Uvod

GUPUL se obično razvija kod pacijenata s utvrđenim primarnim glavoboljama kao što su migrena ili tenzijska glavobolja i to kod onih pacijenata koji pretjerano koriste analgetike u pokušaju ublažavanja simptoma svoje primarne glavobolje.

Glavobolja uzrokovana prekomjernom uporabom lijekova (GUPUL) treća je najučestalija glavobolja, odmah nakon tenzijske glavobolje i migrene. Drugi nazivi za GUPUL su „rebound glavobolja“, „glavobolje izazvane lijekovima“ ili „glavobolje koje nastaju zbog zlouporabe lijekova“. To je vrlo česta skupina glavobolja koja rezultira značajnom onesposobljenošću i patnjom te igra značajnu ulogu u transformaciji epizodne u kroničnu glavobolju. Ove se glavobolje obično razvijaju kod pacijenata s utvrđenim primarnim glavoboljama kao što su migrena ili tenzijska glavobolja i to kod onih pacijenata koji pretjerano koriste analgetike u pokušaju ublažavanja simptoma svoje primarne glavobolje. Nesretni ciklus prekomjerne upotrebe lijekova rezultira povećanom učestalošću glavobolje, pri čemu lijek indiciran za liječenje primarne glavobolje postaje uzrok iste. Iako rjeđe, ova se glavobolja može javiti kod pacijenata koji uzimaju analgetike za druga bolna stanja.

Iako se glavobolje zbog uzimanja analgetika spominju još od 1930-tih godina, tek 1988. godine ovaj tip glavobolje ulazi u Međunarodnu klasifikaciju glavobolja, a sam naziv GUPUL rabi se od 2004. godine, od drugog izdanja ICHD (engl. The International Classification of Headache Disorders) klasifikacije kada su predloženi i podtipovi ove glavobolje ovisno o lijeku koji je inkriminiran.

GUPUL je klasificiran  kao sekundarna glavobolja ili sindrom kronične glavobolje u najnovijoj verziji ICHD-3 (od 2018.godine) pod odjeljkom 8.2 kao kronična glavobolja koja nastaje sekundarno kao posljedica liječenja već postojećeg sindroma primarne glavobolje.

Dijagnoza GUPUL-a

Najmanji potencijal za razvoj GUPUL imaju triptani, zatim slijede preparati ergotamina te nesteroidni analgetici, a najopasnije su kombinacije lijekova, posebice kombinacije opioidnih analgetika i barbiturata.

Današnji kriterij za postavljanje dijagnoze GUPUL prema važećoj ICHD-3 klasifikaciji su sljedeći:

1. glavobolja se javlja 15 ili više dana mjesečno za pacijenta koji je prethodno već liječen zbog primarne glavobolje
2. redovita i prekomjerna uporaba lijekova tijekom više od tri mjeseca (jednog lijeka ili kombinacija više lijekova) koji se uzimaju za akutno, simptomatsko liječenje glavobolje.
3. glavobolja nije bolje objašnjena drugim patološkim stanjem prema dijagnozama ICHD-3.

Da bi se postavila dijagnoza GUPUL-a, pacijent mora uzimati analgetike najmanje 3 mjeseca i to za svaku klasu lijekova različit broj dana mjesečno:

• za preparate ergotamina, triptane, opioidne analgetike te za kombinaciju analgetika potrebno je regularno korištenje tih lijekova najmanje 10 dana mjesečno
• za neopioidne analgetike (paracetamol, acetilsalicilna kiselina, diklofenak, ibuprofen) je potrebno korištenje najmanje 15 dana mjesečno.

Najmanji potencijal za razvoj GUPUL imaju triptani (nema razlika među pojedinim predstavnicima ove skupine), zatim slijede preparati ergotamina te nesteroidni analgetici. Značajno su opasniji za razvoj GUPUL-a opioidni analgetici. Najopasnije su kombinacije lijekova, posebice kombinacije opioidnih analgetika i barbiturata.

Prevalencija GUPUL-a je nepoznata, djelomično zbog promjena u dijagnostičkim kriterijima iste, ali procjenjuje se da je u rasponu od 0,5 do 2,6%. U otprilike 80% pacijenata s GUPUL-om, migrena je temeljna primarna glavobolja, nešto manje tih bolesnika za primarni poremećaj ima tenzijsku ili posttraumatsku glavobolju.

