Uvod

Prva psihotična epizoda definirana u okviru akutnog psihotičnog poremećaja predstavlja heterogenu skupinu poremećaja karakteriziranu brzim i naglim početkom, te psihotičnim simptomima. Stanje psihotičnosti karakterizira značajno oštećenje u testiranju stvarnosti odnosno distorzija realiteta, a manifestira se psihotičnim simptomima kao što su halucinacije, sumanute ideje, dezorganizirano mišljenje i krajnje dezorganizirano ponašanje (1). Akutni odnosno iznenadni početak opisuje se kao pogoršanje jasno nenormalne kliničke slike u okviru gore navedenih simptoma kroz dva tjedna ili manje.  

Epidemiologija

Učestalost novih slučajeva prve akutne psihotične epizode u svijetu procjenjuje se na približno 50 na 100 000 ljudi, dok je učestalost pojavnosti novih slučajeva shizofrenije približno 15 na 100 000 godišnje.

Akutni psihotični poremećaj nalik na shizofreniju kao prva psihotična epizoda može se javljati kod psihijatrijskih poremećaja, uključujući shizofrenije i poremećaje iz spektra shizofrenija i predstavlja poremećaj kod kojeg su psihotični simptomi razmjerno stabilni i opravdavaju dijagnozu shizofrenije, ali traju manje od mjesec dana. U bolesnika kojima je u konačnici dijagnosticirana shizofrenija, prva epizoda psihoze najčešće se javlja u dobi od petnaest do trideset godina (1). Prvoj epizodi psihoze tipično prethode suptilni premorbidni znakovi u djetinjstvu i subsindromski prodromalni simptomi.

Učestalost novih slučajeva psihoze odnosno prve akutne psihotične epizode u svijetu procjenjuje se na približno 50 na 100 000 ljudi, dok je učestalost pojavnosti novih slučajeva shizofrenije (najčešća konačna dijagnoza među slučajevima prve akutne psihotične epizode) približno 15 na 100 000 godišnje (2). Stopa pojave shizofrenije raste tijekom adolescencije, s najvećom pojavnošću u dobi od 15 do 30 godina. U osamnaest posto bolesnika oboljelih od shizofrenije bolest se javlja  prije 18. godine i obično ima lošiji ishod. Iako se psihoza može pojaviti u djetinjstvu, prilično je rijetka (otprilike 1 na 10 000) i češća je kod dječaka nego kod djevojčica (3-6).

Patogeneza prve psihotične epizode

Utjecaji okoline tijekom kasnog perioda adolescencije mogu pridonijeti pojavnosti prve psihotične epizode putem niza mogućih međusobno povezanih neuropatoloških mehanizama.

Glede patogeneze prve psihotične epizode treba istaknuti da su studije prve psihotične epizode kao i prodroma psihoze pokazale smanjenje u više neuroanatomskih područja mozga uključujući prefrontalni, gornji i medijalni temporalni režanj volumena sive tvari koji su prisutni u prvoj epizodi i kod onih visokorizičnih pojedinaca kod kojih će se kasnije razviti psihoza (7). Čini se da su neuroanatomske promjene u ranim fazama odnosno prvoj psihotičnoj epizodi progresivne promjene koje nadilaze one promjene koje su povezane s normalnim razvojem mozga (8). Gustoća kortikalne sive tvari normalno opada tijekom kasnog adolescentnog razvoja u istim regijama mozga koje su uključene u patofiziologiju shizofrenije.

Neuropatološki mehanizmi u ranoj ili prvoj psihotičnoj epizodi obuhvaćaju epigenetske čimbenike, kao što su zlouporaba psihoaktivnih tvari, stres i intrauterina infekcija, i mogu pridonijeti kasnijem neurodegenerativnom procesu (1, 8, 9). Dok poremećaji neurorazvoja rano u životu mogu biti nužni za buduću pojavu psihoze, utjecaji okoline tijekom kasnog perioda adolescencije mogu pridonijeti pojavnosti prve psihotične epizode putem niza mogućih međusobno povezanih neuropatoloških mehanizama, uključujući povećanu aktivnost osi hipotalamus - hipofiza, neuroupalnu reakciju, hipofunkciju receptora N-metil-D-aspartata, abnormalnosti glutamatergičke ili dopaminergičke neurotransmisije i smanjenje neuroplastičnosti, a sve su to potencijalne mete za ranu intervenciju u prodromalnoj fazi ili prvoj epizodi psihoze. Sve više dokaza ukazuje na to da su neuropatološke promjene u prodromalnoj fazi i u prvoj akutnoj psihotičnoj epizodi vrlo dinamične i drugačije od onoga što se opaža u kroničnim oblicima bolesti. Ova neuroplastičnost u prvoj psihotičnoj epizodi nudi i predstavlja priliku za promjenu tijeka i prognoze bolesti putem rane intervencije individualiziranog farmakoterapijskog pristupa.

