagonist serotoninskih 5HT7 receptora, sulpirid ne pokazuje afinitiet za ovaj receptor, kao niti za bilo koji drugi sustav osim dopaminskog.

Ziprasidon

Antihistaminski, antiadrenergički i antikolinergički učinak ziprasidona je zanemariv. Stoga se ne očekuje sedacija, porast tj. težine, ortostatska hipotenzija, kao niti antikolinergičke nuspojave.

Mehanizam djelovanja više sličniji je olanzapinu i risperidonu, nego klozapinu i kvetiapinu.  Zbog većeg afiniteta prema 5HT2A nego prema D2 receptorima, ziprasidon je u niskim dozama (20 mg dnevno) isključivo 5HT2A blokator, dok se učinak značajne blokade D2 postiže tek pri dozama od 120-160 mg dnevno. Ziprasidon je nakon aripiprazola, najsnažniji agonist serotoninskih 5HT1A receptora, a slijedi ga sertindol. Antidepresivnom učinku pridonosti blaga inhibicija transportera za serotonin i noradrenalin. Antihistaminski, antiadrenergički i antikolinergički učinak je zanemariv. Stoga se ne očekuje sedacija, porast tj. težine, ortostatska hipotenzija, kao niti antikolinergičke nuspojave. S druge strane, iz istog razloga nema ublažavanja EPS.

Zuklopentiksol

Zuklopentiksol ima visoki afinitet prema D2, ali i D1 dopaminskim receptorima. Zbog jakog antagonizma na D2 receptor, a istodobno zanemarivog antikolinergičkog učinka, jedan je od antipsihotika uz koji se najčešće propisuju antikolinergici, budući da izaziva EPS  češće od ostalih antipsihotika. Također ima visok afinitet prema α1 i 5HT2 receptorima, dok je afinitet prema histaminskim H1 receptorima slabiji.

Zaključak

Dobro poznavanje mehanizma djelovanja pojedinih antipsihotika omogućuje odabir određenog antipsihotika i njegove doze za svakog pacijenta. Izbor lijeka ovisi o kliničkoj slici, te simptomima koji su najizraženiji. Na primjer, nekada nam je cilj sedacija, a nekada povećanje aktivnosti pacijenta. Pri tome znamo da je okupiranost dopaminskih D2 receptora neophodna je, ali ne uvijek i dovoljna za antipsihotični učinak. Dopaminska disfunkcija ne objašnjava sve aspekte shizofrenije, iako nedvojbeno ima bitnu ulogu u etiologiji ovog poremećaja te najviše pomaže razumjeti etiologiju pozitivnih simptoma. Budući živimo u vrijeme nevjerojatno brzog tehnološkog napretka, moguće je da ćemo u (bliskoj) budućnosti moći u laboratoriju postaviti ne samo dijagnozu shizofrenije, već i utvrditi najbolji način liječenja. Do tada, preostaje nam kliničko rasuđivanje i već spomenuti individualni pristup svakom pacijentu u skladu s njegovim potrebama i našim mogućnostima.

