Uvod - mikromalnutricija i imunitet

Mikromalnutricije su relativno česte i u populaciji razvijenih zemalja, a s obzirom na činjenicu da je adekvatan vitaminsko-mineralni status neophodan za normalno funkcioniranje imunološkog sustava, deficit pojedinog ili nekolicine vitamina ili minerala može rezultirati pojavom imunokompromitiranosti (Tablica 1).

MIKRONUTRIJENT	UČINAK
Vitamin C	Povećava otpornost prema respiratornim virusima, ima antioksidativni učinak
Vitamin D	Povećava ekspresiju katelicidina i defenzina Suprimira upalu (regulatorna uloga)
Vitamin E	Povećava proliferaciju limfocita, aktivnost NK stanica i produkciju IL2
Vitamin A	Povećava produkciju imunoglobulina G
Vitamin B12	Povećava aktivnost CD8 i NK stanica
Cink	Inhibira replikaciju respiratornih virusa (i SARS-CoV-2), ima protektivni učinak na pluća
Selen	Povećava aktivnost citotoksičnih T-limfocita i NK stanica, smanjuje oksidativni stres u plućima
Magnezij	Povećava produkciju IL4 i IL10

Rizik za pojavu vitaminsko-mineralnih deficita

Starija životna dob, pušenje i loš socioekonomski status, važni su čimbenici rizika za pojavu suboptimalnog statusa vitamina C.

Rizik za pojavu vitaminsko-mineralnih deficita u općoj populaciji istražuje se ili mjerenjem statusa pojedinog vitamina/minerala ili, češće, procjenom nutritivnog unosa, s obzirom na to da je, uz iznimku vitamina D, prehrana najvažniji izvor vitamina/minerala. Najnovija istraživanja pokazuju da je u Europi najviše izražen nedostatan unos vitamina D, kojeg slijede Fe, Ca, Zn te vitamini B1, B2, B6 i B9. Studije ukazuju na značajne varijacije s obzirom na geografsku lokaciju, dobnu skupinu i spol pacijenata (1). U djece je najčešći deficit vitamina D, Fe i vitamina B9 (2); u osoba starije životne dobi vitamina D, B1 i B2, Ca, Mg i Se te vitamina B12 (kao posljedice atrofičnog gastritisa i sindroma malapsorpcije B12 iz hrane) (3, 4). Starija životna dob, pušenje i loš socioekonomski status, važni su čimbenici rizika za pojavu suboptimalnog statusa vitamina C (5). Ostale rizične skupine za pojavu mikromalnutricija su populacije s posebnim nutritivnim potrebama, populacije koje prakticiraju specifične obrasce prehrane (npr. veganska) te pacijenti na terapiji većim brojem lijekova (zbog veće pojavnosti klinički značajnih interakcija hrana-lijek).

Zbog svega navedenog od iznimne je važnosti kontinuirano provoditi monitoring statusa pojedinih mikronutrijenata u općoj populaciji; detektirati rizične skupine te utvrditi optimalne smjernice za suplementaciju, u smislu ciljanog statusa, doze i trajanja suplementacije (6).

Mikronutrijenti i otpornost prema respiratornim infekcijama

Suplementacija vitaminom D i vitaminom C prevenira pojavu te skraćuje tijek i trajanje ARI, uključujući i infekciju uzrokovanu virusom SARS-CoV-2. Suplementacija cinkom ne ostvaruje preventivni učinak, ali značajno skraćuje trajanje simptoma bolesti.

Suboptimalni mikronutritivni status može povećati rizik od incidencije akutnih respiratornih infekcija (ARI), njihovo trajanje i ozbiljnost (7). Istraživanja povezanosti mikronutritivnog statusa s rizikom od pojave bolesti COVID-19 još uvijek su malobrojna, međutim utvrđeno je da su pod najvećim rizikom za obolijevanje od (težeg oblika) COVID-19 upravo pacijenti koji su ujedno pod najvećim rizikom za pojavu mikronutritivnih deficita (8). Stoga se nameće pitanje jesu li suplementacija i optimizacija (mikro)nutritivnog statusa relevantni u kontekstu prevencije i liječenja ARI?

