Uvod

Budući da učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima.

Prvi antipsihotici potječu iz vremena kada se nije ništa znalo o biologiji shizofrenije, kao niti o mehanizmu djelovanja antipsihotika. Posljednjih 20ak godina, zahvaljujući prije svega PET i SPECT studijama, koje su omogućile in vivo uvid u funkcioniranje mozga, količina znanja o etiologiji shizofrenije, pa time i mehanizmu djelovanja antipsihotika, se jako se povećala.

Mogućnosti liječenja shizofrenije danas bogatije su nego ikada. Budući da učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima. U daljnjem tekstu opisan je učinak antipsihotika na dopaminski sustav, te zatim na ostale sustave.

Učinak antipsihotika na dopaminski sustav

Prve spoznaje o mehanizmu djelovanja antipsihotika proizašle su iz učinka antipsihotika, koji svi djeluju na dopaminske receptore. Hipoteza o dopaminergičkoj disfunkciji kod shizofrenije se temeljila najprije na indirektnim, a danas se temelji na direktnim dokazima. Zahvaljujući istraživanjima na ovom području, u posljednjem desetljeću znamo mnogo više o promjenama dopaminskog sustava kod shizofrenije, kao što prikazuje tablica 1.

Tablica 1. Promjene aktivnosti dopaminskog sustava kod osoba sa shizofrenijom

Regija	Primarna povezanost sa ostalim dijelovima mozga	Funkcija	Promjena aktivnosti dopaminskog sustava kod shizofrenije
Strijatum
Asocijativni strijatum	Frontalni korteks  (posebice DLPFC),  parijetalni korteks, talamus	Fleksibilno i cilju-usmjereno ponašanje	↑↑
Senzorimotorni strijatum	Senzorni i motorni korteks	Stvaranje navika	↑
Limbički strijatum	Hipokampus, amigdala i VMPFC	Nagrada i motivacija	Nema promjene
PFC	Strijatum, hipokampus	Kognitivno funkcioniranje	↓

Nova istraživanja pokazuju da se regije strijatuma međusobno razlikuju po aktivnosti dopaminskog sustava, kako u zdravlju, tako i u bolesti. Tako je npr. u zdravih osoba, oslobađanje dopamina slabije u asocijativnom, nego u senzornom i motornom strijatumu. U osoba sa shizofrenijom, međutim, dolazi do izrazitog povećanja dopaminske aktivnosti upravo u asocijativnom strijatumu. Ova promjena zapaža se već u prodromalnoj fazi. Općenito, prisutna je hiperdopaminergija u dorzalnom (pogotovo asocijativnom, a u mnogo manjoj mjeri i u senzomotornom), ali ne i u ventralnom strijatumu (limbički strijatum). S time su ispravljeni pogrešni navodi u ranijoj literaturi o povećanoj količini dopamina u mezolimbičkom sustavu, što nije točno. Nadalje, kapacitet oslobađanja dopamina je smanjen u ekstrastriatalnim regijama, a posebice u PFC, odnosno, u mezokortikalnom putu.

Prikaz dopaminskih putova, te promjene u njihovoj aktivnosti kod osoba sa shizofrenijom pokazuje slika 1.

Hiperdopaminergija u području asocijativnog strijatuma (većina kaudatusa i prekomisuralni putamen) je odgovorna za nastanak, ali i okupiranost sumanutim idejama, što zapažamo kod osoba s pozitivnim simptomima. Ovdje je dopaminergička aktivnost veća nego u zdravih osoba.

Promjene u dopaminskim sinapsama u asocijativnom strijatumu u zdravih osoba te u onih sa shizofrenijom, pokazuje slika 2.

U ovoj regiji povećana je sinteza, otpuštanje, te koncentracija dopamina u neuronima i sinapsama. U senzorimotornom strijatumu (postkomisuralni putamen) također je povećana dopaminergička aktivnost u osoba sa shizofrenijom, ali ne u tolikoj mjeri kao u asocijativnom strijatumu. Pri tome se čini da ekspresija postsinaptičkih dopaminskih receptora i dopaminskog transportera nije promjenjena.