Klinička slika prve psihotične epizode

Neurokognitivni deficiti su izraženi čak i prije pojave prve psihotične epizode i predviđaju kasniji razvoj psihotične bolesti kod pojedinaca koji pokazuju subsindromske psihotične simptome koji karakteriziraju prodrome psihoze (10-13). Kod prve psihotične epizode bolesti najčešće se uočava disfunkcionalnost pamćenja u vidu problema te smanjena sposobnost korištenja naučenih informacija, zatim problemi s fokusiranjem ili premještanjem pažnje, brzina obrade informacija, te izvršno funkcioniranje odnosno sposobnost razumijevanja informacija i njihove upotrebe za donošenje odluka. Simptomi depresije, uključujući disforiju, anhedoniju, hipobuliju, poremećaj spavanja i suicidalne misli su simptomi koji mogu biti izraženi bilo u prodromalnoj fazi bolesti, ili u prvoj psihotičnoj epizodi. Na početku prve psihotične epizode, depresivni simptomi moraju se razlikovati od negativnih simptoma bolesti, ili ekstrapiramidalnih simptoma kao posljedice nuspojava na psihofarmakoterapiju. Rizik od suicida posebno je visok na početku shizofrenije, za koju je cjeloživotni rizik suicida oko 5 posto (14).          

Risperidon

Risperidon je antipsihotik druge generacije koji ima afinitet za dopaminske D2, serotoninske 5-HT2A, adrenergičke alfa 1, alfa 2 i histaminske H1 receptore.

Risperidon je antipsihotik druge generacije koji ima afinitet za dopaminske D2, serotoninske 5-HT2A, adrenergičke alfa 1, alfa 2 i histaminske H1 receptore. Mehanizam djelovanja risperidona nije u potpunosti razjašnjen, a trenutne teorije uglavnom se usredotočuju na njegovu sposobnost da blokira dopaminske D2 i serotoninske 5-HT2A receptore uz brzu disocijaciju. Uočeno je da iz takozvane farmakodinamičke perspektive velika većina antipsihotika dijele zajedničku značajku: smanjuju dopaminergičku neurotransmisiju. Prema dopaminskoj teoriji shizofrenije, pozitivni simptomi shizofrenije mogu se objasniti prekomjernom aktivnošću mezolimbičkog puta. Negativni i kognitivni simptomi shizofrenije povezani su s disfunkcijom mezokortikalnog puta (1). Farmakodinamika risperidona i afinitet vezanja risperidona najbolje se može vidjeti kroz neuroreceptrosku aktivnost odnosno afinitet  prema pojedinim neurotransmiterskim receptorima koji je prikazan kroz Ki vrijednosti za risperidon, prilikom čega je Ki obrnuto proporcionalan afinitetu. To znači da visoki Ki brojevi sugeriraju nizak afinitet prema danom receptoru, dok su niski Ki brojevi povezani s visokim afinitetom (19).

Ki vrijednost receptora (nM):

dopaminski D2 - 3.2, serotoninski 5-HT1A - 420, 5-HT2A - 0,2, 5-HT2C - 50, dopaminski D1 - 240, D4 - 7.3, muskarinski M1 &gt - 10 000, adrenergički alfa 1A - 5, alfa 2A - 16, histaminski H1 - 20.

Risperidon djeluje kao antagonist na sljedeće receptore: dopaminski D2, serotoninski 5-HT2A, alfa 1 i alfa 2 adrenergički receptori, histaminski H1 receptori (umjereni afinitet). Studija pozitronske emisijske tomografije (PET) pokazala je da risperidon zauzima 75-80% strijatalnih D2 receptora kada se daje pacijentima koji boluju od shizofrenije u dozi od 6 mg/dan (20).

