Što su demencije i kako ih razlikovati?

Demenciji može prethoditi blagi kognitivni poremećaj (mild cognitive impairment – MCI) kod kojeg postoji izvjesno kognitivno oštećenje, ali ne ometa osobu u svakodnevnim aktivnostima.

Demencija je neurološki sindrom obilježen propadanjem normalno razvijenih kognitivnih funkcija koje onemogućava uspješno obavljanje svakodnevnih aktivnosti. Nastaje zbog poremećaja u neuronskim krugovima i gubitka neurona u specifičnim područjima mozga.

Demenciji može prethoditi blagi kognitivni poremećaj (mild cognitive impairment – MCI) kod kojeg postoji izvjesno kognitivno oštećenje, ali ne ometa osobu u svakodnevnim aktivnostima. Jedan dio osoba s blagim kognitivnim poremećajem ostaje stabilan i ne pokazuje progresiju kognitivnog deficita. Drugi dio osoba razvija progresivno kognitivno oštećenje u sklopu demencije. Stoga je važno točno prepoznavanje MCI-a visokorizičnog za razvoj demencije u svrhu određivanja ciljane terapije i mogućeg neuroprotektivnog djelovanja.

Podjela demencija prema lokalizaciji patološkog procesa

Jasna podjela na kortikalne i subkortikalne demencije moguća je u početnim stadijima bolesti, ali napredovanjem demencije dolazi do različitih kombinacija.

Prema lokalizaciji patološkog procesa demencije se mogu podijeliti na kortikalne i subkortikalne.

Kortikalne demencije dovode uglavnom do gubitka kortikalnih funkcija (afazija, agnozija, apraksija), gubitka pamćenja (amnezija) i poremećaja izvršnih funkcija (planiranja, organizacije i prosuđivanja).

Subkortikalne demencije ponajprije dovode do usporavanja mentalnih procesa i razmišljanja (bradifrenija), slabog planiranja i procjene te do oštećenja proceduralnog pamćenja. Jasna podjela na kortikalne i subkortikalne demencije moguća je u početnim stadijima bolesti, ali napredovanjem demencije dolazi do različitih kombinacija kortikalnih i subkortikalnih simptoma.

Podjela demencija s obzirom na dob nastanka

S obzirom na dob nastanka demencije se dijele na demencije s početkom u mlađoj dobi (prije 65. godine života; ranije su nazivane presenilne demencije) i demencije s početkom u starijoj dobi (nakon 65. godine života; ranije su nazivane senilne demencije). Prevalencija demencije u populaciji starijoj od 65 godina iznosi 5 do 10% i raste s povećanjem dobi.

Kada nastaje demencija?

Kod osoba starijih od 65 godina najčešći su uzroci demencije Alzheimerova bolest i vaskularna demencija.

Demencija može biti posljedica degenerativnog (Alzheimerova bolest, frontotemporalna demencija, Lewy body demencija, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, multipla sustavna atrofija, kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza) i vaskularnog oštećenja mozga (vaskularna demencija).

Kognitivno oštećenje može nastati i kod tumora mozga (osobito frontalnog i temporalnog režnja), prionskih bolesti (Creutzfeld-Jakobova bolest), upalnih bolesti (vaskulitisi povezan sa sustavnim bolestima; primarni vaskulitis središnjeg živčanog sustava, neurosarkoidoza, Behçetova bolest, multipla skleroza), paraneoplastičnih bolesti (limbički encefalitis), infektivnih bolesti (meningitis, AIDS, neuroborelioza, neurosifilis, subakutni sklerozirajući panencefalitis, progresivna multifokalna leukoencefalopatija), kroničnog subduralnog hematoma, hidrocefalusa, hepatične encefalopatije, kroničnog alkoholizma, hipotireoidizma, hipovitaminoze, kroničnih intoksikacija, epilepsije, opstruktivne apneje pri spavanju i dr.

Kod osoba starijih od 65 godina najčešći su uzroci demencije Alzheimerova bolest i vaskularna demencija. Kod osoba mlađih od 65 godina demencija je znatno rjeđa, a najčešći uzroci demencije jesu Alzheimerova bolest, vaskularna demencija, frontotemporalna demencija, alkoholna demencija, i Lewy body demencija.

Alzheimerova bolest

Faktori rizika za razvoj bolesti jesu starija životna dob, niže obrazovanje, trauma glave, ženski spol te izloženost emocionalnom stresu. Bolest može biti sporadična i nasljedna.

