Uvod

Antipsihotici su psihofarmaci koji svojim mehanizmom djelovanja dovode do povlačenja ili redukcije psihotičnih simptoma. Osim u liječenju shizofrenije, koriste se i u liječenju čitavog niza drugih psihičkih poremećaja, u okviru kojih se javljaju psihotični simptomi. Učinkoviti su i u liječenju maničnih i depresivnih epizoda u sklopu bipolarnoga poremećaja (BAP), unipolarnih depresija sa psihotičnim simptomima, akutnih i prolaznih psihotičnih poremećaja, delirantnih stanja, dezorganiziranoga ponašanja u sklopu različitih poremećaja organskoga podrijetla, psihomotornoga nemira i agresivnih stanja.

Terapijski i neželjeni učinci antipsihotika

Dopaminski sustav

Djelovanje antipsihotika usmjereno na smanjenje aktivnosti dopamina, odnosno blokiraju s većim ili manjim afinitetom dopaminergične receptore.

Pozitivni simptomi shizofrenije povezani s hiperdopaminergijom u mezolombičkom (ML) dopaminergičkom sustavu te je djelovanje antipsihotika usmjereno na smanjenje aktivnosti dopamina. Blokiraju s većim ili manjim afinitetom dopaminergične receptore (D), poglavito D2 receptore. Mnogi od njih djeluju i na druge D receptore što može doprinijeti antipsihotičnom učinku.

Antagonizam prema D2 receptorima u ML putu rezultira pojavom ili pogoršanjem postojeće negativne psihotične simptomatologije, dok će antagnističko djelovanje u mezokortikalnom dopaminergičkom putu (MK) dovesti do dodatnog pogoršanja ili do pojave kognitivnih smetnji. Blokada D2 receptora u nigrostrijatalnom putu (NG) rezultirati će pojavom ekstrapiramidalnih nuspojava (EPS), dok će ona u tuberoinfudibularnom (TI) putu izazvati hiperprolaktinemiju. EPS su najčešće povezane s antipsihoticima prve generacije, a mogu se očitovati kao parkinsonizam, akutna distonija, akatizija, tardivna diskinezija koja se javlja kod dugotrajne primjene antipsihotika.

Serotoninski sustav

Djelovanja na serotoninergičke receptore dovodi do smanjenja EPS-a i hiperprolaktinemije.

Djelovanja na serotoninergičke receptore (5HT2A) je temelj terapijskoga učinka na negativnu, afektivnu i kognitivnu simptomatologiju. Dovodi do smanjenja EPS-a i hiperprolaktinemije. U „sporedne“ terapijske učinke uključeni su i drugi serotoninski receptori. Tako se blokada 5HT7 receptora povezuje s antidepresivnim učinkom, kao i blokada 5HT6 receptora. Antagonistički učinak na 5HT2C koji ima za posljedicu modulaciju dopamina te dovodi do povećanog oslobađanja dopamina u MK projekcijama dopamina, te na taj način izaziva poboljšanje kognitivnih funkcija, bolju regulaciju sna te antidepresivni učinak. Agonistički učinak na 5HT1A receptore, također ima za posljedicu poboljšanje na kognitivnom planu te smanjenje negativne simptomatologije.

Najčešće nuspojave povezane sa serotoninergičkim djelovanjem su vrtoglavica (blokada 5HT2A, 5HTC2 i parcijalni agonizam 5HT1A), sedacija (blokada 5HT2A, 5HT2C, a moguće i 5HT6 receptora), porast tjelesne težine uslijed gubitka osjećaja sitosti (blokada 5HTC2 i 5HT6).

Acetilkolinergički sustav

Snažan antikolinergički učinak (M1) pojedinih antipsihotika ima za posljedicu manje EPS-a, što je posljedica recipročnog odnosa dopamina i acetilkolina. Agonističko djelovanje na muskarinske receptore tipa M1 može imati povoljan prokognitivni učinak.

Antagonizam prema receptorima tipa M1 rezultirati će smetenošću i poremećajem pamćenja. Blokada muskarinskih M2 − M4 receptora dovodi do perifernih nuspojava, odnosno razvija se zamućen vid, retencija urina, konstipacija, opstipacija, hipertenzija, suhoća usta. Djelovanje na M3 receptore povezuje se s povećanim rizikom za nastanak dijabetesa, porastom tjelesne težine. Agonistički učinak na M4 receptore također može rezultirati hipersalivacijom, koja je specifična za klozapin.