Dakle, asocijativni strijatum primarni je cilj za učinak antipsihotika na pozitivne simptome. Svi antipsihotici djeluju na pozitivne simptome mehanizmom koji je zajednički za ovu skupinu psihofarmaka, a to je smanjenje učinka viška dopamina na dopaminske D2 receptore (u daljnjem tekstu samo D2 receptore). Učinak antipsihotika na D2 receptore u asocijativnom strijatumu pokazuje slika 3.

Povećana sinteza dopamina posljedica je smanjene aktivnosti GABA neurona u ventralnom hipokampusu, te disfunkcionalnih NMDA receptora. Općenito, AP ne normaliziraju presinaptičku abnormalnost u sintezi dopamina, nego samo „nizvodno“ neutraliziraju njezine posljedice. Dok je glavni poremećaj dopaminskog sustava presinaptički, terapija koju primjenjujemo jest „postsinaptička“.

Blokirajući D2 receptore, antipsihotici povećavaju osjetljivost D2 receptora. Stoga kod naglog prekida terapije, posebice kod dugotrajne primjene snažnih D2 blokatora, dolazi do nesmetanog djelovanja „viška“ dopamina iz presinapse na sada hipersenzitivni D2 sustav.

Antipsihotici se međusobno razlikuju prema intrizičnoj aktivnosti na D2 receptorima, na kojima mogu biti antagonisti (snažni ili slabiji) ili parcijalni agonisti, kao što prikazuje tablica 2.

Tablica 2. Intrizična aktivnost antipsihotika na D2 receptorima

Učinak na D2 receptor	Antipsihotici	Poželjan	Nepoželjan
Antagonizam
Snažan	Svi osim dolje navedenih	↑ učinkovitost na pozitivne simptome	Ovisan o dozi*: EPS, ↑ prolaktina, sekundarni negativni simptomi, disforija, dopaminska suprasenzitivna psihoza (DST)*, tardivna diskinezija, hiperprolaktinemija
Slabiji	Klozapin, kvetiapin	↑ učinkovitost na negativne i depresivne  simptome; ↓ EPS; ↓ hiperprolaktinemija	Brz nastanak psihoze nakon ukidanja terapije („rebound“) psihoza; ili tijekom stresnih životnih okolnosti
Parcijalni agonisti	Aripiprazol, Brekspiprazol, Kariprazin	↑ učinkovitost na negativne i depresivne simptome; ↓ hiperprolaktinemija	Impulsivnost, mučnina, povraćanje, nesanica, agitacija, akatizija

*Kompenzatorni porast broja D2 receptora kod snažne i postojane blokade može uzrokovati DST.

Okupiranost D2 receptora

Okupiranost D2 receptora u strijatumu neophodna je, ali ne uvijek i dovoljna za antipsihotični učinak. Okupiranost D2 receptora direktno je proporcionalna plazmatskoj koncentraciji antipsihotika

Antipsihotici, međutim, ne blokiraju selektivno D2 receptore samo u strijatumu, nego to čine u svim dopaminskim sinapsama, što nije poželjan učinak. Naime, budući je kod shizofrenije prisutno i smanjeno otpuštanje dopamina u DLPFC, što se povezuje s kognitivnom disfunkcijom, blokada D2 receptora ne pomaže kognitivnim simptomima, već ih, dapače, može i pogoršati. Slično, snažna blokada D2 receptora u motornom strijatumu može uzrokovati EPS, a u tuberoinfundibularnom putu hiperprolaktinemiju.

Učinak antipsihotika-snažnih blokatora D2 receptora, prikazuje slika 4.

Zauzetost oko 65% D2 receptora antipsihotikom-D2 antagonistom, u asocijativnom strijatumu, smatra se optimalnom za terapijski (antipsihotični) učinak. U starijih je osoba, međutim, dovoljna i slabija blokada, pa se opisuje „terapijski prozor“ pri čemu je dovoljna zauzetost antipsihotikom oko 50%-60% ovih receptora. Nadalje, okupiranost D2 receptora veća od 78% u motornom striatumu dovodi do EPS. Ukoliko je okupiranost D2 receptora u području hipofize veća od 72%, dolazi do porasta koncentracije prolaktina u plazmi. Daljnji porast okupiranosti D2 receptora u strijatalnim regijama, iznad 80%, definitivno više ne dovodi do porasta učinkovitosti, ali dovodi do naglog porasta nuspojava. Vjerojatno je dopaminski sustav u zdravih osoba drukčiji nego u psihotičnih bolesnika. Antipsihotici se natječu s endogenim dopaminom za dopaminske receptore. Stoga pretpostavljamo da se učinak antipsihotika razlikuje obzirom na količinu endogenog dopamina. Naime, u akutno psihotičnih osoba, zbog ekscesivnog oslobađanja dopamina, vjerojatno su potrebne više doze antipsihotika nego u remisiji, kada nema hiperdopaminergije.