Alzeimerova bolest je neurodegenerativna i progresivna bolest koja uzrokuje približno 60% demencija. Faktori rizika za razvoj bolesti jesu starija životna dob, niže obrazovanje, trauma glave, ženski spol te izloženost emocionalnom stresu. Bolest može biti sporadična i nasljedna. Sporadični oblik obično nastaje nakon 65. godine života, dok se nasljedni češće pojavljuje prije 65. godine života. Nasljedni oblik je rijedak (manje od 0,5% slučajeva) i povezan je s mutacijama u genima za APP (prekursor amiloidnog proteina), PSEN-1 (presenilin 1) te PSEN-2 (presenilin 2).

Glavne hipoteze nastanka bolesti jesu kolinergična hipoteza, hipoteza amiloidne kaskade i tau hipoteza.

Prema kolinergičnoj hipotezi dolazi do selektivne degeneracije kolinergičnih neurona u Meynertovu području, što rezultira smanjenjem kolinergične neurotransmisije u moždanoj kori i dovodi do deterioracije kognitivnih funkcija.

Prema amiloidnoj hipotezi prekomjerna produkcija, agregacija i nakupljanje beta amiloida (Aβ) u mozgu bolesnika (najprije u obliku difuznih depozita te izvanstaničnih senilnih plakova, a zatim i u obliku neuritičkih plakova) glavni je okidač svih patoloških procesa. (6) Beta amiloid je fragment velike prekursorske molekule nazvane APP  i nastaje cijepanjem prekursora uz pomoć nekoliko sekretaza: α-sekretaza (fiziološka aktivnost u zdravih osoba), β-sekretaza (BACE1) i γ-sekretaza (cijepa APP na predominirajući patološki put i nakupljanje Aβ u mozgu). Međutim, utvrđeno je da količina amiloida, odnosno senilnih plakova, nije u korelaciji sa stupnjem demencije.

Tau hipoteza temelji se na činjenici da broj i anatomska lokalizacija neurofibrilarnih snopića (ravni i/ili zavojiti filamenti tau proteina) u živčanim stanicama bolesnika precizno korelira sa stupnjem demencije. Neurofibrilarni snopići nastaju unutarstaničnom akumulacijom neprimjereno hiperfosforiliranog tau proteina (τ-protein). Tau protein pripada skupini proteina koji su povezani s mikrotubulima i smješten je pretežno u aksonima gdje poprečno povezuje mikrotubule te tako regulira njihova biološka svojstva (duljinu, stabilnost, rigidnost). Prekomjerna fosforilacija tau proteina dovodi do njegova odvajanja od mikrotubula, raspada mikrotubula te degeneracije aksona i smrti neurona.

Dijagnosticiranje Alzheimerove bolesti

Bolest mora imati postupan i progresivan tijek, a kognitivna oštećenja moraju biti prisutna ne samo u vrijeme trajanja delirija nego i u njegovoj odsutnosti.

Klinički kriteriji za dijagnosticiranje bolesti jesu DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, četvrto izdanje, revidirani tekst), NINDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disoorders and Stoke and Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) i MKB-10 (Međunarodna klasifikacija bolesti, deseta revizija). Prema tim kriterijima bolesnik mora imati gubitak pamćenja uz oštećenje još najmanje jednog područja kognicije. Drugi potencijalni uzroci demencije moraju biti isključeni. Bolest mora imati postupan i progresivan tijek, a kognitivna oštećenja moraju biti prisutna ne samo u vrijeme trajanja delirija nego i u njegovoj odsutnosti.

Psihometrijsko testiranje pomoću testa Mini Mental State Examination (MMSE) primjenjuje se za određivanje stupnja kognitivnog oštećenja (MMSE 21-26 za blagi oblik; MMSE 10-20 za umjereni oblik; MMSE <10 za teški oblik bolesti). S obzirom da MMSE uključuje kratke zadatke orijentiranosti i neposrednog pamćenja, koji su osjetljivi za teža oštećenja ovih funkcija, blaža oštećenja mogu se i previdjeti (pogotovo kod obrazovanih osoba). Stoga se koriste i drugi testovi te ljestvice (npr. Wechslerove ljestvice za ispitivanje pamćenja, Rey-Osterriethov test složenog oblika, test crtanja sata, Mattisova ljestvica za procjenu demencije).

Radiološke tehnike neuroprikaza primjenjuju se za procjenu stupnja atrofije specifičnih moždanih područja i postojanja eventualnih komorbidnih patoloških promjena. Strukturalne tehnike neuroprikaza jesu kompjuterizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MR). Strukturalna MR pokazuje mediotemporalnu atrofiju mozga. Volumetrijska MR pokazuje gubitak volumena hipokampusa, entorinalnog korteksa i amigdala. Funkcijske tehnike neuroprikaza jesu pojedinačna fotonska emisijska tomografija (SPECT), pozitronska emisijska tomografija (PET; ispitivanje metabolizma glukoze radiofarmakom 18 F-FDG) i funkcijska MR (fMR). Funkcijske tehnike pokazuju temporoparijetalnu hipoperfuziju i temporoparijetalni hipometabolizam.