GUPUL je češći kod žena, češće se javlja prije 50. godine života, češći je kod pušača, kod ljudi koji u prehrani unose višak soli ili piju više kave. Češći je kod ljudi nižeg socioekonomskog statusa, manjeg obrazovnog nivo te kod osoba koje su sklone zlouporabi alkohola ili droga. Značajno je češći kod pacijenata s anamnezom depresivnog ili anksioznog poremećaja, a rizik raste i ako u obitelji ima osoba koje su bile sklone zlouporabe bilo kakve vrste lijekova. Posebno je značajno da se u 60% bolesnika sa GUPUL-om nalaze značajke anksioznog poremećaja, njih 40% ima depresiju, a 30% bolesnika ima opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Patofiziologija i kliničke značajke GUPUL-a

Patofiziologija GUPUL-a nije do kraja razjašnjena, ali studije su pokazale da središnja senzibilizacija vjerojatno igra glavnu ulogu u razvoju ove glavobolje budući da se razvija u pacijenata s migrenama i tenzijskim glavoboljama, tako da su uključeni slični fiziološki mehanizmi. Stanje pokazuje i funkcionalne i strukturne promjene u središnjem živčanom sustavu, posebno u hipokampalnom periakveduktalnom području, u području girus cinguli, cerebelarno te u orbitofrontalnom korteksu i mezolimbičnom sustavu. Pronađene su promjene u serotoninergičkom sustavu, povećana je razina vazoaktivnih i proupalnih medijatora, a u studijama je opisana povećana osjetljivost na kortikalnu šireću depresiju te povećanje broja nociceptora. Insercijsko-delecijski polimorfizam gena koji kodira angiotenzin-konvertirajući enzim (ACE) povećava osjetljivost pojedinca na razvoj GUPUL-a. ACE je ključni enzim u regulaciji krvnog tlaka, ali u mozgu stupa u interakciju s monoaminergičnim sinaptičkim prijenosom, čime pridonosi ovisnosti. Pokazalo se da polimorfizmi ACE uočeni u GUPUL pacijenata utječu na senzibilizaciju i obrasce navikavanja, a spominju se i drugi potencijalni polimorfizmi (moždani neurotrofni faktor (BDNF), katehol-O-metiltransferaza (COMT) i transporter serotonina-SERT). Polimorfizam ovih gena dovodi do poremećaja balansa neurotransmitera u mozgu, čineći ove pacijente osjetljivijima na sindrom ovisnost, poremećaje ponašanja, zlouporabu tvari, poremećaj percepcije boli te razvoj drugih neuropsihijatrijskih poremećaja.

Kliničke značajke ovog tipa glavobolje nisu po ničemu specifične. Nema  kliničkih kriterija ni dijagnostičkog testa kojim se ovaj tip glavobolje dijagnosticira. Bolesnici imaju najčešće onaj tip glavobolje zbog koje su i počeli uzimati lijekove za uklanjanje boli. ICHD-3 kriterij ne opisuje specifične kliničke značaje ove glavobolje već samo povezuje bolni sindrom s podatkom o redovitoj, pretjeranoj uporabi analgetika ili kombinacije istih.

Diferencijalna dijagnoza GUPUL-a

Diferencijalna dijagnoza GUPUL-a uključivala bi bilo koji oblik kronične dnevne glavobolje, bilo da se radi o migreni, tenzijskoj glavobolji, klaster glavobolji, SUNCT glavobolji , hipničkoj glavobolji, numularnoj glavobolji ili kroničnoj paroksizmalnoj hemikraniji. Potreban je oprez u dijagnosticiranju GUPUL-a kod bolesnika koji imaju anamnestički podataka o recentnoj traumi glave, koji imaju patološko promijenjen neurološki status, koji imaju poremećaj svijesti ili povišenu tjelesnu temperaturu te kod onih kod kojih je glavobolja značajno promijenila karakteristike (jačinu, lokalizaciju, učestalost). Ne smiju se zaboraviti i neka rjeđa, ali opasna bolna stanja, kao što su tromboza venskog sinusa, subduralni hematom, trovanje ugljičnim monoksidom, tumori mozga, hidrocefalus i idiopatska intrakranijalna hipertenzija. Svi ovi bolesnici trebaju neuroradiološku obradu, često i hitnu.

Liječenje GUPUL-a

U prvoj fazi liječenja treba prestati uzimati lijekove koji su i doveli do sindroma. U drugoj fazi liječenja je bitno liječiti sindrome ustezanja. U trećoj fazi liječenja treba uvesti lijekove za prevenciju glavobolje koja je i dovela do GUPUL-a.

Liječenje GUPUL glavobolje je veoma teško, traži vremena i suradnju između liječnika obiteljske medicine, neurologa i psihijatara. Pristup liječenju uključuje edukaciju pacijenata, učinkovitu profilaksu, prekid prekomjerno korištenih analgetika i praćenje kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje. GUPUL se smatra bolešću koja se može spriječiti, stoga bi naglasak trebao biti na edukaciji pacijenata o važnosti odgovarajuće primjene lijekova i rizicima ne samo njegovih nuspojava, već i potencijalnog razvoja GUPUL-a.

