Uvod

Antipsihotici nove generacije ili „atipični“ antipsihotici predstavljaju generaciju antipsihotika sa znatno nižom učestalošću ekstrapiramidnih nuspojava (EPS), kao i mali ili nikakav učinak na razinu prolaktina. Ove prednosti čine veliki napredak u liječenju pacijenata sa shizofrenijom iako cjelokupni mehanizam njihovog djelovanja nije u potpunosti objašnjen. Međutim, utjecaj na serotoninske 5-HT2 ili brže odvajanje od dopaminskih D2 receptora, može objasniti njihovu „atipičnost“. Iako atipični antipsihotici ne uzrokuju EPS, s druge strane, pokazali su negativne učinke kao što su porast tjelesne težine i smanjena tolerancija na glukozu/lipide. Sadašnji atipični antipsihotici mnogo su učinkovitiji u liječenju pozitivnih simptoma shizofrenije spram drugih aspekata ovog poremećaja, npr. negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije. Trenutačno, atipični antipsihotici koriste se u liječenju svih kliničkih simptoma shizofrenije. U budućnosti, obzirom na nova farmakodinamska saznanja, vjerojatno će omogućiti ciljano djelovanje na patofiziološke mehanizme odgovorne za različite kliničke simptome shizofrenije (tj. pozitivne, negativne, kognitivne i afektivne). Smjer u kojem se danas razvijaju kreće se prema većoj selektivnosti, a samim time i prilagođenoj, personaliziranoj psihofarmakoterapiji.

Definicija atipičnih antipsihotika

Upotreba izraza „atipični antipsihotik“ potječe od vremena pojave klozapina. Bio je atipičan po tome što nije izazivao ekstrapiramidne nuspojave (EPS), karakteristično za do tada najšire upotrebljavani haloperidol i klorpromazin. Tijekom 1970-ih i 1980-ih, „atipičan“ je postao sinonim za klozapin. Međutim, osim navedenog, klozapin je pokazao dodatne jedinstvene kliničke osobine. Uočena je njegova veća učinkovitost kod bolesnika refrakternih na tipične antipsihotike, bolja učinkovitost liječenja tzv. negativnih simptoma te bolja učinkovitost na planu raspoloženja i oporavka kognitivnih sposobnosti. Kao rezultat tih nalaza, pojam „atipičan“ gubi smisao i dovodi u pitanje znanstvenu i kliničku vrijednost takvih lijekova.

Spomenuto je kako je najveća sličnost među atipičnim antipsihoticima smanjen rizik od pojave EPS-a i ne uzrokovanje hiperprolaktinemije.

Što je psihofarmakološka osnova atipičnih antipsihotika?

Svi antipsihotici, tipični, kao i atipični, imaju afinitet za dopaminski D2 receptor. Ustvari, in vitro afinitet tvari na dopamin D2 receptor i dalje ostaje najbolji prediktor njezine doze u kliničkoj praksi. Ono što razlikuje atipične antipsihotike od tipičnih nije u potpunosti jasno, no, poznato je kako je za „atipičnost“ odgovorno više mehanizama. Trenutno postoji nekoliko teorija.

Visoki afinitet za 5-HT2 receptore. Atipični antipsihotici imaju visoki afinitet za 5-HT2 receptore, posebno veći afinitet u odnosu na onaj za D2 receptore, što je ključ njihove atipičnosti. Važno je naglasiti kako serotoninski 5-HT2A sustav može bitno modulirati učinak sustava D2. No, postoji nekoliko nedoumica. Prvo, nema izravnog dokaza da dodatak 5-HT2 antagonizma u tijeku liječenja kroz blokadu D2 sustava, dovodi do atipičnog učinka. Drugo, nekoliko tipičnih antipsihotika ima vrlo visoki afinitet prema 5-HT2 receptorima. Obrnuto, mnogi atipični antipsihotici čini se da gube atipične osobine kada se koriste u visokim dozama, što upućuje na zaključak da visoki afinitet za 5-HT2 možda i nije dovoljno objašnjenje za atipičnost. Treće, lijekovi koji imaju vrlo visok afinitet samo za 5-HT2 receptore, bez značajnijeg afiniteta za D2 receptore, nisu pokazali pouzdani antipsihotički učinak, tipičan ili atipičan. Dakle, iako većina atipičnih antipsihotika ima veći afinitet za 5-HT2 receptore nego za D2 receptore, to nije dostatno da bi bili „atipični“.