Učinkovito liječenje shizofrenije

1)     ↓ dopamina u asocijativnom strijatumu (zauzetost 65 do 80% receptora u asocijativnom strijatumu za D2 antagoniste)

2)     ↑ dopamina u PFC

3)     Izostanku učinka na dopamin u hipotalamusu-hipofizi

4)     Izostanku učinka na dopamin u ventralnom strijatumu (nucl. accumbens)

Ovakav učinak ne može se postići samo blokadom D2 receptora. Stoga, osim dopaminskog sustava, antipsihotici imaju niz učinaka na druge sustave, a koji se međusobno jako razlikuju među antipsihoticima. Naime, što se točno nalazi u podlozi učinka antipsihotika, osim učinka na D2 receptorima, teško je reći, radi njihovog „visokog promiskuiteta”. Ovaj učinak ostvaruje se učinkom na D2 receptorima, a oblikuje se učinkom na druge receptorske sustave. Naime, učinak na D2 receptore (antagonizam, parcijalni agonizam), tipičan je, i obilježje je svih antipsihotika. S druge strane, antisihotici se vežu na niz drugih receptora, što je obilježje i brojnih drugih molekula.

Učinak antipsihotika na druge sustave

Serotoninski sustav

Serotonin u mozgu ima bitnu ulogu u regulaciji kontrole impulsa, agresije, apetita, Većina antipsihotika su i ligandi za serotoninske receptore, na kojima mogu biti antagonisti, parcijalni agonisti, ili inverzni agonisti. Pojednostavljeno, dok je antagonizam na D2 receptorima bitan za učinak na pozitivne simptome, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome, kao i ublažavanje EPS. 

Zahvaljujući PET studijama, raste količina spoznaja o in vivo okupiranosti, uz dopaminske, i serotoninskih 5HT2A i 5HT1A receptora. Međutim, o okupiranosti ostalih serotoninskih receptora (5HT3-5HT7), kao i receptora koji pripadaju drugim neurotransmiterskim sustavima, osim H1 receptora, znamo indirektno, putem in vitro metoda i iz animalnih modela. Antipsihotici imaju važan učinak na neke od ukupno 14 serotoninskih receptora, kao što prikazuje tablica 3.

Tablica 3. Učinci antipsihotika na receptore unutar serotoninskog sustava

Vrsta receptora	Učinak antipsihotika	Posljedica
5HT1A	Parcijalni agonisti	↑ dopamina u PFC (↓ negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije)
5HT2A	Antagonisti / inverzni agonisti	↑ dopamina u motornom strijatumu (↓ EPS i akatizije) i PFC
5HT2C	Antagonisti / inverzni agonisti	↑ izlučivanje dopamina u mezokortikalnom i mezolimbičkom putu; ↓ osjećaja sitosti, ↓ osjetljivosti na inzulin
	Parcijalni agonisti	↓ uzimanja hrane, antipsesivni učinak
5HT3	Antagonisti	Antiemetski učinak
5HT6	Antagonisti	↑ glutamata i acetilkolina u PFC i hipokampusu; ↑ kognitivnih funkcija
5HT7	Antagonisti	↓ kognitivnih,  negativnih i depresivnih simptoma, regulacija dnevnog ritma

Gustoća serotoninskih neurona najveća je upravo u PFC. Blokada 5HT2A, 5HT2C i aktivacija 5HT1A receptora dovode do porasta dopamina u PFC.

Blokada 5HT2A receptora, koji se nalaze na kortikalnim piramidnim neuronima, povećava oslobađanje dopamina u PFC, sli i u strijatumu. Nadalje, stimulacija 5HT1A receptora poboljšava, a 5HT2A i C i 5HT3 receptora, pogoršava seksualno funkcioniranje.