U prvoj fazi liječenja treba prestati uzimati lijekove koji su i doveli do sindroma. Prestanak uzimanja triptana, ergot preparata i nesteroidnih protuupalnih lijekova može  biti i naglo jer ti lijekovi ne uzrokuju značajniji sindrom ustezanja. Za opioidne analgetike, barbiturate i benzodiazepine postupak mora biti oprezniji, vremenski period duži i uz pojačan nadzor pacijenta.

U drugoj fazi liječenja je bitno liječiti sindrome ustezanja, najbolje u suradnji sa psihijatrom, posebice ako postoje psihijatrijski komorbiditeti. Ako se i razviju simptomi  ustezanja (glavobolja, mučnina, povraćanje, nizak krvni tlak, tahikardija, poremećaj spavanja) oni traju 2–10 dana i rijetko traže liječenje u odgovarajućoj ustanovi. Epileptički napadi i halucinacije su iznimno rijetki.

U trećoj fazi liječenja treba uvesti lijekove za prevenciju glavobolje koja je i dovela do GUPUL-a (npr. CGRP antagoniste, beta blokatore, tricikličke antidepresive, antiepileptike). Potrebno je  planirati alternativne lijekove za akutno, simptomatsko liječenje prethodne glavobolje. Ovo je ključan korak u liječenju  u GUPUL-a. Adekvatna profilaktička terapija može se uvesti tek nakon iscrpne anamneze pojedinog bolesnika, ona mora biti u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom i komorbiditetima. Osnovno je poznavati sve kontraindikacije određene terapije te zbog mogućih nuspojava lijekova postupak treba biti strogo individualiziran.

Potrebno je liječiti sve bolesti i stanja koja mogu kod pojedinog pacijenta pogoršati ovaj tip glavobolje, a to se posebno odnosi na psihijatrijske komorbiditete. Terapija steroidima pokazala je minimalan ili nikakav učinak na simptome GUPUL-a. Korištenje antiemetika i neuroleptika pokazalo se korisnim, posebice u složenijim slučajevima.

Prognoza ovog tipa glavobolje nije idealna, jer iako 50-70% bolesnika uspijeva prekinuti uzimanje analgetika i provede detoksikaciju, tek njih oko 50% ima značajno manje izražen bolni sindrom (intenzitet i  frekvenciju glavobolja). Još manje njih (oko 30%) ima bolju kvalitetu života nakon uspješne detoksikacije. U konačnici se može reći da je prevencija ovog tipa glavobolje uspješniji put nego samo liječenje. 

Literatura

1. Vandenbussche N, Laterza D, Lisicki M, Lloyd J, Lupi C, Tischler H, Toom K, Vandervorst F, Quintana S, Paemeleire K, Katsarava Z. Medication-overuse headache: a widely recognized entity amidst ongoing debate. J Headache Pain. 2018 Jul 13;19(1):50.
2. Diener HC, Holle D, Solbach K, Gaul C. Medication-overuse headache: risk factors, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol. 2016.
3. Evers S, Marziniak M. Clinical features, pathophysiology, and treatment of medication-overuse headache. Lancet Neurol. 2010
4. Hagen K, Linde M, Steiner TJ, Stovner LJ, Zwart JA. Risk factors for medication-overuse headache: an 11-year follow-up study. The Nord-Trøndelag Health Studies. Pain. 2012 Jan;153(1):56-61.
5. Fischer MA, Jan A. Medication-overuse Headache. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023, pristupljeno 2.5.20123.
6. Katsarava Z., Obermann M. Medication-overuse headache. Curr Opin Neurol, 2013.
7. Russell MB, Lundqvist C. Prevention and management of medication overuse headache. Curr Opin Neurol. 2012 Jun;25(3):290-5.
8. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF., PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia. 2010.
9. Tepper SJ. Medication-overuse headache. Continuum (Minneap Minn). 2012 Aug;18(4):807-22.
10. Tassorelli C, Jensen R, Allena M, De Icco R, Sances G, Katsarava Z, Lainez M, Leston J, Fadic R, Spadafora S, Pagani M, Nappi G., the COMOESTAS Consortium. A consensus protocol for the management of medication-overuse headache: Evaluation in a multicentric, multinational study. Cephalalgia. 2014 Aug;34(9):645-655.
11. Bøe MG, Thortveit E, Vatne A, Mygland Å. Chronic headache with medication overuse: Long-term prognosis after withdrawal therapy. Cephalalgia. 2017 Nov;37(13):1215-1221.
12. Lai JT, Dereix JD, Ganepola RP, Nightingale PG, Markey KA, Aveyard PN, Sinclair AJ. Should we educate about the risks of medication overuse headache? J Headache Pain. 2014 Feb 13;15(1):10.