Proteinski biljezi u cerebrospinalnom likvoru jesu fragmenti ili cijela molekula β amiloida (A β40, A β42), ukupni τ-protein i hiperfosforilirani τ-protein. Kod bolesnika s Alzheimerovom bolešću snižena je koncentracija A β42 te povećana koncentracija ukupnog i fosforiliranog τ-proteina.

Neuropatološka dijagnostika postmortalno pokazuje β-amiloidne plakove i neurofibrilarne snopiće te degeneraciju neurona.

Stadiji Alzheimerove bolesti

U ranom stadiju smanjena je sposobnost planiranja, prosuđivanja i organiziranja pri svakodnevnim aktivnostima. Dugotrajno pamćenje i društveno prilagođeno ponašanje relativno su očuvani.

U ranom stadiju bolesti prisutni su gubitak kratkotrajnog pamćenja, poteškoće s usvajanjem novih sadržaja i poteškoće u pronalasku odgovarajuće riječi. Smanjena je sposobnost planiranja, prosuđivanja i organiziranja pri svakodnevnim aktivnostima. Dugotrajno pamćenje i društveno prilagođeno ponašanje relativno su očuvani. U ovom stadiju može doći do oscilacija raspoloženja s promjenama u osobinama ličnosti.

U srednjem stadiju bolesti prisutni su daljnje oštećenje logičnog mišljenja te mogućnosti planiranja i organiziranja, oštećenje dugotrajnog pamćenja, disfazija i afazija (djelomičan ili potpuni gubitak sposobnosti uporabe i razumijevanja riječi), apraksija (gubitak sposobnosti provođenja i koordinacije pokreta), agnozija (nemogućnost prepoznavanja poznatih predmeta), otklonjivost pozornosti, gubitak uvida u bolest, gubitak sposobnosti izvođenja svakodnevnih aktivnosti, gubitak prostorne i vremenske orijentacije, deluzije, vidne halucinacije, gubitak emocionalne kontrole, agitacija, pomanjkanje interesa za izgled i higijenu, poteškoće spavanja, depresija, anksioznost i neodlučnost.

U kasnom stadiju bolesti dolazi do teškog propadanja svih kognitivnih sposobnosti, osiromašenja govora, inkontinencije, mioklonusa, epileptičnih napada, stereotipnih pokreta, ponavljanja istih riječi i fleksijskih kontraktura. Bolesnik više ne može hodati, žvakati ni gutati. Na kraju nastupa smrt (najčešće kao posljedica infekcije) obično 4 do 6 godina nakon postavljanja dijagnoze.

Liječenje Alzheimerove bolesti

Prema hrvatskim smjernicama za liječenje blage i umjerene Azheimerove bolesti prvi izbor je donepezil. Ako se ne dobije zadovoljavajući terapijski odgovor, uključuje se rivastigmin ili galantamin. Ako se ponovo ne dobije zadovoljavajući terapijski odgovor, dodaje se memantin.

Alzheimerova bolest je neizlječiva, a napredovanje bolesti neizbježno je unatoč primjeni lijekova koji usporavaju progresiju bolesti.

Lijekovi iz skupine antidementiva koji se danas primjenjuju jesu inhibitori acetilkolinesteraze (smanjuju razgradnju neurotransmitera acetilkolina – donepezil, galantamin i rivastigmin) te memantin (antagonist NMDA receptora koji sprečava toksično oštećenje kolinergičnih neurona). U Hrvatskoj su odobreni donepezil, rivastigmin i memantin.

Prema hrvatskim smjernicama za liječenje blage i umjerene Azheimerove bolesti prvi izbor je donepezil. Ako se ne dobije zadovoljavajući terapijski odgovor, uključuje se rivastigmin ili galantamin. Ako se ponovo ne dobije zadovoljavajući terapijski odgovor, dodaje se memantin. Kod teškog oblika bolesti lijek izbora je memantin (može se dodati donepezil ili rivastigmin ili galantamin). Potrebno je antidementive uvesti što prije jer usporavaju bolest i odgađaju institucionaliziranje bolesnika (smještaj u domove) te smanjuju troškove zbrinjavanja bolesnika.