Velikim brojem do danas provedenih kliničkih studija nedvojbeno je dokazano da suplementacija određenim mikronutrijentima, u odgovarajućim režimima doziranja, može rezultirati klinički značajnim imunomodulatornim učincima. Prema trenutnim saznanjima suplementacija vitaminima D i C prevenira pojavu te skraćuje tijek i trajanje ARI, dok Zn ne ostvaruje preventivni učinak, ali značajno skraćuje trajanje bolesti. Razine dokaza za primjenu ostalih vrsta suplemenata nisu dovoljne da bismo ih preporučili pacijentima u svakodnevnoj praksi (9).

Suplementacija vitaminom D u prevenciji i liječenju akutnih respiratornih infekcija

Adekvatan status (≥ 30 ng/mL 25-OH D) od iznimne je važnosti za održavanje imunokompetencije i zdravlja općenito (Tablica 2), što je osobito relevantno u kontekstu pandemije suboptimalnog statusa vitamina D (10, 11). Rizici za pojavu deficita uključuju tamnu put, malu izloženost suncu, stariju životnu dob (> 65 godina), pretilost i određene vrste farmakoterapije (antiepileptici, metformin, tiazolidindioni, diuretici, blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori itd.) (12).

Tablica 2. Imunomodulatorni učinci vitamina D

	Imunomodulatorni učinak vitamina D
Crijevna mikrobiota	Vitamin D mijenja sastav crijevne mikroflore (još uvijek nedovoljno istraženim direktnim mehanizmima) te posredno ostvaruje učinke na funkcionalnost crijevne barijere
Urođena imunost	Poboljšava barijernu funkciju kože i sluznica regulacijom proliferacije/diferencijacije epitelnih stanica
	Potiče sintezu antimikrobnih peptida (defenzina, katelicidina)
	Potiče kemotaksiju i fagocitozu
Stečena imunost	Suprimira imunosni odgovor posredovan Th1 limfocitima (smanjuje sintezu proupalnih citokina INFɣ, IL2, IL6, TNFɑ)
	Stimulira aktivnost Th2 limfocita
	Suprimira aktivnost Th17 limfocita (sinteza IL17-patogeneza nekih autoimunih bolesti)
	Potiče stvaranje Treg limfocita

Kliničke studije: neadekvatni status vitamina D i akutne respiratorne infekcije

Suplementacija vitaminom D u dnevnim dozama 600 − 4000 IU preporučuje se u svrhu prevencije COVID-19 usprkos niskim razinama dokaza. Osobito se preporučuje u populaciji koja je pod povećanim rizikom za pojavu težih oblika bolesti (osobe starije životne dobi, pretili, pacijenti oboljeli od kroničnih bolesti).

Velikim brojem opservacijskih studija nedvojbeno je utvrđena povezanost između neadekvatnog statusa vitamina D i pojavnosti ARI. Rizik za pojavu ARI u pacijenata sa serumskim razinama 25-OH D < 30 ng/mL je čak 58 % veći nego u pacijenata sa statusom > 30 ng/mL (13). Nadalje, serumske razine 25-OH D < 20 ng/mL povezuju se s većim stopama obolijevanja od COVID-19 (14).

Najnovije analize pokazuju da suplementacija vitaminom D prevenira pojavu ARI, iako postoji velika heterogenost među studijama (15). Klinički značajni protektivni učinci ostvaruju se dnevnim režimima doziranja 400 − 4000 IU, u trajanju od najviše 12 mjeseci. Usprkos niskoj razini dokaza, takvi režimi suplementacije se preporučuju i u svrhu prevencije COVID-19, osobito populaciji koja je pod rizikom za pojavu težih oblika bolesti (osobe starije životne dobi, pretili, postojanje kronične bolesti) (16).