Adrenergički sustav

Adrenergički sustav sustavu ima bitnu ulogu u regulaciji budnosti i spavanja, motornoj aktivnosti, pozornosti, kognitivnim funkcijama, raspoloženju te u neuroplastičnosti. Slično kao i prema serotoninskim receptorima, antipsihotici se razlikuju i prema afinitetu za adrenergičke receptore. Antipsihotici mogu biti antagonisti α2 i α1 receptora. Među antipsihoticima postoje 532 puta velike razlike u afinitetu prema α1, te 400 puta velike razlike u afinitetu prema α1 receptorima.

Blokada α2 autoreceptora jedna je od ključnih odrednica za povećanje dopaminske transmisije u PFC. Blokada α2 autoreceptora dovodi do porasta dopamina i noradrenalina u PFC, za oko 150% u pretkliničkim modelima, a čak višestruko više kombinaciji sa inhibitorima noradrenergičkog transportera. Učinke blokade α adrenergičkih receptora prikazuje tablica 4.

Tablica 4. Učinci blokade α adrenergičkih receptora antipsihoticima.

Blokada receptora	Učinak
α1 adrenergički	Hipotenzija, refleksna tahikardija, ublažavanje simptoma benigne hipertrofije prostate, ↑ strijatalne hiperdopaminergije-ublažavanje EPS, rijetko prijapizam, ↑apetita i tjelesne težine
α2 adrenergički	Antidepresivni učinak, ↑ dopamina i noradrenalina u PFC, Hipertenzija, Pojačana budnost

Antipsihotici s najsnažnijim učinkom blokade α1 receptora su asenapin, iloperidon, klozapin, kvetiapin, paliperidon, promazin, risperidon i sertindol. Antipsihotici s najsnažnijim učinkom blokade α2 receptora asenapin, klozapin, paliperidon, promazin i risperidon.

Učinak α2 antagonizma, budući povećava oslobađanje noradrenalina, posljedično ubrzava srčanu akciju, a radi stimulacije α1 receptora u miokardu. Međutim, nakon određenog vremena se smatra da se ovi receptori „desenzitiziraju”, te tahikardija prestaje. Vrlo često je antagonizam α2 receptora povezan s antagonizmom na α1 receptorima, što onemogućuje kompenzatornu hipertrofiju miokarda, kao odgovor na stimulaciju α1 receptora viškom noradrenalina. Zato je zapravo teško odrediti što je tahikardija kao posljedica blokade α2 receptora, a što tahikardija kao posljedica ortostatske hipotenzije radi blokade α1 receptora.

Kolinergički sustav

Kolinergički sustav u mozgu ima bitnu ulogu u kognitivnim funkcijama, poput pamćenja i učenja, kontroli pokreta, procesuiranju senzornih informacija, te u održavanju budnosti i koncentracije. Manji broj antipsihotika ima učinak na muskarinske receptore, od kojih je M1 receptor najzastupljeniji u mozgu. To su klozapin, kvetiapin, olanzapin i promazin. Međutim, valja napomenuti da oba antipsihotika imaju slabiji antikolinergički učinak od klasičnih antikolinergika, poput atropina, biperidena i skopalamina Učinke blokade muskarinskih receptora pokazuje tablica 5.

Tablica 5. Učinci blokade muskarinskih receptora.

Blokada receptora	Učinak
M1 kolinergički	Ublaživanje EPS; Centralni učinci (oštećenje pamćenja i učenja)
M2-M4 kolinergički	Periferni učinci (suhoća usta, opstipacija, tahikardija, hipertenzija , zamućen vid, retencija urina)

Histaminski sustav

Histamin se unatrag 50ak godina naziva „supstancijom budnosti“. Ishodišta histaminskih neurona u tuberomamilarnim jezgrama stražnjeg hipotalamusa još se nazivaju i „glavnim moždanim centrom za razbuđivanje“, budući reguliraju budnost, apetit, anksioznost, pamćenje i učenje. Aktivnost ovih jezgara ovisi o dobu dana, najveća aktivnost je ujutro kada dovodi do buđenja, smanjuje se smanjenje navečer kada uzrokuje pospanost i san. Postoje dokazi da je kod akutne psihoze povećana histaminska aktivnost i narušen dnevni ritam, što je povezano s nesanicom i anksioznošću.