Brza disocijacija sa dopaminskih D2 receptora. Druga psihofarmakološka osnova atipičnih antipsihotika je njihovo brzo razdvajanje od dopaminskih D2 receptora. Afinitet antipsihotika za D2 receptor visoko korelira s njegovom brzinom disocijacije. Lijekovi s niskim afinitetom za dopaminske D2 receptore disociraju od receptora mnogo brže, a to je važan prediktor atipičnosti.

Kliničke karakteristike shizofrenije i atipični antipsihotici

Povijesno gledano, farmakoterapija shizofrenije uglavnom je bila usmjerena na liječenje psihotičnih (pozitivnih) simptoma. U novije vrijeme, razvoj novih antipsihotika uvelike je pridonio liječenju ostalih simptoma shizofrenije (negativnih, kognitivnih i afektivnih). Bitno je naglasiti kako svi navedeni simptomi „prate“ jedan drugoga zbog čega shizofreniju opisujemo kao multifaktorijalnu i višedimenzionalnu bolest.

Pozitivni simptomi

Pojava pozitivnih, psihotičnih simptoma (npr, sumanutosti i halucinacija) je osnovni uvjet primjene antipsihotika, i svi atipični antipsihotici tu su učinkovitiji su placeba. Osim ovog osnovnog uvjeta, potrebna je pravilna procjena preferencijalnog učinka atipičnog antipsihotika spram tipičnog, odnosno procjena da li očekujemo bolji klinički odgovor u bolesnika koji nisu zadovoljavajuće odgovorili na starije, tipične antipsihotike.

Negativni simptomi

Negativni simptomi odražavaju aspekt shizofrenije koji često prethodi početku pozitivnih simptoma. Uključuju apatiju, manjak motivacije i socijalnu izolaciju. Moguće ih je podijeliti na primarne i sekundarne. Primarni negativni simptomi inherentna su komponenta bolesti, dok sekundarni negativni simptomi proizlaze iz drugih čimbenika, primjerice slabe kontrole pozitivnih simptoma, antipsihoticima uzrokovanih EPS i hospitalizma. Suprotno uvriježenom mišljenju, tipični antipsihotici učinkoviti su u liječenju negativnih simptoma, ali ipak manje u odnosu na učinak liječenja pozitivnih. Sva istraživanja govore u prilog tome kako atipični antipsihotici imaju veći učinak pri liječenju negativnih simptoma u odnosu na tipične, no, ostaje otvoreno pitanje da li je to posljedica uzrokovanja manje EPS ili postoji nezavisno poboljšanje tijeka primarnih negativnih simptoma.

Afektivni simptomi

Depresivno raspoloženje jedno je od značajki shizofrenije. Afektivne i negativne simptome shizofrenije klinički je teško razlikovati. Tako se klinička depresija često manifestira kroničnom disforijom, koja može biti i psihopatološki odraz shizofrenije. Obzirom da atipični antipsihotici imaju veliki učinak na serotoninski sustav pokazali su izvrstan učinak u liječenju depresivnih simptoma.

Kognitivni simptomi

Kognitivni poremećaji vezani uz shizofreniju često su boji prediktor tijeka i prognoze bolesti nego sami psihotični simptomi. Postoji opći konsenzus kako tipični antipsihotici ne nude značajno poboljšanje kognitivnih simptoma, poglavito radi čestog razvoja EPS-a. Upravo radi navedenog, atipični antipsihotici zauzimaju sve veću ulogu u liječenju shizofrenije.

Nuspojave atipičnih antipsihotika

Dva su osnovna cilja razvoja atipičnih antipsihotika: poboljšanje učinkovitosti i manji profil nuspojava. Spomenut ćemo samo one nuspojave atipičnih antipsihotika povezane s D2 blokadom (EPS i hiperprolaktinemija), kao i porast tjelesne težine i smanjenu tolerancije na glukozu, kao najproblematičnije nuspojave.

Ekstrapiramidne nuspojave

To su nuspojave uzrokovane blokadom D2 receptora na razini nigrostrijatalnih putova. Prednost atipičnih antipsihotika je već spomenuta brza disocijacija s istih.

Hiperprolaktinemija

Svi tipičnih antipsihotici povezani su sa rizikom povećanja razine prolaktina, i to putem D2 blokade tuberoinfundibularnog puta. Kao klasa, atipični antipsihotici ne uzrokuju tu neugodnu nuspojavu, osim jednog – risperidona, čime su izbjegnute galaktoreja i amenoreja.