Liječenje prve psihotične epizode

Istraživanja su pokazala veću učinkovitost risperidona u smislu djelotvornosti, sigurnosti i suradljivosti bolesnika s prvom psihotičnom epizodom.

Do sada su provedene brojne studije u kojima je ispitivana učinkovitost risperidona u liječenju prve psihotične epizode.

U istraživanju Marcosa i suradnika (15) risperidon je u usporedbi s nekim od  antipsihotika prve, druge i treće generacije pokazao visoku učinkovitost u liječenju kako pozitivnih tako i negativnih, psihomotornih i afektivnih simptoma u prvoj epizodi psihotičnog poremećaja, te razmjerno jednak ili čak manji broj određenih nuspojava tijekom liječenja u usporedbi s ostalim ispitivanim antipsihoticima. Međutim, druga istraživanja pružila su dokaze da svi antipsihotici nisu jednaki u smislu učinkovitosti, ili glede težine različitih nuspojava. Kao rezultat toga, razlike između antipsihotika druge generacije rezultiraju s različitom učinkovitosti i mogu biti ključna točka za optimizaciju odabira najprikladnijeg antipsihotika u pacijenata s prvom psihotičnom epizodom. U skladu s ovom predodžbom, rezultati navedeni u prethodnom istraživanju pokazali su veću učinkovitost risperidona (u smislu djelotvornosti, sigurnosti i suradljivosti bolesnika tijekom liječenja) za liječenje pacijenata s prvom psihotičnom epizodom, dajući prednost olanzapinu, risperidonu i aripiprazolu u odnosu na prvu generaciju antipsihotika i drugih antipsihotika druge generacije (15, 16). Unatoč svojoj učinkovitosti, olanzapin  je povučen iz prve linije liječenja prve psihotične epizode u programu dolje navedenih istraživanja zbog opsežnih postojećih dokaza o njegovim nuspojavama u vidu potencijalnog povećanja tjelesne težine i drugim metaboličkim poremećajima (kao što su veći rizik za inzulinsku rezistenciju i novonastali dijabetes melitus tipa 2,  i porast LDL-kolesterola, itd.) koji mogu sadržavati veći rizik od kardiovaskularnih događaja (17). Utvrđivanje rizika i dobrobiti tretmana antipsihoticima takozvane druge generacije i otkrivanje različitih obrazaca i razloga prekida liječenja uslijed bolesnikovog prestanka uzimanja medikamentozne terapije što se definira kroz slabu suradljivost u liječenju mogu pridonijeti boljem odabiru liječenja nakon prve psihotične epizode.

U istraživanju Marcosa i suradnika (16) nađene su male, međutim ipak postojeće razlike u pogledu učinkovitosti između risperidona i aripiprazola. Otkrivanje razlika u pogledu učinkovitosti obično je teško u akutnim fazama bolesti zbog viših terapijskih doza lijekova i bržih stopa odgovora nakon početka prve psihotične epizode. U ovoj studiji, te su razlike davale prednost risperidonu (16). Dugodjelujući antipsihotici su kao alternativa oralnim antipsihoticima vrlo korisni i učinkoviti u tretmanu bolesnika u ranim fazama shizofrenije. Kao što je ranije navedeno, cilj studija koje su do sada provedene bio je pružiti sveobuhvatan pregled učinkovitosti antipsihotika prve i druge generacije u liječenju prve psihotične epizode.

U studiji Lulu i suradnika cilj je bio omogućiti sažet i sveobuhvatan pregled učinkovitosti antipsihotika prve i druge generacije u formi dugodjelujućih ili depot oblika u bolesnika s nedavnom pojavom, prve odnosno rane psihoze. Za pretraživanje studija koje su koristile oblik dugodjelujućih antipsihotika kod pacijenata s prvom psihotičnom epizodom korištene su baze podataka MEDLINE, EMBASE, PsycINFO i Web of Science. Iako se većina podataka temeljila na prirodoslovnim studijama koje su istraživale risperidonske dugodjelujuće antipsihotike paliperidon palmitata, dobiveni rezultati su jasno upućivali na njihovu visoku učinkovitost u liječenju bolesnika s ranom psihozom, odnosno prvom psihotičnom epizodom kroz uvjete bolje adherentnosti odnosno suradljivosti u terapijskom procesu, zatim smanjivanju pojave recidiva bolesti, i poboljšanja simptoma (18).