Liječenje depresije, psihoze i agitacije

Kod psihotičnih simptoma i agitacije daju se antipsihotici druge generacije (risperidon, olanzapin, klozapin, kvetiapin, ziprasidon).

Kod prisutnih bihevioralnih (simptomi promijenjenog ponašanja) i psihičkih simptoma (najčešće depresija, psihoza i agitacija) indicirana je kombinacija nefarmakoloških metoda (prilagođavanje   prostora oboljelima, zaštićena okolina, visoke mjere sigurnosti; muzikoterapija, aromaterapija, terapija kućnim ljubimcima, terapija svjetlom) i ciljane psihofarmakoterapije.

Započinje se s malim dozama psihofarmaka uz sporu titraciju. Kod psihotičnih simptoma i agitacije daju se antipsihotici druge generacije (risperidon, olanzapin, klozapin, kvetiapin, ziprasidon). Antipsihotici prve generacije (haloperidol i promazin) daju se parenteralno (intramuskularno) za iznimno agitirane i agresivne dementne bolesnike. Za liječenje depresije prvi izbor jesu inhibitori ponovne pohrane serotonina (sertralin, citalopram i escitalopram). Dualni antidepresivi (venlafaksin, duloksetin) daju se kod dementnih bolesnika sa sindromom kronične boli. Benzodiazepini se daju u stanjima jače agitacije uz agresivno ponašanje, stresnim situacijama i napadajima panike, ali najdulje dva tjedna.

Literatura

1. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet . 2005; 366(9503): 2112-7.

2. Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN, The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74(9): 1206-9.

3. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, et al. Mild cognitive impairment. Lancet. 2006; 367(9518): 1262-70.

4. Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2010; 17(10): 1236-48.

5. Blennow K. Cerebrospinal fluid protein biomarkers for Alzheimer's disease. Neuro Rx. 2004; 1(2): 213-25.

6. Pearson HA, Peers C. Physiological roles for amyloid beta peptides. J Physiol. 2006; 575(Pt 1): 5-10.

7. Yaari R, Corey-Bloom J. Alzheimer's disease. Semin Neurol. 2007; 27(1): 32-41.

8. Hersch EC, Falzgraf S. Management of the bihevioral and psychological symptoms of dementia. Clin Interv Aging. 2007; 2(4): 611-21.

9. Liperoti R, Pedone C, Corsonello A. Antipsychotics for the treatment of bihevioral and psychological symptoms of dementia (BPSD). Curr Neuropharmacol. 2008; 6(2): 117-24.

10. Petersen RC. Clinical practice. Mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2011; 364(23): 227-34.

11. Selnes OA, Vinters HV. Vascular cognitive impairment. Nat Clin Pract Neurol. 2006; 2(10): 538-47.

12. Price CC, Jefferson AL, Merino JG, Heilman KM, Libon DJ. Subcortical vascular dementia: integrating neuropsychological and neuroradiological data. Neurology. 2005; 65(3): 376-82.

13. Iadecola C, Gorelick PB. Converging pathogenic mechanisms in vascular and neurodegenerative dementia. Stroke. 2003; 34(2): 335-7.

14. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Final Appraisal Determination. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease (review of NICE technology appraisal guidance 111). Issue date: January 2011.

15. Mimica N, Presečki P. Current treatment options for people with Alzheimer’s disease in Croatia. Chem Biol Interact. 2010; 187(1-3): 409-10.

16. Gorno-Tempini ML, Dronkers NF, Rankin KP, et al. Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia. Ann Neurol. 2004; 55(3): 335-46.

17. Josephs KA. Frontotemporal dementia and related disorders: deciphering the enigma. Ann Neurol. 2008; 64(1): 4-14.

18. Mott RT, Dickson DW, Trojanovski JQ, et al. Neuropathologic, biochemical, and molecular characterization of the frontotemporal dementias. J Neuropathol Exp Neurol. 2005; 64(5): 420-8.

19. Bigio EH. Update on recent molecular and genetic advances in frontotemporal lobar degeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 2008; 67(7): 635-48.

20. Geser F, Wenning GK, Poewe W, McKeith I. How to diagnose dementia with Lewy bodies: state of the art. Mov Disord. 2005; 20(12): 11-20.

21. Weisman D, McKeith I. Dementia with Lewy bodies. Semin. Neurol. 2007; 27(1): 42-7.

22. Wadia PM, Lang AE. The many faces of corticobasal degeneration. Parkinsonism & Related Disorders. 2007; 13: S 336-40.

23. Mahapatra RK, Edwards MJ, Schott JM, Bhatia KP. Corticobasal degeneration. Lancet Neurology. 2004; 3: 736-43.