Rizici vezani za trudnoću kod pacijentica oboljelih od shizofrenije

Studije rađene u Švedskoj i SAD-u opisuju da je 14-28% trudnoća zahvaćeno psihijatrijskim poremećajima.

Kada i kako propisati antipsihotik trudnici?

Kad god je moguće, psihijatrijski lijekovi bi se trebali izbjegavati tijekom prvih 12 tjedana trudnoće, vrijeme kada se aktivno formiraju i razvijaju organi u fetusu. Za bolesnice koje su stabilne i čine se da će tako i ostati bez lijekova nekoliko mjeseci i duže, lijek treba postupno smanjivati ili prekinuti kada se otkrije trudnoća.

Odluka o primjeni psihofarmaka u trudnoći uvijek zahtijeva pažljivo promišljanje o rizicima i koristima. Treba uzeti u obzir rizik i za majku i za fetus, i od same psihijatrijske bolesti, ali i od primjene psihofarmaka. Prekid uzimanja terapije može dovesti do relapsa, dovodeći psihički bolesnu ženu pod povećan rizik za lošu prehranu, neadekvatnu prenatalnu brigu i korištenje sredstava ovisnosti. No, kad god je moguće, psihijatrijski lijekovi bi se trebali izbjegavati tijekom prvih 12 tjedana trudnoće, vrijeme kada se aktivno formiraju i razvijaju organi u fetusu. Za bolesnice koje su stabilne i čine se da će tako i ostati bez lijekova nekoliko mjeseci i duže, lijek treba postupno smanjivati ili prekinuti kada se otkrije trudnoća. Kada se lijekovi koriste tijekom dva tjedna nakon začeća, malo je vjerojatno da će im embrio u razvoju biti izložen jer se uteroplacentarna cirkulacija nije još do kraja formirala.

Ako se lijek primjenjuje tijekom trudnoće, doza bi trebala biti minimalna potrebna za kontrolu simptoma. Prije uvođenja psihijatrijskog lijeka kliničar mora konzultirati sve dostupne podatke te informirati bolesnicu o svim potencijalnim mogućnostima.

Istraživanja psihotropnih lijekova tijekom trudnoće su komplicirana brojnim faktorima, te često uključuju kompleksna etička pitanja. Objavljena literatura o farmakoterapiji tijekom trudnoće većinom su prikazi slučajeva i opservacijske studije s brojnim zbunjujućim faktorima. S obzirom na to da su mnoge trudnoće neplanirane te mnoge žene s mentalnom bolešću ne proživljavaju poboljšanje simptoma tijekom trudnoće, nužno je biti svjestan različitih pristupa i rizika povezanih sa liječenjem antipsihoticima tijekom trudnoće. Važno je napomenuti da razumijevanje rizika uzimanja antipsihotika u trudnoći postaje od sve veće kliničke važnosti i zabrinutosti zbog podataka o sve većem propisivanju antipsihotika u općoj populaciji za široki spektar poremećaja. Unatoč činjenici da su antipsihotici među prvim psihofarmacima koji su uvedeni u uporabu, podaci o posljedicama njihove primjene tijekom trudnoće su ograničeni.

Primjena antipsihotika je proširena i u drugim dijagnostičkim kategorijama izvan shizofrenije i bipolarnog poremećaja, te se sve češće antipsihotici propisuju i za poremećaje raspoloženja, anksiozne poremećaje, samoozljeđujuća ponašanja, čak i u slučajevima nesanice. Stoga je nužna adekvatna analiza rizika i koristi kad god se koristi antipsihotik u perinatalnom periodu ili ako postoji mogućnost za trudnoću. Mora se uzeti u obzir rizik od teratogeneze, obstetričkih komplikacija, oštećenja neonatalne adaptacije i negativnog neurorazvojnog ishoda. Kada se donese odluka o propisivanju, nužno je izraditi složeni plan za ginekološko-obstetričko, pedijatrijsko i psihijatrijsko monitoriranje (12).