Broj studija koje su istraživale učinkovitost vitamina D u liječenju respiratornih infekcija značajno je manji te trenutno nema jasnih smjernica. Ipak, primjena bolus doza kod adultnih hospitaliziranih pacijenata s teškim oblicima respiratornih infekcija mogu imati pozitivne učinke na smanjenu incidenciju ponavljajućih epizoda pneumonije, najvjerojatnije zbog specifičnih djelovanja vitamina D na regulaciju upale. Također, čini se da primjena bolus doza vitamina D (50.000 − 200.000 IU), uz daljnji nastavak uobičajenih dnevnih režima doziranja, kod hospitaliziranih pacijenata s teškim oblicima COVID-19 smanjuje incidenciju zaprimanja u jedinice intenzivne njege, vrijeme provedeno na respiratoru i ukupni mortalitet. Trenutno se provodi veći broj interventnih studija, kako bi se utvrdila stvarna učinkovitost te optimalni režimi doziranja vitamina D (17, 18).

Suplementacija vitaminom C u prevenciji i liječenju akutnih respiratornih infekcija

Uz brojne ostale biokemijske uloge (kofaktor enzima uključenih u biosintezu kolagena, karnitina i katekolamina, metabolizam aminokiselina i kolesterola; antioksidans; promotor apsorpcije anorganskog željeza) vitamin C je i snažan imunomodulator (Tablica 3) (19, 20).

Tablica 3. Mehanizmi imunomodulatornog djelovanja vitamina C

Direktni antimikrobni učinci	Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli; sinergistički učinci s kvercetinom, epigalokatehingalatom, ekstraktom zelenog čaja itd.
Urođena imunost	Migracija, kemotaksija i sposobnost fagocitoze neutrofila; produkcija slobodnih radikala; modifikacija NFkB signalnih putova; aktivacija makrofaga; proliferacija i citotoksična aktivnost NK stanica
Stečena imunost	Proliferacija limfocita B, produkcija antitijela (IgM, IgG i IgA); proliferacija T-limfocita; Th1 i Th17 polarizacija;

Vitamin C kao pomoć u prevenciji i liječenju respiratornih infekcija

Za smanjenje incidencije i ublažavanje tijeka prehlade i gripe, najbolje je početi uzimati vitamin C barem 3 mjeseca prije sezone prehlade i to u dozi od najmanje 2 x 500 mg dnevno. Iste se preporuke daju i za prevenciju COVID-19.

Rizične skupine za pojavu deficita vitamina C su osobe s lošim prehrambenim navikama, pušači, alkoholičari, pacijenti na dijalizi i pacijenti oboljeli od psihičkih bolesti. Nadalje, status vitamina C vrlo je nizak kod pacijenata oboljelih od težih oblika upale pluća, kao i hospitaliziranih pacijenata oboljelih od težih oblika COVID-19 (21). Stoga se već duže vremena istražuju mogućnosti primjene vitamina C kao pomoćne terapije u prevenciji i liječenju respiratornih infekcija.

Iako nema čvrstih dokaza da suplementacija vitaminom C u uobičajenim dozama djeluje značajno na pojavnosti prehlade i gripe u općoj populaciji, vitamin C značajno utječe na otpornost na virusne infekcije u posebnim uvjetima, primjerice tijekom kratkih razdoblja teške tjelesne aktivnosti (22). Također, kod pacijenata koji redovito, duže vrijeme (barem tri mjeseca) uzimaju vitamin C (u dozi od najmanje 1000 mg dnevno) respiratorne infekcije traju znatno kraće. To jeosobito izraženo kod djece. Profilaktički učinak vitamina C na pojavnost COVID-19 nije istražen pa se preporuke temelje na rezultatima studija koje su uključivale druge vrste respiratornih virusa, uključujući i neke koronaviruse.

Primjena vitamina C u liječenju teških oblika pneumonije u hospitaliziranih pacijenata podrazumijeva parenteralnu primjenu visokih doza (2 − 24 g/dnevno) što smanjuje boravak u jedinicama intenzivne njege, vrijeme provedeno na respiratoru i mortalitet. Na sličan način vitamin C se danas primjenjuje kod pacijenata oboljelih od teških oblika COVID-19, ali je broj studija premalen da bi se moglo govoriti o stvarnoj učinkovitosti takvog pristupa (21).