Adrenergički sustav

Antagonizam alfa 1 adrenergičkih receptora se povezuje s antipsihotičnim učinkom, regulacijom sna, redukcijom noćnih mora, redukcijom pojačane pobudljivosti. Blokada alfa 2 receptora može dovesti do povećanja razine dopamina u MK putu, odnosno prefrontalnom kortesu (PFC) te poboljšanja kognitivne i negativne simptomatologije, te imati antidepresivni učinak, i izazvati supresiju REM faze spavanja.

Antagonizam alfa 1 receptora dovodi do hipotenzije i vazodilatacije, te do sedacije i pospanosti, dok djelovanjem na alfa 2 receptore dolazi do hipertenzije i pojačane budnosti.

Histaminski sustav

Blokada histaminskih H1 receptora dovodi do sedacije koja može biti poželjan učinak, kod agitiranih bolesnika, te bolje regulacije sna i budnosti, a ima za posljedicu i anksiolitički učinak.

Kao posljedica blokade H1 mogu se javiti pretjerana sedacija, vrtoglavica, osobito pri ustajanju, te porast tjelesne težine, koji je osobito izražen kod antipsihotika koji ujedno imaju i antagonistički utjecaj na 5HTC2 receptore.

Ostale značajne nuspojave

Najopasnija neurološka nuspojava antipsihotika koja se može javiti u bilo kojem razdoblju liječenja je maligni neuroleptični sindrom.

Osim navedenih neželjenih učinaka, mogu se javiti i vrlo ozbiljne nuspojave. Najopasnija neurološka nuspojava antipsihotika koja se može javiti u bilo kojem razdoblju liječenja je maligni neuroleptični sindrom, kod koga je potrebno odmah prekinuti terapiju antispihoticima. Neki od antipsihotika snižavaju konvulzivni prag. Od kardiovaskularnih nuspojava najznačajnije su, iako rijetke, produljenje QT intervala, poremećaj AV provodljivosti te ST depresija, ali i iznenadna srčana smrt. Iznimno rijetka, ali potencijalno životno ugrožavajuća nuspojava klozapina (kod 1 − 2% liječenih klozapinom) je agranulocitoza, za koju je rizik najveći u prvih šest mjeseci liječenja. Zahtijeva redovito praćenje laboratorijskih nalaza bijele krvne slike.

Osnovna obilježja najčešće korištenih antispishotika

Antipsihotici prve generacije (antagonisti D2 receptora, tipični)

Klorpromazin, promazin, levomepromazin

Klorpromazin ima snažni antikolinergički te antihistaminski učinak, te je učinkovit u onim slučajevima kada je potrebno psihomotorno smirivanje te sedacija.

Afinitet vezanja klorpromazina na D2 receptore je manji u odnosu na haloperidol i flufenazin te je potrebno primijeniti ga u većim dozama kako bismo postigli zadovoljavajući terapijski učinak na pozitivnu simptomatologiju. Ima i snažni antikolinergički te antihistaminski (blokada M1, H1) učinak, te je učinkovit u onim slučajevima kada je potrebno psihomotorno smirivanje te sedacija. Promazin i levomepromazin imaju nešto slabiji afinitet za D2 receptore u odnosu na klorpromazin, kao i učinak na M1 receptore, te nešto izraženije djelovanje na alfa 2 adrenergičke receptore.

Nuspojave: Uslijed blokade D2 receptora mogu dovesti do pogoršanja negativne i kognitivne simptomatologije u visokim dozama. Mogu izazivati hiperprolaktinemiju. Antikolinergičko djelovanje uzrokuje sedaciju, zamućen vid, suhoću usta, konstipaciju, dok antihistaminsko djelovanje može dovesti i do porasta tjelesne težine. Antagonizam alfa 1 receptora dovodi do hipotenzije i vazodilatacije, te do sedacije i pospanosti.

Haloperidol, flufenazin

Haloperidol i flufenazin su antipsihotici sa snažnim antagonističkim djelovanjem na D2 receptore.

Antipsihotici sa snažnim antagonističkim djelovanjem na D2 receptore. Učinkoviti su u terapiji pozitivne psihotične simptomatologije, već i u manjim dozama. Imaju visok afinitet za D2 receptore. Flufenazin posjeduje i slabi antikolinergički, antihistaminski te učinak na noradrenergički susutav (alfa 1 receptore), ali i antagonistički učinak na serotoninske rcepetore (tipa 5HT6 i 5HT7).