Tablica 1. Prikaz studija o primjeni antipsihotika u trudnoći i ishodu

Studija	Dizajn studije	Broj ispitanika	Antipsihotik	Rezultati
Brunner i sur. (2013)	prospektivna observacijska studija	160	olanzapin	Nije bilo razlika u trudnoći i neonatalnom ishodu u usporedbi s podacima opće populacije
Hebermann i sur.(2013)	prospektivna kohortna studija	1967	tipični antipsihotici (n=284), atipični antipsihotici (n=561), kontrole (n=1122)	Veći postotak velikih malformacija u neonatusa izloženih atipičnim antipsihoticima. Veći postotak postnatalnih poremećaja zapaženih u grupi izloženoj tipičnim i atipičnim antipsihoticima. Prijevremeni porod i smanjena porođajna težina su češći pri izlaganju tipičnim antipsihoticima.
Peng i sur (2013)	prospektivna case control studija	152	atipični antipsihotici (n=76)	Djeca koja su bila više izložena su niže porođajne težine. Niži skor na Bayley skali o razvoju novorođenčadi izloženih nakon 2 mjeseca, ali bez značajnije razlike nakon 12 mjeseci.
Boden i sur (2012)	populacijski bazirana kohortna studija	358.203	olanzapin/klozapin   (169), drugi antipsihotici(338), bez antipsihotika(357.696)	Izloženost antipsihoticima je povećala rizik za gestacijski dijabetes, nema povećanog rizika za antipsihotike druge generacije. Olanzapin/klozapin povezan s makrocefalijom.
Johnson i sur (2012)	prospektivna case control studija	309	izlaganje antipsihoticima (22), antidepresivima (202) ili bez ikakvih psihofarmaka (85)	Izlaganje antipsihoticima tijekom trudnoće je povezana s nižim skorom na standardiziranom testu razvoja neuromotorike u djece u dobi od 6 mjeseci u usporedbi s izlaganjem antidepresivima ili bez psihofarmaka.
Babu i sur (2010)	prospektivna kohortna studija	70	olanzapin	Povezanost s većom porođajnom težinom.
Lin i sur. (2010)	podaci o porodu	4176	tipični i atipični antipsihotici	Veći rizik za prijevremeni porod za majke na tipičnim antipsihoticima. Bez značajne razlike u nižoj porođajnoj težini u objema skupinama antipsihotika.
Wichman (2009)	retrospektivna case studija	16	aripiprazol (2), kvetiapin (10), risperidon (4), ziprasidon (1)	Jedna velika malformacija s ventriculomegalijom i hidricefalusom u jednog novorođenčeta izloženog aripiprazolu.

Sigurnost primjene antipsihotika kod trudnica

Procjenjuje se da je 80% žena koje su liječene zbog psihotičnih poremećaja na multiplim psihotropnim lijekovima koji predstavljaju opasnost i prijetnju za reproduktivnu sigurnost. Primarna prevencija s dodatkom folne kiseline tijekom rane trudnoće je opisana u brojnim epidemiološkim studijama kao najbolja prevencija defekata neuralne cijevi.

Ako je nužna primjena antipsihotika tijekom trudnoće, pažnju treba prije svega obratiti na sigurnost primjene s obzirom na dostupne informacije te na psihijatrijsku povijest bolesnice.

Smanjena incidencija hiperprolaktinemije uz korištenje antipsihotika druge generacije označilo je veću mogućnost začeća žena sa psihijatrijskim poremećajima.

Procjenjuje se da je 80% žena koje su liječene zbog psihotičnih poremećaja na multiplim psihotropnim lijekovima koji predstavljaju opasnost i prijetnju za reproduktivnu sigurnost (14-16). Prema studiji Gentile i sur., korištenje antipsihotika druge generacije u politerapiji je povezano s povećanom prevalencijom neželjenih ishoda trudnoće i za majku i za dijete. Izlaganje antipsihoticima druge generacije u monoterapiji manji je rizik za fetus. Također je nužno odvojiti učinke izlaganja lijekovima od efekata podložeće majčine psihopatologije te od vezanih komorbiditeta. Iz svega navedenog slijedi da je potrebno pažljivo pratiti djecu izloženu antipsihoticima te njihov dugoročni neurološki razvoj i psihopatologiju. Efekti psihotropnih lijekova na fetus mogu se klasificirati kao teratogenost, neonatalna toksičnost, i bihevioralna teratogenost.

Važno je napomenuti da je sve manje poroda djece s oštećenjima velikim dijelom i zahvaljujući pregledima ultrazvukom kao dijela rutinske prenatalne prakse. Primarna prevencija s dodatkom folne kiseline tijekom rane trudnoće je opisana u brojnim epidemiološkim studijama kao najbolja prevencija defekata neuralne cijevi.