Porast tjelesne težine i poremećena tolerancija glukoze

Porast tjelesne težine rano je prepoznat kao jedna od glavnih nuspojava svih antipsihotika. No moramo naglasiti da atipični antipsihotici nose veći rizik za porast tjelesne težine nego za pojavu EPS. Mehanizmi koji su odgovorni za to jesu blokada serotoninskih 5-HT2C i histaminskih H1 receptora.

Posebno zabrinjavajući problem jest utjecaj atipičnih antipsihotika na toleranciju glukoze jer svakodnevno raste broj osoba oboljelih od dijabetesa, a koji se liječe atipičnim antipsihoticima.

Atipični antipsihotici u budućnosti

Nova generacija antipsihotika predstavlja korak naprijed u liječenju shizofrenije. Nedvojben je napredak u podnošljivosti i učinkovitosti tih lijekova. Međutim, izazovi su daleko veći. Značajan broj bolesnika još uvijek ne uspostavlja potpunu remisiju. Uglavnom negativni i kognitivni simptomi u velikoj mjeri ostaju nepromijenjeni, a funkcionalni oporavak, iako je poboljšan, još uvijek je nedostatan. Štoviše, noviji antipsihotici sa sobom su donijeli profil nuspojava koje ne smijemo zanemariti.

Trenutno, u psihijatriji se koriste atipični antipsihotici koji djeluju „preširoko“, za razliku od ostalih grana medicine, gdje je razvoj lijekova doveo do nastanka preciznijih i više ciljanih lijekova. Da bismo stvorili, odnosno učinili boljom novu generaciju antipsihotika, potrebno je jasnije i preciznije upoznati sve dimenzije shizofrenije. Etiologija shizofrenije uključuje genetske i okolišne faktore, no prava priroda bolesti još uvijek je nepoznata. Ono što je zabrinjavajuće jest činjenica da su kognitivni, primarni negativni i afektivni simptomi prisutni prije samog psihotičnog maha. U uvjetima genetske i ekološke osjetljivosti, i u prisutnosti suptilnih negativnih/kognitivnih poremećaja, proizlazi psihotični šub, vjerojatni uvod u shizofreniju. Osnova psihotičnog poremećaja, poremećaja ponašanja i sekundarnih negativnih simptoma vezana je za dopaminski disbalans. Osnova za negativne i kognitivne simptome još uvijek je nejasna.

Aktualni atipični antipsihotici daju dobar odgovor u liječenju psihotičnih poremećaja i njihovih sekundarnih posljedica. Nadalje, njihovom uporabom postignut je veliki napredak u liječenju drugih značajki, tj. primarnih negativnih, kognitivnih i afektivnih simptoma.

Više sofisticiran farmakološki pristup, odnosno razvoj lijekova usmjerenih na pojedine simptome, omogućio bi individualniji i više ciljani pristup liječenju. U tom smislu, današnji atipični antipsihotici naš su najveći saveznik i osnovni putokaz u liječenju shizofrenije.