Mnogi su antipsihotici i blokatori H1 receptora. Za vidljiv klinički učinak, potrebna je blokada najmanje 50 ─ 70% ovih receptora u mozgu. Klinički učinak blokade histaminskih H1 receptora uključuje sedaciju i porast apetita. Asenapin, klozapin, olanzapin, paliperidon i promazin, te potom kvetiapin, imaju značajan antihistaminski učinak. Blokada H1 receptora se dovodi u vezu sa porastom tjelesne težine i pospanost tijekom dana. Tijekom vremena nastaje tolerancija na sedativni učinak.

Afinitet antipsihotika za različite receptore

Svaki antipsihotik jedinstvena je kombinacija receptorskih učinaka. Tablica 6. pokazuje afinitete antipsihotika za različite receptore.

afinitete antipsihotika za različite receptore.

Tablica 6. Afinitet antipsihotika za različite receptore, prikazan kao konstanta inhibicije (Ki) u nM

Antipsihotik	D2	5HT1A	5HT2A	5HT2C	5HT3	5HT6	5HT7	M1	H1	α1	α2
Amisulprid	+++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	++	Ø	Ø	Ø	Ø
Aripiprazol	++++	+++	+++	++	+	+	++	Ø	++	++	Ø
Asenapin	+++	+++	++++	++++	Ø	++++	++++	Ø	+++	+++	+++
Brekspiprazol	++++	++++	++++	++	N	++	+++	Ø	++	+++	++++
Flufenazin	++++	+	++	+	Ø	++	+++	Ø	++	+++	Ø
Haloperidol	+++	Ø	++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	++	+
Iloperidon	+++	++	+++	++	Ø	++	++	Ø	+	++++	++
Kariprazin	++++	+++	++	+	Ø	Ø	+	Ø	++	+	Ø
Klorpromazin	+++	+	+++	++	+	++	++	++	+++	++++	+
Klozapin	+	+	++	+++	++	+++	++	+++	+++	+++	+++
Kvetiapin	+	Ø	+	+	+	Ø	+	+	++	+++	++
Lurasidon	+++	+++	++++	+	Ø	NP	++++	Ø	Ø	++	++
Olanzapin	++	Ø	+++	++	++	+++	++	+++	+++	++	+
Paliperidon	+++	+	++++	++	NP	Ø	+++	Ø	+++	+++	+++
Promazin	+	Ø	+++	++	NP	NP	NP	+	++++	+++	+++
Risperidon	+++	+	++++	++	Ø	Ø	++++	Ø	+	+++	+++
Sertindol	++	+++	++++	+++	NP	++++	++	Ø	+	+++	+
Sulpirid	+++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø
Ziprasidon	+++	+++	++++	++++	Ø	++	+++	Ø	++	++	+

Što je Ki niža, afinitet je veći: Vrlo visok afinitet (++++), Ki<1, Visok afinitet: Ki=1-<10 (+++); Umjereni afinitet: Ki=10-100 (++); Slab afinitet: >100-1000 (+); Vrlo slab: Ki>1000(Ø), NP: Nema podataka u literaturi

Bold je označen  najveći afinitet pojedinog antipsihotika za neki receptor.

Često učinci na različitim receptorima imaju aditivni učinak. Tako, se npr., blokada 5HT2C receptora u hipotalamusu kao i  H 1 receptora u ventromedijalnoj jezgri hipotalamusa, i u paraventricularnoj jezgri, povezuje s oštećenjem metabolizma glukoze i smanjenja osjetljivosti na inzulin. Slično se navodi i za 5HT2A, M3 i H1 receptore. Oba receptora, 5HT2C, i H1, povezani su sa nastankom dijabetesa, a kombinirana blokada ova dva receptora dovodi do još većeg rizika dijabetesa. Pri tome je konačan učinak svakog antipsihotika zajednički produkt učinaka na svim receptorima. Nadalje, brojni različiti receptori se nalaze na istim neuronima. Npr., isti glutamatni neuroni sadrže i α1, i 5HT2A receptore. Stoga njihova blokada ima jednake „downstream” učinke. Nadaje, umjesto nabrajanja afiniteta antipsihotika za sve receptore, često se koristi i omjer pojedinih afiniteta, npr. D2/5HT2A, i slično.