Nuspojave: Blokirajući D2 receptore dovode do EPS-a. Mogu dovesti do galaktoreje i poremećaja menstruacijskoga ciklusa. U visokim dozama flufenazin, te u nešto manjoj mjeri haloperidol, mogu dovesti do blokade alfa 1 adrenergičkih receptora te posljedično do vrtoglavice, sedacije i hipotenzije.

Antipsihotici druge generacije (antagonisti D2/5HT2A, atipični)

Klozapin, olanzapin i kvetiapin

Klozapin je zlatni standard za liječenje refraktorne shizofrenije.

Klozapin je zlatni standard za liječenje refraktorne shizofrenije, stabilizator raspoloženja. Posjeduje i antisuicidalni učinak kod ponavljajućeg suicidalnog ponašanja u pacijenata sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem. Dovodi do blokade D2 receptora te snažnijeg antagonističkog učinka na 5HT-2A receptore. Ima povoljan učinak na pozitivnu, negativnu i afektivnu simptomatologiju. Ovome doprinosi i njegov učinak na 5HT-2C i 5HT-1A receptore, a vjerojatno i blokada drugih dopaminergičkih receptora. Njegov afinitet za D4 receptore je veći nego li za D2 receptore. Učinak na M1 receptore se povezuje s povoljnim djelovanjem na kognitivne simptome. Iznimno je malog rizika za pojavu EPS-a te se preporuča njegova uporaba u bolesnika s tardivnom diskinezijom. Učinak na 5HT6 receptore vjerojatno doprinosi povoljnom učinku na kognitivne simptome, dok je djelovanje na 5HT7 receptore odgovorno za bolju regulaciju sna te antidepresivni i anksiolitički učinak.

Olanazapin je po svom profilu djelovanja te svojoj strukturi i učinkovitosti (osim djelotvornosti kod refrakternih shizofrenija i antisucidalnog učinka) vrlo sličan klozapinu, uz nešto veći afinitet za D2 receptore u odnosu na klozapin. Osim za terapiju shizorenije indiciran je i za primjenu kod maničnih epizoda BAP-a.

Kvetiapin se osim u liječenju psihotičnih poremećaja koristi i u liječenju BAP-a, uključujući i manične i depresivne epizode. Učinkovit u terapiji psihomotornog nemira, dezorganiziranog ponašanja, a osobito u nižim dozama pokazuje dobar anksiolitički učinak. U odnosu na klozapin i olanzapin ima slabije antagnostičko djelovanje na D2 i 5HT2A receptore, zatim na 5HT6 i 5HT7 receptore. Njegov aktivni metabolit, norkvetiapin, djeluje kao blokator noradredalinskoga transportera. Reducira pozitivne simptome (u visokim dozama), dovodi do afektivne stabilizacije te redukcije kognitivnih i afektivnih simptoma.

Nuspojave: Blokirajući H1 receptore izazivaju sedaciju i porast tjelesne težine, pri čemu je afinitet za ove receptore nešto manji kod kvetiapina, nego li olanzapina i klozapina. Blokada alfa-1 adrenergičkih receptora dovodi do vrtoglavice, sedacije i hipotenzije, a nešto manje je izražena kod kvetiapina nego li kod klozapina i olanzapina. Olanzapin i klozapin imaju i snažno antimuskarinsko djelovanje te izazivaju opstipaciju, sedaciju, zamućen vid. Za klozapin je specifična sijaloreja, paradokslana nuspojava koja vjerojatno proizlazi iz agonističkog djelovanja na muskarinske M4 receptore. Kao mogući mehanizam hipersalivacije navodi se i alfa-2 antagonizam koji je nešto izraženiji kod klozapina, nego li kod olanzapina i kvetiapina. Poremećaj inzulinske regulacije, rizik za razvoj dijabetesa i dislipidemije objašnjava se antagonističkim djelovanjem na M3 receptore pankreasa. Rijetka, ali moguće opasna nuspojava klozapina je pojava agranulocitoze.

Sulpirid i amisulprid

Sulpirid doprinosi poboljšanju negativne i afektivne simptomatologije a posjeduje i antidepresivni učinak.