Suplementacija cinkom u prevenciji i liječenju akutnih respiratornih infekcija

Primjena Zn u dozama > 75 mg skraćuje trajanje respiratornih infekcija u odraslih.

Cink posjeduje antivirusnu aktivnost (inhibira replikaciju koronavirusa, uključujući i Sars-CoV-2 virus; respiratornog sincicijskog virusa; citomegalovirusa; herpes virusa itd.) te ostvaruje direktne učinke na urođenu i stečenu imunost (protuupalno djelovanje i smanjenje oksidacijskog stresa) (23). U razvijenim zemljama suboptimalni status Zn se najčešće javlja kod starijih osoba, vegana/vegetarijanaca i osoba oboljelih od kroničnih bolesti, najčešće ciroze jetre ili upalnih bolesti crijeva (24).

Antivirusni učinci Zn uglavnom su dokazani mehanističkim in vitro studijama, dok je njegova učinkovitost in vivo najvjerojatnije ograničena vrlo niskim koncentracijama slobodnog Zn u stanicama i izvanstaničnim tekućinama. Ipak, antivirusna aktivnost dokazana je i u nekoliko kliničkih studija i to uglavnom nakon lokalne primjene na kožu (kao kreme ili otopine kod infekcije Herpes simplex virusom) ili na sluznicu (primijenjen kao pastila na uzročnike respiratornih infekcija) (23). Rezultati kliničkih studija pokazuju da primjena pastila Zn u dozama > 75 mg skraćuje trajanje respiratornih infekcija u odraslih (25, 26). Za ostale oblike Zn nema dovoljno dokaza o učinkovitosti primjene u odraslih. Ipak, suplementacija Zn značajno smanjuje pojavnost pneumonije u djece starosti 2 − 4 godine (27).

Učinak Zn na rizik, trajanje i kliničku sliku infekcije SARS-CoV-2, slabo je istražen te nema izravnih dokaza o učinkovitosti suplementacije. Ipak, postoje preporuke da se u pretrage uvrsti i procjena statusa Zn kod rizičnih skupina pacijenata , a s ciljem prevencije pojavnosti težih oblika COVID-19.

Zaključak

Profilaksa vitaminom D i C u odgovarajućim terapijskim režimima može smanjiti pojavnost i ublažiti tijek ARI, a primjena Zn može skratiti trajanje bolesti.

Održavanje optimalnog mikronutritivnog statusa važno je za postizanje imunokompetencije i održavanje zdravlja, a postiže se pravilnom prehranom, vitaminsko-mineralnom suplementacijom i pridržavanjem zdravim životnim navikama. Adekvatni mikronutritivni status prevenira pojavnost i ublažava tijek akutnih respiratornih infekcija uključujući i onu uzrokovanu virusom SARS-CoV-2. Profilaksa vitaminom D i C u odgovarajućim terapijskim režimima može smanjiti pojavnost i ublažiti tijek ARI, a primjena Zn u pastilama može skratiti trajanje bolesti. Primjena visokih doza vitamina D i C u pacijenata oboljelih od teških oblika COVID-19 u svrhu poboljšanja ishoda liječenja ima veliki potencijal, međutim za stvaranje konkretnih smjernica za kliničku praksu potrebna su dodatna istraživanja.