Literatura

1. Bonoldi I i Howes OD. Preynaptic dopaminergic function. Implications for understanding treatment implications in psychosis. CNS Drugs 2014;
2. Caravaggio F, Borlido C, Wilson A, Graff-Guerrero A. Examining endogenous dopamine in treated schizophrenia using [(11)C]-(+)-PHNO positron emission tomography: A pilot study. Clin Chim Acta. 2015;449:60-2
3. Celada P, Bortolozzi A, Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research. CNS Drugs. 2013;27(9):703-16
4. Chouinard G, Samaha AN, Chouinard VA, Peretti CS, Kanahara N, Takase M, Iyo M. Antipsychotic-Induced Dopamine Supersensitivity Psychosis: Pharmacology, Criteria, and Therapy. Psychother Psychosom. 2017;86(4):189-219
5. Citrome L. Activating and Sedating Adverse Effects of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia and Major Depressive Disorder: Absolute Risk Increase and Number Needed to Harm. J Clin Psychopharmacol. 2017;37(2):138-147
6. Corena-McLeod M. Comparative Pharmacology of Risperidone and Paliperidone. Drugs R D. 2015;15(2):163-74
7. de Bartolomeis A, Tomasetti C, Iasevoli F. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism. CNS Drugs. 2015; (9):773-99
8. Frankel JS, Schwartz TL. Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole. Ther Adv Psychopharmacol. 2017;7(1):29-4
9. Fu DJ, Turkoz I, Simonson RB, Walling D, Schooler N, Lindenmayer JP, Canuso C, Alphs L. Paliperidone Palmitate Once-Monthly Injectable Treatment for Acute Exacerbations of Schizoaffective Disorder. J Clin Psychopharmacol. 2016;36(4):372-6
10. Graff-Guerrero A, Rajji TK, Mulsant BH, Nakajima S, Caravaggio F, Suzuki T, Uchida H, Gerretsen P, Mar W, Pollock BG, Mamo DC. Evaluation of Antipsychotic Dose Reduction in Late-Life Schizophrenia: A Prospective Dopamine D2/3 Receptor Occupancy Study. JAMA Psychiatry. 2015;72(9):927-34
11. Ikai S, Remington G, Suzuki T, Takeuchi H, Tsuboi T, Den R, Hirano J, Tsunoda K, Nishimoto M, Watanabe K, Mimura M, Mamo D, Uchida H . A cross-sectional study of plasma risperidone levels with risperidone long-acting injectable: implications for dopamine D2 receptor occupancy during maintenance treatment in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2012;73(8):1147-52
12. Iwata Y, Nakajima S, Caravaggio F, Suzuki T, Uchida H, Plitman E, Chung JK, Mar W, Gerretsen P, Pollock BG, Mulsant BH, Rajji TK, Mamo DC, Graff-Guerrero A. Threshold of Dopamine D2/3 Receptor Occupancy for Hyperprolactinemia in Older Patients With Schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2016;77(12):e1557-e1563
13. Kirino S, Suzuki T, Takeuchi H, Mimura M, Uchida H. Representativeness of clinical PET study participants with schizophrenia: A systematic review. J Psychiatr Res. 2017;88:72-79
14. Kiss B, Horváth A, Némethy Z, Schmidt E, Laszlovszky I, Bugovics G, Fazekas K, Hornok K, Orosz S, Gyertyán I, Agai-Csongor E, Domány G, Tihanyi K, Adham N, Szombathelyi Z. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile..J Pharmacol Exp Ther. 2010;333(1):328-4
15. Lord CC, Wyler SC, Wan R, Castorena CM, Ahmed N, Mathew D, Lee S, Liu C, Elmquist JK. The atypical antipsychotic olanzapine causes weight gain by targeting serotonin receptor 2C. J Clin Invest. 2017;127(9):3402-3406
16. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, Colasanti A, Dragogna F, Di Pace C, Altamura AC. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J. 2014;13:1163-91
17. Michl J, Scharinger C, Zauner M, et al. A multivariate approach linking reported side effects of clinical antidepressant and antipsychotic trials to in vitro binding affinities. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(9):1463-1474
18. Millan MJ, Fone K, Steckler T, Horan WP. Negative symptoms of schizophrenia: clinical characteristics, pathophysiological substrates, experimental models and prospects for improved treatment. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(5):645-92
19. Mocci G, Jiménez-Sánchez L, Adell A, Cortés R, Artigas F. Expression of 5-HT2A receptors in prefrontal cortex pyramidal neurons projecting to nucleus accumbens. Potential relevance for atypical antipsychotic action. Neuropharmacology. 2014;79:49-58
20. Moore TJ, Glenmullen J, Mattison DR. Reports of pathological gambling, hypersexuality, and compulsive shopping associated with dopamine receptor agonist drugs. JAMA Intern Med. 2014;174(12):1930-3
21. Navari RM. 5-HT3 receptors as important mediators of nausea and vomiting due to chemotherapy. Biochim Biophys Acta. 2015;1848(10 Pt B):2738-46
22. Ogino S, Miyamoto S, Miyake N, Yamaguchi N. Benefits and limits of anticholinergic use in schizophrenia: focusing on its effect on cognitive function. Psychiatry Clin Neurosci. 2014 Jan;68(1):37-49
23. Patel KR, Cherian J, Gohil K, Atkinson D. Schizophrenia: overview and treatment options. P T. 2014;39(9):638-45
24. Rajji TK, Mulsant BH, Davies S, Kalache SM, Tsoutsoulas C, Pollock BG, Remington G. Prediction of working memory performance in schizophrenia by plasma ratio of clozapine to N-desmethylclozapine. Am J Psychiatry. 2015;172(6):579-85
25. Richtand NM, Welge JA, Logue AD, Keck PE Jr, Strakowski SM, McNamara RK. Dopamine and serotonin receptor binding and antipsychotic efficacy. Neuropsychopharmacology. 2007;32(8):1715-2
26. Rovera C, Mauri MC, Chiara DP, Paletta S, Reggiori A, Ciappolino V, Cattaneo D, Baldelli S, Clementi E, Altamura AC. Effect of N-Desalkylquetiapine/Quetiapine Plasma Level Ratio on Anxiety and Depression in Bipolar Disoder: A Prospective Observational Study. Ther Drug Monit. 2017;39(4):441-445
27. Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K. Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. Psychopharmacology 2015;232(19):3497-505
28. Scigliano G, Ronchetti G. Antipsychotic-induced metabolic and cardiovascular side effects in schizophrenia: a novel mechanistic hypothesis. CNS Drugs. 2013; 27(4):249-57
29. Stahl SM. Mechanism of action of cariprazine. CNS Spectr. 2016;21(2):123-7
30. Šagud M. Treatment-resistant schizophrenia: challenges and implications for clinical practice. Psychiatr Danub. 2015; (3):319-26
31. Tsuboi T, Suzuki T, Bies RR, Remington G, Pollock BG, Mimura M, Uchida H. Challenging the need for sustained blockade of dopamine D₂ receptor estimated from antipsychotic plasma levels in the maintenance treatment of schizophrenia: A single-blind, randomized, controlled study. Schizophr Res. 2015;164(1-3):149-54
32. Uys MM, Shahid M, Harvey BH. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the α2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia-New Developments and Future Perspective. Front Psychiatry. 2017;8:144