Osim blokade D2 receptora sulpirid ima i antagonističko djelovanje na D3 i D4 receptore, što vjerojatno doprinosi antipsihotičnome učinku. Blokirajući presinaptičke D2 receptore, osobito u malim dozama, doprinosi poboljšanju negativne i afektivne simptomatologije te u malim dozama ima bolji učinak na negativne nego li na pozitivne simptome, a posjeduje i antidepresivni učinak. U većim dozama ima i sedativno djelovanje. Amisulprid ima povoljan učinak na pozitivnu simptomatologiju u većim dozama, dok je djelovanje na negativnu simptomatologiju izraženije u manjim dozama. Za razliku od sulpirida, koji djeluje isključivo na dopaminski sustav, amisulprid ima i minimalni učinak na serotininske receptore, tipa 5HT7, što se povezuje s antidepresivnim učinkom.

Nuspojave: Najčešće nuspojave su posljedica dopaminske blokade. Javlja se hiperprolaktinemija, odnosno posljedično galaktoreja i amenoreja te impotencija. Uzrokuju i EP simptome.

Risperidon, paliperidon i lurasidon

Risperidon, paliperidon i lurasidon učinkoviti su u terapiji pozitivnih i negativnih, ali isto tako i kogntivnih i afektivnih simptoma.

Risperidon, paliperidon (metabolit risperidona) i lurasidon imaju vrlo visok afinitet za 5HT2A receptore te nešto slabiji, iako visok afinitet prema D2 receptorima. Odlikuje ih i snažni antagonizam 5HT7  receptora. Lurasidon ima i snažni učinak na 5HT1 receptore. Za razliku od risperidona i lurasidona, paliperidon ima i antihistaminski učinak (H1). Imaju i antagonistički učinak na adrenergičke alfa 1 i alfa 2 receptore, pri čemu je ovo djelovanje kod lurasidona nešto slabije izraženo. Učinkoviti su u terapiji pozitivnih i negativnih, ali isto tako i kogntivnih i afektivnih simptoma. Djelovanje na alfa-2 receptore dovodi i do antidepresivnoga učinka.

Nuspojave: EPS te hiperprolaktinemija u visokim dozama uslijed blokade D2 receptora u višim dozama, a uslijed blokade alfa-1 adrenergičkih receptora nastaju hipotenzija, sedacija i vrtoglavica. Paliperidon može imati neželjeni sedativni učinak te dovesti do porasta tjelesne težine uslijed antihistamnskog učinka. Risperidon, kao i paliperidon, može dovesti i do povećanja rizika za dijabetes te dislipidemiju.

Ziprasidon

Ziprasidon ima antidepresivan učinak, te povoljan učinak na negativnu simptomatologiju.

Antipsihotik sa snažnim antagonističkim djelovanjem na D2 i D3 receptore. Djeluje i na serotoninske 5HT2A, 5HT2C, 5 HT 6, 5HT7 receptore. U malim dozama nema antipsihotični učinak. Agonist je 5HT1A receptora što doprinosi njegovu antidepresivnom učinku te povoljnom učinku na negativnu simptomatologiju. Za razliku od ostalih antipsihotika, djeluje kao inhibitor ponovnoga povrata serotonina i noradrenalina, što doprinosi njegovu antidepresivnom učinku.

Nuspojave: Povoljnog profila nuspojava. Nikada ne izaziva porast tjelesne težine te iznimno rijetko sedaciju, EPS ili vrtoglavicu i ortostatsku hipotenziju. S druge strane potrebno je voditi računa o mogućem produljenju QT intervala, osobito u višim dozama.

Treća generacija antipsihotika (parcijalni agonist/antagonist /d2, atipični)

Aripiprazol

Aripiprazol se ponaša se kao parcijalni antagonist/agonist i modulator dopamina.

Ponaša se kao parcijalni antagonist/agonist, modulator dopamina. Naziva se i bifazičnim antipsihotikom. Osim djelovanja na D2 receptore, ima učinak i na D3 receptore, što doprinosi terapijskoj učinkovitosti. Snažni je agonist 5HT2C te ima vrlo slabi učinak na 5HT2A i antagonistički učinak na 5HT6 i 5HT7. Djelujući agonistički na 5HT1A ima povoljan učinak na pozitivne simptome te na anksioznost.

Nuspojave: Rijetko izaziva EPS, ne dovodi do hiperprolaktinemije. Može dovesti do motornih nuspojava. Blokirajući alfa-1 adrenergičke receptore dovodi do vrtoglavice, sedacije, hipotenzije, te blokadom H1 receptora do sedacije i iznimno rijetko do porasta tjelesne težine. Antagonistički učinak na alfa-1 adrenergičke receptore i H1 receptore se ostvaruje samo u visokim dozama.