Literatura

1. Mensink GB, Fletcher R, Gurinovic M, Huybrechts I, Lafay L, Serra-Majem L, Szponar L, Tetens I, Verkaik-Kloosterman J, Baka A, Stephen AM. Mapping low intake of micronutrients across Europe. Br J Nutr. 2013 Aug;110(4):755-73. doi: 10.1017/S000711451200565X. Epub 2013 Jan 14. PMID: 23312136 PMCID: PMC3785176.
2. Kaganov B, Caroli M, Mazur A, Singhal A,  Vania A. (2015). Suboptimal Micronutrient Intake among Children in Europe Nutrients. 2015 May 13;7(5):3524-35. doi: 10.3390/nu7053524. PMID: 25984741.
3. ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, Mijnarends DM, Schols JMGA, Luiking YC, de Groot LCPGM. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015 Apr 28;113(8):1195-206. doi: 10.1017/S0007114515000203. Epub 2015 Mar 30. PMID: 25822905 PMCID: PMC4531469.
4. Wong CW. Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening? Hong Kong Med J. 2015 Apr;21(2):155-64. doi: 10.12809/hkmj144383. Epub 2015 Mar 10. PMID: 25756278.
5. Carr AC, Rowe S. Factors affecting vitamin c status and prevalence of deficiency: A global health perspective. Nutrients. 2020 Jul 1;12(7):1963. doi: 10.3390/nu12071963. PMID: 32630245 PMCID: PMC7400679.
6. Darnton-Hill I. Public health aspects in the prevention and control of vitamin deficiencies.  Curr Dev Nutr. 2019 Jun 21;3(9):nzz075. doi: 10.1093/cdn/nzz075. eCollection 2019 Sep. PMID: 31598578.
7. Wang MX, Koh J.  Pang J. Association between micronutrient deficiency and acute respiratory infections in healthy adults: a systematic review of observational studies. Nutr J. 2019 Nov 30;18(1):80. doi: 10.1186/s12937-019-0507-6. PMID: 31785608 PMCID: PMC6885309. 
8. McAuliffe S, Ray S, Fallon E, Bradfield J, Eden T,  Kohlmeier M. Dietary micronutrients in the wake of COVID-19: an appraisal of evidence with a focus on high-risk groups and preventative healthcare. BMJ Nutr Prev Health. 2020 Jun 18;3(1):93-99. doi: 10.1136/bmjnph-2020-000100. eCollection 2020. PMID: 33235973 PMCID: PMC7664499.
9. Abioye AI, Bromage S, Fawzi W. Effect of micronutrient supplements on influenza and other respiratory tract infections among adults: a systematic review and meta-analysis. BMJ Glob Health. 2021 Jan;6(1):e003176. doi: 10.1136/bmjgh-2020-003176. PMID: 33472840 PMCID: PMC7818810.
10. Vranešić Bender D, Giljević Z, Kušec V, Laktašić Žerjavić N, Bošnjak Pašić M, Vrdoljak E, Ljubas Kelečić D, Reiner Ž, Anić B, Krznarić Ž. Smjernice za prevenciju, prepoznavanje i liječenje nedostatka vitamina D u odraslih. Liječ Vjesn 2016; godište 138.
11. Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, Neuwersch-Sommeregger S, Köstenberger M, Tmava Berisha A, Martucci G, Pilz S, Malle O. Affiliations expand Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. Eur J Clin Nutr. 2020 Nov;74(11):1498-1513. doi: 10.1038/s41430-020-0558-y. Epub 2020 Jan 20. PMID: 31959942 PMCID: PMC7091696.
12. Wakeman M. A literature review of the potential impact of medication on vitamin D status. Risk Manag Healthc Policy. 2021 Aug 14;14:3357-3381. doi: 10.2147/RMHP.S316897. eCollection 2021. PMID: 34421316 PMCID: PMC8373308.
13. Monlezun DJ, Bittner EA, Christopher KB, Camargo CA, Quraishi SA. Vitamin D status and acute respiratory infection: cross sectional results from the United States National Health and Nutrition Examination Survey, 2001-2006. Nutrients. 2015 Mar 13;7(3):1933-44. doi: 10.3390/nu7031933. PMID: 25781219 PMCID: PMC4377891.
14. Bassatne A, Basbous M, Chakhtoura M, El Zein O, Rahme M, El-Hajj Fuleihan G. The link between COVID-19 and VItamin D (VIVID): A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021 Jun;119:154753. doi: 10.1016/j.metabol.2021.154753. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33774074 PMCID: PMC7989070.