Literatura

1. Kaplan HI, Sadock BJ ur. Synopssis of Psychiatry: Behavioural Sciences/Clinical Psychiatry, 8th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins;1998.
2. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. Arlington (VA): American Psychiatric Association; 2004;114.
3. Andreasen, N. C. (2007). DSM and the death of phenomenology in America: An example of unintended consequences. Schizophrenia Bulletin, 33, 108-112.
4. Beachdolf, A., Ruhrmann, S. & Wagner, M. (2005). Interventions in the initial prodromal states of psychosis in Germany: Concept and recruitment. British Journal of Psychiatry, 187, 45-48.
5. Berk, M., Hallam, K. & Lucas, N. (2007). Early intervention in bipolar disorders: Opportunities and pitfalls. Medical Journal of Australia, 187, 11-14.
6. Buckley, P., Correl, C. & Miller, A. (2007) First-episode psychosis: A window of opportunity for best practices. CNS Spectrums, 12 (9), 1-16.
7. Harrison, G., Hooper, K. & Craig, T. (2001) Recovery from psychotic illness: A 15-and 25-vear international follow-up study. British Journal of Psychiatry, 178, 506-517.
8. Jones, P. & Buckley, P. (2006). Schizophrenia. Churchill Livingstone: Elsevier.
9. Kirkpatric, B., Fenton, W., Carpenter, W. Jr. & Marder, S. (2006). The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophrenia Bulletin, 32, 609-613.
10. Kumra, S., Nicolson, R. & Rapaport, J. L. (2002). Childhood – onset schizophrenia. In: Zipursky, R. B. & Schultz, S. C. (eds.), The Early Stages of Schizophrenia. Washington DC: American Psychiatric Publishin, 161-191.
11. Mason, O., Startup, M. & Halpin, S. (2004). State and trait predictors of transition to fi rst episode psychosis among individuals with at risk mental states. Schizophrenia Research, 71, 227-237.
12. Mason, P. & Wilkinson, G. (1996). The prevalence of psychiatric morbidity. OPCS survey of psychiatric morbidity in Great Britain. British Journal of Psychiatry, 168, 1-3.
13. McGorry, P. D., Allott, K. & Jackson, H. J. (2009.) Diagnosis and the staging model of psychosis. In: Jackson, J. & McGorry, P. D. (eds.), The Recognition and Management of Early Psychosis a Preventive Approach. New York: Cambridge University Press, 3-27.
14. McGorry, P. D., Hickie, I. B., Yung, A. R., Pantelis, C. & Jackson, H. J. (2006). Clinical staging of psychosis disorders: A heuristic framework for choosing earlier, safer and more eff ective interventions. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 40, 616-622.
15. Messias, E., Chen, C. Y. & Eaton, W. W. (2007). Epidemiology of schizophrenia: Review of fi ndings and myths. Psychiatric Clinics of North America, 30, 323-328.
16. Moffi t, T. E., Caspi, A. & Rutter, M. (2005). Strategy for investigating interactions between measured genes and measured environments. Archives of General Psychiatry, 62, 473-481.
17. Patel, V., Flisher, A. J., Hetrick, S. & McGorry, P. (2007). Mental health of young people: A global public-health challenge. Lancet, 269, 1301-1313.
18. Pedersen, C. B. & Mortensen, P. B. (2001). Family history, place and season of birth as risk factors for schizophrenia in Denmark: A replication and analysis. British Journal of Psychiatry, 179, 46-52.
19. Rapado-Castro, M., Soutullo, C., Fraguas, D., Aragano, B., Paya, B. & Castro-Fornieles, J. (2010). Predominance of symptoms over time in early-onset psychosis: A principal component factor analysis of the positive and negative syndrome scale. Journal of Clinical Psychiatry, 71, 327-337.
20. Ruhrmann, S., Schulze-Lutter, F., Maier, W. & Klosterkotter, J. (2005). Pharmacological intervention in the initial prodromal phase of psychosis. European Psychiatry, 20, 1-6.
21. Sadock, J. B. & Sadock, V. A. (2003). Schizophrenia. In: Sadock, J. B. & Sadok, V. A, (eds.), Synopsis of psychiatry. Behavioral sciences/Clinical psychiatry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 471-504.
22. Stahl, S. M. (2008). Psychosis and schizophrenia. In: Stahl, S. M. (ed.), Stahls essential psychopharmacology: Neuroscientifi c basis and practical applications. New York: Cambridge University Press, 247-327.
23. Van Os, J., Burns, T., Cavallaro, R., Leucht, S., Peuskens, J. & Helldin, L. (2006). Standardized remission criteria in schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 113, 91-95.
24. Weinberger, D. R. & McClure, R. K. (2002). Neurotoxicity, nauroplasticity and magnetic resonance imaging morphometry. Archives of General Psychiatry, 59, 553-558.
25. World Health Organization. (1992). The ICD-10 classifi cation of mental and behavioral disorders. Oxford: Oxford University Press.
26. Wunderink, L., Sytema, S., Nienhuis, F. J. & Wiersma, D. (2009). Clinical recovery in fi rstepisode psychosis. Schizophrenia Bulletin, 35, 362-369.
27. Yung, A. R., Phillips, L. J., Yuen, H. P. & McGorry, P. D. (2004). Risk factors for psychosis in an ultra high group: Psychopathology and clinical features. Schizophrenia Research, 67, 131-42.
28. Yung, A. R., Klosterkotter, J., Cornblatt, B. & Schulze-Lutter, F. (2009). At risk mental state and prediction. In: Jackson, J. & McGorry, P. D. (eds.), The recognition and management of early psychosis a preventive approach. New York: Cambridge University Press, 83-107.