Zaključak

Zaključno risperidon je antipsihotik koji je pokazao visoku učinkovitost i pouzdanost u liječenju prve psihotične epizode. Njegov neuroreceptorski profil djelovanja, kao i sigurnost kod titriranja unutar preporučenih terapijskih doza omogućuju njegovo uspješno djelovanje na sve simptome prve psihotične epizode. Dolaskom i primjenom dugodjelujućeg paliperidon palmitata kod bolesnika s prvom psihotičnom epizodom omogućena je njihova bolja adherentnost tijekom liječenja, smanjivanje pojave recidiva bolesti što osigurava bolesnicima brži oporavak, adekvatan uvid u bolest, brži povratak razini funkcionalnosti sličnoj onoj prije pojave bolesti, te bolju kvalitetu života u cjelini.

Literatura

1. Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock, Pedro Ruiz. (2014) Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry, Eleventh Edition. Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, USA.
2. McGrath J, Saha S, Welham J, et al. A systematic review of the incidence of schizophrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity, migrant status and methodology. BMC Med 2004; 2:13.
3. Driver DI, Gogtay N, Rapoport JL. Childhood onset schizophrenia and early onset schizophrenia spectrum disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2013; 22:539.
4. Poulton R, Caspi A, Moffitt TE, et al. Children's self-reported psychotic symptoms and adult schizophreniform disorder: a 15-year longitudinal study. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:1053.
5. Polanczyk G, Moffitt TE, Arseneault L, et al. Etiological and clinical features of childhood psychotic symptoms: results from a birth cohort. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:328.
6. Horwood J, Salvi G, Thomas K, et al. IQ and non-clinical psychotic symptoms in 12-year-olds: results from the ALSPAC birth cohort. Br J Psychiatry 2008; 193:185.
7. Pantelis C, Velakoulis D, McGorry PD, et al. Neuroanatomical abnormalities before and after onset of psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI comparison. Lancet 2003; 361:281.
8. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. Is schizophrenia due to excessive synaptic pruning in the prefrontal cortex? The Feinberg hypothesis revisited. J Psychiatr Res 1994; 28:239.
9. Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiatr Res 1982-1983; 17:319.
10. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153:321.
11. Green MF, Nuechterlein KH. Should schizophrenia be treated as a neurocognitive disorder? Schizophr Bull 1999; 25:309.
12. Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the "right stuff"? Schizophr Bull 2000; 26:119.
13. Seidman LJ, Giuliano AJ, Meyer EC, et al. Neuropsychology of the prodrome to psychosis in the NAPLS consortium: relationship to family history and conversion to psychosis. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:578.
14. Hor K, Taylor M. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and risk factors. J Psychopharmacol 2010; 24:81.
15. Marcos G.R, José M P.T, Javier V.B, Maria J.R, Javier V.B, Paula S.P, Rodrigo R.J, Ester S.S,  Rosa A.A, Benedicto C.F. Antipsichotic Treatment Effectiveness in First Episode of Psychosis: PAFIP 3-Year Follow Up Randomized Clinical Trials Comparing Haloperidol, Olanzapine, Risperidone, Aripiprazole, Quetiapine, and Ziprasidone. International Journal of Neuropsychopharmacology 2020; 23(4): 217–229.
16. Marcos G.R, José M P.T, María J.R, Javier V.B, Paula S.P, Rodrigo R.J, Esther S.S, Rosa A.A, Benedicto C.F. Aripiprazole vs Risperidone for the acute-phase treatment of first-episode psychosis: A 6-week randomized, flexible-dose, open-label clinical trial. European Neuropsychopharmacology 2021; 47:74-85.
17. Stefan L, Andrea C, Loukia S, Dimitris M, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet 2013; 382: 951-962
18. Lulu L, David D, Ric M, Diana C, William G. H, Alasdair M. Long-acting injectable antipsychotics for early psychosis: A comprehensive systematic review. PLOS ONE 2022; 17 (4):1-22.
19. Brunton LB, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2010.
20. Farde L, Nyberg S, Oxenstierna G, Nakashima Y, Halldin C, Ericsson B. Positron emission tomography studies on D2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. Journal of clinical psychopharmacology. 1995;15(1 Suppl 1):19S-23S.