15. Jolliffe DA, Camargo CA, Sluyter JD, Aglipay M, Aloia JF, Ganmaa D, Bergman P, Bischoff-Ferrari HA, Borzutzky A, Damsgaard CT, Dubnov-Raz G, Esposito S, Gilham C, Ginde AA, Golan-Tripto I, Goodall EC, Grant CC, Griffiths CJ, Hibbs AM, Janssens W, Vaman Khadilkar A, Laaksi I, Lee MGT, Loeb M, Maguire JL, Majak P, Mauger DT, Manaseki-Holland S, Murdoch DR, Nakashima A, Neale RE, Pham H, Rake C, Rees JR, Rosendahl J, Scragg R, Shah D, Shimizu Y, Simpson-Yap S, Trilok-Kumar G, Urashima M, Martineau AR. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 May;9(5):276-292. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00051-6. Epub 2021 Mar 30.PMID: 33798465.
16. Brenner H. (2021). Vitamin D supplementation to prevent COVID-19 infections and deaths-accumulating evidence from epidemiological and intervention studies calls for immediate action. Nutrients. 2021 Jan 28;13(2):411. doi: 10.3390/nu13020411. PMID: 33525447 PMCID: PMC7911431.
17. Rawat D, Roy A, Maitra S, Shankar V, Khanna P, Baidya DK. Vitamin D supplementation and COVID-19 treatment: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr. Jul-Aug 2021;15(4):102189. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102189. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34217144 PMCID: PMC8236412.
18. Stroehlein JK, Wallqvist J, Iannizzi C, Mikolajewska A, Metzendorf MI, Benstoem C, Meybohm P, Becker M, Skoetz N, Stegemann M, Piechotta V. Vitamin D supplementation for the treatment of COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 24;5(5):CD015043. doi: 10.1002/14651858.CD015043. PMID: 34029377 PMCID: PMC8406457.
19. Mousavi S, Bereswill S, Heimesaat MM. Immunomodulatory and antimicrobial effects of vitamin C. Eur J Microbiol Immunol (Bp) 2019 Aug 16;9(3):73-79. doi: 10.1556/1886.2019.00016. eCollection 2019 Oct 3. PMID: 31662885 PMCID: PMC6798581.
20. Jafari D, Esmaeilzadeh A. Mohammadi-Kordkhayli M., Rezaei N. Vitamin C and the immune system. Nutrition and Immunity. 2019, 81-102.  https://doi.org/10.1007/978-3-030-16073-9_5
21. Holford P, Carr AC, Jovic TH, Ali SR, Whitaker IS, Marik PE, Smith AD. Vitamin C-An adjunctive therapy for respiratory infection, sepsis and COVID-19. Nutrients. 2020 Dec 7;12(12):3760. doi: 10.3390/nu12123760. PMID: 33297491; PMCID: PMC7762433.
22. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;2013(1):CD000980. doi: 10.1002/14651858.CD000980.pub4. PMID: 23440782 PMCID: PMC8078152.
23. Read SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G. The role of zinc in antiviral immunity. Adv Nutr. 2019 Jul 1;10(4):696-710. doi: 10.1093/advances/nmz013. PMID: 31305906 PMCID: PMC6628855.
24. Wessells KR, Brown KH. Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting. PLoS One. 2012;7(11):e50568. doi: 10.1371/journal.pone.0050568. Epub 2012 Nov 29. PMID: 23209782 PMCID: PMC3510072.
25. Hemila H. Zinc lozenges may shorten the duration of colds: a systematic review. Open Respir Med J. 2011;5:51-8. doi: 10.2174/1874306401105010051. Epub 2011 Jun 23. PMID: 21769305 PMCID: PMC3136969.
26. Hemila H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage.  JRSM Open. 2017 May 2;8(5):2054270417694291. doi: 10.1177/2054270417694291. eCollection 2017 May. PMID: 28515951 PMCID: PMC5418896
27. Lassi ZS, Moin A, Bhutta  ZA. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months.  Cochrane Database Syst Rev. 2016 Dec 4;12(12):CD005978. doi: 10.1002/14651858.CD005978.pub3. PMID: 27915460 PMCID: PMC6463931.