Tablica 2. Način označavanja lijekova prema US Food and Drug Administration (FDA), ocjena za primjenu u trudnoći

Ocjena	Interpretacija
A	Kontrolirane studije su pokazale nema rizika – adekvatne, dobro kontrolirane studije u trudnica nisu pokazale rizik za fetus u bilo kojem trimestru trudnoće
B	Nema dokaza o riziku za ljude - adekvatne, dobro kontrolirane studije u trudnica nisu pokazale rizik za fetalne abnormalnosti unatoč dokazima studija na životinjama. Dakle, postoji mogućnost za fetalno oštećenje
C	Rizik ne može biti isključen – adekvatne, dobro kontrolirane studije u trudnica nisu provedene, a nedostatne su i studije na životinjama. Postoji šansa za oštećenje fetusa ukoliko se lijek primjeni tijekom trudnoće, ali mogući benefit je veći od potencijalne štete
D	Pozitivni dokazi o rizicima – studije na ljudima, istraživanja, postmarketinške studije su pokazale fetalni rizik. No, potencijalna korist je veća od štete, npr. u životno ugrožavajućim situacijama ili teškim bolestima u kojima su drugi lijekovi neefikasni
X	Kontraindicirani u trudnoći – studije na životinjama ili ljudima su pokazale pozitivne rezultate o fetalnim oštećenjima ili rizicima koji su puno veći od mogućih koristi

Prema ovoj klasifikaciji FDA-a o mogućoj teratogenosti svi antipsihotici pripadaju u skupinu B ili C – postoji umjereni rizik, izuzevši zotepin koji spada u skupinu D ili X – postoji visoki rizik..

Druga generacija antipsihotika i trudnoća

Podaci o sigurnosti atipičnih antipsihotika su ograničene, iako nedavno rađena kohortna studija nije pokazala povećani rizik za velike malformacije u djece izložene klozapinu, olanzapinu, risperidonu i kvetiapinu (17).

Mnogi od ovih lijekova izazivaju hiperglikemiju u majke, oštećenu toleranciju glukoze, dobitak na TT, povećanje težine djeteta pri porodu koji svi pridonose nepoželjnim opstetričkim ishodima i dugoročnim majčinim komplikacijama (18).

Olanzapin se sve češće propisuje u žena oboljelih od shizofrenije ili BAP-a tijekom trudnoće. U literaturi se povezuje s različitim kongenitalnim malformacijama, čak uključujući četiri opisa prikaza slučaja sa defektima neuralne cijevi. No u svim tim slučajevima je primjenjivana konkomitantna medikamentozna terapija, te se potpuna povezanost ne može sa sigurnošću utvrditi (18).

Uz risperidon se opisuju perinatalne komplikacije od prolaznih simptoma sustezanja do pojave epi napada (19). Za paliperidon, aktivni metabolit risperidona još uvijek nema dostatnih opisa u literaturi za njegovo korištenje tijekom trudnoće.

Sve više podataka i studija je dostupno o korištenju kvetiapina tijekom trudnoće. Npr. u jednoj studiji koja je pratila 227 žena na kvetiapinu tijekom trudnoće u 8 su ih zamijećene velike malformacije nepoznate tipologije (20).

Podaci o aripiprazolu su ograničeni na opise prikaza slučajeva, u jednom prikazu je opisana neželjena pojava neonatalnog srčanog ritma (20).

Prva generacija antipsihotika i trudnoća

Haloperidol, visokopotentni konvencionalni antipsihotik prema studijama ne povećava rizik za teratogenost, dok niskopotentni antipsihotici kao klorpromazin imaju mali, ali značajni rizik za nespecifične teratogene efekte u izlaganju u prvom trimestru trudnoće (19,21).

No, antipsihotici prve generacije nadalje imaju važnu ulogu u liječenju manije ili psihoze tijekom trudnoće za kontrolu agitacije i nasilja. Smjernice Kliničkog Konsenzusa (Clinical Consensus Guidelines 2001) preporučuju primjenu haloperidola za agitaciju u trudnica na prvom mjestu, zatim kao drugu liniju je preporuka samih benzodiazepina ili monoterapije risperidona te kombinacije benzodiazepina i visokopotentnog konvencionalnog antipsihotika. (21).

Primjena antipsihotika tijekom puerperija te tijekom dojenja

Mnoge žene zahtijevaju liječenje tijekom same trudnoće te je važno odvagnuti omjer kratkoročnih i dugoročnih posljedica neliječenja majke kao i potencijalnog štetnog učinka primjene antipsihotika na razvoj djeteta.