Zaključak

Iako još uvijek ne znamo dovoljno o mehanizmu djelovanja antipsihotika, znamo da su oni nedvojbeno učinkoviti u liječenju shizofrenije. Među njima postoje i veće razlike, što omogućuje prilagodbu terapije svakom pacijentu. U praksi ne možemo „vidjeti“ koliki je udio pojedinih receptora u mozgu zauzet antipsihotikom, a rijetko određujemo i njihove koncentracije iz kojih se to može izračunati. Međutim, poznavajući sve učinke antipsihotika, te uvažavajući razlike među njima, možemo odabrati lijek za koji smatramo da će imati najbolji učinak uz minimalni rizik, kod svakog pojedinog bolesnika. Još uvijek je velik udio bolesnika sa shizofrenijom, ali i drugim poremećajima u kojima se primjenjuju antipsihotici, terapijski refrakteran. Nadamo se da će brzi napredak neuroznanosti i psihofarmakologije omogućiti nove metode i molekule koje će biti djelotvorne i u ovako složenim kliničkim slikama. Do tada preostaje izbor između raspoloživih supstancija uz pažljivo praćenje bolesnika i provođenje sveobuhvatnog liječenja.

Literatura

1. Achterberg EJ, van Kerkhof LW, Servadio M, van Swieten MM, Houwing DJ, Aalderink M, Driel NV, Trezza V, Vanderschuren LJ. Contrasting Roles of Dopamine and Noradrenaline in the Motivational Properties of Social Play Behavior in Rats. Neuropsychopharmacology. 2016;41(3):858-68
2.  Bonoldi I i Howes OD. Preynaptic dopaminergic function. Implications for understanding treatment implications in psychosis. CNS Drugs 2014;
3. Devoto P, Flore G, Saba P, Scheggi S, Mulas G, Gambarana C, Spiga S, Gessa GL. Noradrenergic terminals are the primary source of α2-adrenoceptor mediated dopamine release in the medial prefrontal cortex. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;90:97-103
4. Graff-Guerrero A, Rajji TK, Mulsant BH, Nakajima S, Caravaggio F, Suzuki T, Uchida H, Gerretsen P, Mar W, Pollock BG, Mamo DC. Evaluation of Antipsychotic Dose Reduction in Late-Life Schizophrenia. A Prospective Dopamine D2/3 Receptor Occupancy Study. JAMA Psychiatry 2015;72(9):927-34
5. Howes OD, McCutcheon R, Owen MJ, Murray RM.The Role of Genes, Stress, and Dopamine in the Development of Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2017;81(1):9-20.
6.  Just MJ.The influence of atypical antipsychotic drugs on sexual function. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1655-61
7. Kesby JP, Eyles DW, McGrath JJ, Scott JG. Dopamine, psychosis and schizophrenia: the widening gap between basic and clinical neuroscience. Transl Psychiatry. 2018;8(1):30
8. Kim DD, Lang DJ, Warburton DER, Woodward ML, White RF, Barr AM, Honer WG, Procyshyn RM. Heart-rate response to alpha2-adrenergic receptor antagonism by antipsychotics.Clin Auton Res.2017;27(6):407-410
9.  
10. Mallet J, Gorwood P, Le Strat Y, Dubertret C. Major Depressive Disorder (MDD) and schizophrenia - addressing unmet needs with partial agonists at the D2 receptor: a review. Int J Neuropsychopharmacol. 2019; u tisku
11. Minzenberg MJ, Yoon JH.An index of relative central α-adrenergic receptor antagonism by antipsychotic medications.Exp Clin Psychopharmacol. 2011;19(1):31-9.
12. Montastruc F, Palmaro A, Bagheri H, Schmitt L, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M.Role of serotonin 5-HT2C and histamine H1 receptors in antipsychotic-induced diabetes: A pharmacoepidemiological-pharmacodynamic study in VigiBase. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(10):1556-65
13. Slifstein M, van de Giessen E, Van Snellenberg J, Thompson JL, Narendran R, Gil R, Hackett E, Girgis R, Ojeil N, Moore H, D'Souza D, Malison RT, Huang Y, Lim K, Nabulsi N, Carson RE, Lieberman JA, Abi-Dargham A. JAMA Psychiatry. 2015 Apr; 72(4):316-24