Literatura

1. Siafis S, Tzachanis D, Samara M, Papazisis G. Antipsychotic Drugs: From Receptor-binding Profiles to Metabolic Side Effects. Curr Neuropharmacol. 2018;16(8):1210-1223. doi: 10.2174/1570159X15666170630163616.
2. Ballon JS, Pajvani U, Freyberg Z, Leibel RL, Lieberman JA. Molecular pathophysiology of metabolic effects of antipsychotic medications. Trends Endocrinol Metab. 2014 Nov;25(11):593-600. doi: 10.1016/j.tem.2014.07.004.
3. Stahl Stephen M.: Stahl's Essentional Psychopharmacology; Antipsychotic agents; Cambridge University Press, New York, 2013; 129-236
4. Carli M, Kolachalam S, Longoni B, Pintaudi A, Baldini M, Aringhieri S, Fasciani I, Annibale P, Maggio R, Scarselli M. Atypical Antipsychotics and Metabolic Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Differences. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 8;14(3):238. doi: 10.3390/ph14030238.
5. Xu Y, Amdanee N, Zhang X. Antipsychotic-Induced Constipation: A Review of the Pathogenesis, Clinical Diagnosis, and Treatment. CNS Drugs. 2021 Dec;35(12):1265-1274. doi: 10.1007/s40263-021-00859-0.
6. Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019 Sep 2;19(10):96. doi: 10.1007/s11892-019-1220-8.
7. Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K. Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2015 Oct;232(19):3497-505. doi: 10.1007/s00213-015-4002-2.
8. Bennett J. Antipsychotic drug treatment. Nurs Stand. 1999 Mar 3-9;13(24):49-53, 55-6. doi: 10.7748/ns1999.03.13.24.49.c7486.
9. Barnes TR, Paton C. Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia: benefits and risks. CNS Drugs. 2011 May;25(5):383-99. doi: 10.2165/11587810-000000000-00000.
10. Albaugh VL, Singareddy R, Mauger D, Lynch CJ. A double blind, placebo-controlled, randomized crossover study of the acute metabolic effects of olanzapine in healthy volunteers. PLoS One. 2011;6(8):e22662. doi: 10.1371/journal.pone.0022662. Epub 2011 Aug 9.
11. D'Souza RS, Hooten WM. Extrapyramidal Symptoms. 2021 Aug 3. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 30475568.
12. Miller DD. Review and management of clozapine side effects. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 8:14-7; discussion 18-9.
13. Arana GW. An overview of side effects caused by typical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 8:5-11; discussion 12-3.
14. Wang S, Che T, Levit A, Shoichet BK, Wacker D, Roth BL. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone. Nature. 2018 Mar 8;555(7695):269-273. doi: 10.1038/nature25758.
15. Li X, Ma S. Recent developments in the discovery of novel antipsychotic agents modualating dopamine and serotonin receptors. Curr Drug Targets. 2013 Jul;14(8):899-918. doi: 10.2174/13894501113149990007.
16. Kuroki T, Nagao N, Nakahara T. Neuropharmacology of second-generation antipsychotic drugs: a validity of the serotonin-dopamine hypothesis. Prog Brain Res. 2008;172:199-212. doi: 10.1016/S0079-6123(08)00910-2.
17. Meltzer HY, Massey BW. The role of serotonin receptors in the action of atypical antipsychotic drugs. Curr Opin Pharmacol. 2011 Feb;11(1):59-67. doi: 10.1016/j.coph.2011.02.007.
18. Cohen BM, Lipinski JF. In vivo potencies of antipsychotic drugs in blocking alpha 1 noradrenergic and dopamine D2 receptors: implications for drug mechanisms of action. Life Sci. 1986 Dec 29;39(26):2571-80. doi: 10.1016/0024-3205(86)90111-6.
19. Borison RL, Diamond BI. Regional selectivity of neuroleptic drugs: an argument for site specificity. Brain Res Bull. 1983 Aug;11(2):215-8. doi: 10.1016/0361-9230(83)90195-8.
20. Feng M, Gao J, Sui N, Li M. Effects of central activation of serotonin 5-HT2A/2C or dopamine D 2/3 receptors on the acute and repeated effects of clozapine in the conditioned avoidance response test. Psychopharmacology (Berl). 2015 Apr;232(7):1219-30. doi: 10.1007/s00213-014-3756-2. Epub 2014 Oct 7. PMID: 25288514; PMCID: PMC4361252.
21. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2013.