Prva generacija antipsihotika se prema brojnim studijama čine sigurnima za primjenu u ovom periodu života žene. Za antipsihotike druge generacije još nemamo dovoljno podataka te to ostaje područje za daljnja istraživanja (21)

Zaključno je važno napomenuti da su psihijatrijski poremećaji tijekom trudnoće i postpartalnog perioda česti. Mnoge žene zahtijevaju liječenje tijekom same trudnoće te je važno odvagnuti omjer kratkoročnih i dugoročnih posljedica neliječenja majke kao i potencijalnog štetnog učinka primjene antipsihotika na razvoj djeteta. No podaci o primjeni antipsihotika u ovom periodu života žene su još uvijek nepotpuni i nedostatni te su potrebna daljnja istraživanja.

Literatura

1. Dunja Degmečić: Mentalno zdravlje žena, Medicinska Naklada, Zagreb, 2014.
2. Kulkarni J, Riedel A, de Castella AR et al. Estrogen – a potential treatment for schizophrenia. Schizophr Res 2001;48:137-44.
3. Wong SI, Cao G, Mack RJ. et al. Pharmacokinetics of sertindole in healthy young and elderly male and female subjects. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1997;62:157-62.
4. Perry PJ, Lund BC, Sanger T et al. Olanzapine plasma concentrations and cli- nical response: Acute phase results of the North American olanzapine trial. Journal of Clinical Psychopharmacology 2001;21(1), 14-20.
5. van Os J, Walsh E, van Horn E et al. Tardive dyskinesia in psychosis: Are women really more at risk? Acta Psychiatrica Scandinavica 1999;99:288-93.
6. Seeman MV. The role of estrogen in schizophrenia. Journal of Psychiatry and Neuroscience 1996;21 (2):123-7.
7. Bargiota SI, Bonotis KS, Messinis IE, Angelopoulos NV: The effects of antipsychotics on prolactin levels and women’s menstruation. Schizophrenia Research and Treatment. Dostupno na: http://dx.doi.org/10.1155/2013/502697. Datum pristupa: 8.12.2015.
8. World Health Organization. Mental health: Gender and women’s mental health. Copenhagen(DK):WHO:c2014. http://www.who.int/mental_health/prevention/genderwomen/en/
9. Andersson L, Sundstrom-Poromaa I, Bixo M et al. Point prevalence of psychiatric disorders during the second trimester of pregnancy: a population-based study. Am J Gynecol 2003:189(1):148-54.
10. Vesga Lopez O, Blanko C, Keyes K et al. Psychiatric disorders in pregnant and postpartum women in the United States. Arch Gen Psychiatry 2008;65(7):805-15.
11. Nocholson J, Biebel K, Williams V et al. Prevalence of parenthood in adults with mental illness: implication for state and policymakers, programs and providers. In: Manderscheid RW, Henderson MJ, editors, Center for mental health services, Mental health United States 2002, chapter 10,120-37.
12. Galbally M, Snellen M, Lewis A (2011) A rereview of the use of psychotropic medication in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 23:408-14.
13. Meador K, Pennell P, Harden C, Gordon J, Tomson T, Kaplan P et al. Pregnancy registries in epilepsy: a consensus statement on health outcomes. Neurology 2008;71:1109-17.
14. Centorrino F,Cinnota SL,Talamo A et al. Hospital use of antipsychotic drugs: polytherapy. Compr Psychiatry 2008; 49(1):65-69.
15. Frye MA, Ketter TA, Leverich GS et al. Increasing use of polypharmacotherapy for refractory mood disorders: 22 years of study-J Clin Psychiatry 2000;61(1):9.
16. Centorrino F, Goren JL, Hennen JJ et al. Multiple versus single antipsychotic agent for hospitalized psychiatric patients: case control study of risk versus benefits. Am J Psychiatry 2004. 161 (4):700-06.
17. Dickson RA, Dawson DT. Olanzapine and pregnancy. Can J Psychiatry,1998;43:196-7.
18. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull 2010:36(3):518-44.
19. Vigod SN, Gomes T, Wilton AS, Taylor VH, Ray JG. Antipsychotic drug use in pregnancy: high dimensional, propensity matched, population based cohort study, BMJ 2015:350.h2298, doi:10.1136/bmj.h2298.
20. Cohen IS, Viguera AC, McInerney KA et al. Establishment of the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2015; 76(7):986-9.
21. Girish N B, Geetha D, Prabha SC. Antypsychotics in pregnancy and lactation, Indian J Psychiatry, 2015,57(Suppl 2):303-7.