14. Stahl SM. Role of α1 adrenergic antagonism in the mechanism of action of iloperidone: reducing extrapyramidal symptoms. CNS Spectr. 2013;18(6):285-8
15. Šagud M, Mihaljević-Peleš A. Mehanizam djelovanja antipsihotika, u priručniku Antipsihotici u kliničkoj praksi, Zagreb, 2017
16. Weinstein JJ, Chohan MO, Slifstein M, Kegeles LS, Moore H, Abi-Dargham A. Pathway-Specific Dopamine Abnormalities in Schizophrenia.Biol Psychiatry. 2017;81(1):31-42.
17. Achterberg EJ, van Kerkhof LW, Servadio M, van Swieten MM, Houwing DJ, Aalderink M, Driel NV, Trezza V, Vanderschuren LJ. Contrasting Roles of Dopamine and Noradrenaline in the Motivational Properties of Social Play Behavior in Rats. Neuropsychopharmacology. 2016;41(3):858-68
18. Bonoldi I i Howes OD. Preynaptic dopaminergic function. Implications for understanding treatment implications in psychosis. CNS Drugs 2014;
19. Devoto P, Flore G, Saba P, Scheggi S, Mulas G, Gambarana C, Spiga S, Gessa GL. Noradrenergic terminals are the primary source of α2-adrenoceptor mediated dopamine release in the medial prefrontal cortex. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;90:97-103
20. Graff-Guerrero A, Rajji TK, Mulsant BH, Nakajima S, Caravaggio F, Suzuki T, Uchida H, Gerretsen P, Mar W, Pollock BG, Mamo DC. Evaluation of Antipsychotic Dose Reduction in Late-Life Schizophrenia. A Prospective Dopamine D_2/3 Receptor Occupancy Study. JAMA Psychiatry 2015;72(9):927-34
21. Howes OD, McCutcheon R, Owen MJ, Murray RM.The Role of Genes, Stress, and Dopamine in the Development of Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2017;81(1):9-20.
22. Just MJ.The influence of atypical antipsychotic drugs on sexual function. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1655-61
23. Kesby JP, Eyles DW, McGrath JJ, Scott JG. Dopamine, psychosis and schizophrenia: the widening gap between basic and clinical neuroscience. Transl Psychiatry. 2018;8(1):30
24. Kim DD, Lang DJ, Warburton DER, Woodward ML, White RF, Barr AM, Honer WG, Procyshyn RM. Heart-rate response to alpha2-adrenergic receptor antagonism by antipsychotics.Clin Auton Res.2017;27(6):407-410
25. Mallet J, Gorwood P, Le Strat Y, Dubertret C. Major Depressive Disorder (MDD) and schizophrenia - addressing unmet needs with partial agonists at the D2 receptor: a review. Int J Neuropsychopharmacol. 2019; u tisku
26. Minzenberg MJ, Yoon JH.An index of relative central α-adrenergic receptor antagonism by antipsychotic medications.Exp Clin Psychopharmacol. 2011;19(1):31-9.
27. Montastruc F, Palmaro A, Bagheri H, Schmitt L, Montastruc JL, Lapeyre-Mestre M.Role of serotonin 5-HT2C and histamine H1 receptors in antipsychotic-induced diabetes: A pharmacoepidemiological-pharmacodynamic study in VigiBase. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(10):1556-65
28. Slifstein M, van de Giessen E, Van Snellenberg J, Thompson JL, Narendran R, Gil R, Hackett E, Girgis R, Ojeil N, Moore H, D'Souza D, Malison RT, Huang Y, Lim K, Nabulsi N, Carson RE, Lieberman JA, Abi-Dargham A. JAMA Psychiatry. 2015 Apr; 72(4):316-24
29. Stahl SM. Role of α1 adrenergic antagonism in the mechanism of action of iloperidone: reducing extrapyramidal symptoms. CNS Spectr. 2013;18(6):285-8
30. Šagud M, Mihaljević-Peleš A. Mehanizam djelovanja antipsihotika, u priručniku Antipsihotici u kliničkoj praksi, Zagreb, 2017
31. Weinstein JJ, Chohan MO, Slifstein M, Kegeles LS, Moore H, Abi-Dargham A. Pathway-Specific Dopamine Abnormalities in Schizophrenia.Biol Psychiatry. 2017;81(1):31-42.