Farmakološko liječenje akutnih faza i terapija održavanja bipolarnog poremećaja II

Za liječenje hipomanije, koja je jedno od obilježja akutne faze bipolarnog poremećaja II, postoji ograničeni broj istraživanja. Dva manja klinička istraživanja tijekom osam tjedana pokazala su da su kvetiapin (n=39) i divalproeks (n=60) superiorniji u odnosu na placebo u liječenju hipomanije ili blage manije, dok je jedno šestomjesečno istraživanje govorilo u prilog učinkovitosti risperidona. Zbog metodoloških ograničenja ovakve vrste istraživanja i odsutnosti sustavnih istraživanja, teško je dati preporuke u liječenju hipomanije koje su utemeljene na dokazima. Upravo zbog toga, klinička se praksa bazira na preporukama da se u liječenju hipomanije koriste lijekovi koji su učinkoviti u maničnoj fazi bolesti. Dakle, kod perzistiranja hipomanih simptoma kliničari trebaju dati lijek prema svojoj kliničkoj procjeni koristeći pri tome litij, divalproeks ili atipične antipsihotike.

U Tablici 5. prikazane su preporuke za liječenje depresivne faze bipolarnog poremećaja II koje se ukratko mogu sažeti u sljedeće: lijek prvog izbora je kvetiapin (s produljenim ili intermitentnim oslobađanjem), u drugoj liniji dolaze u obzir stabilizatori raspoloženja i atipični antipsihotici u kombinaciji s antidepresivima te kao treća linija navode se antidepresivi, kombinacija kvetiapina i lamotrigina te kao dodatna terapija EKT, N-acetilcistein i trijodtironin.

Tablica 5. Preporuke za farmakološko liječenje depresivne faze BP II

Prva linija	Kvetiapin, kvetiapin XR
Druga linija	Litij, lamotrigin, divaloproeks, litij ili divalproeks + antidepresivi, litij + divalproeks, atipični antipsihotici + antidepresivi
Treća linija	Antidepresivi u monoterapiji (primarno oni s malom učestalosti prebacivanja u hipomaniju), prebacivanje na alternativne antidepresive, kvetiapin + lamotrigin, dodatno EKT, dodatno NAC, dodatno T3
Ne preporučuje se	Antidepresivi u monoterapiji zbog ograničenog broja studija i indukcije povišenog raspoloženja

BP= bipolarni poremećaj; EKT= elektrokonvulzivna terapija; NAC= N-acetilcistein; T3 trijodtironin; XR= produljeno oslobađanje

Glavni fokus terapije održavanja u bipolarnom poremećaju II je prevencija depresivne faze. Noviji podaci podupiru upotrebu kvetiapina kao lijeka prvog izbora uz mogućnost primjene i određenih stabilizatora raspoloženja. Nadalje, među atipičnim antipsihoticima, kvetiapin se uz ostale lijekove jasno pozicionirao i kao dodatna terapija među lijekovima druge linije. Atipični antipsihotici nalaze svoje mjesto i kao lijekovi trećeg izbora što je prikazano u Tablici 6.

Tablica 6. Preporuke za farmakoterapiju održavanja bipolarnog poremećaja II

Prva linija	Litij, lamotrigin, kvetiapin
Druga linija	Divalproeks, litij ili divalproeks ili atipični antipsihotici + antidepresiv, dodatno kvetiapin, dodatno  lamotrigin, kombinacija dva od: litij, divalproeks ili atipični antipsihotik
Treća linija	Karbamazepin, okskarbazepin, atipični antipsihotici, EKT, fluoksetin
Ne preporučuje se	Gabapentin

EKT= elektrokonvulzivna terapija.

Primjena antipsihotika u depresivnom poremećaju

Farmakološko liječenje blage i srednje teške depresivne epizode provodi se monoterapijski s jednim antidepresivom prvog izbora, mada se blaga depresivna epizoda može liječiti i samo psihoterapijom. Augmentacija kvetiapinom ili aripirazolom, za koje postoji najviše dokaza učinkovitosti, predstavlja alternativu u preporukama za davanje litija u slučaju kada izostane monoterapijski učinak antidepresiva.

Bazirajući se na pregledu nekih prethodno spomenutih vodiča, uz istovremeni pregled recentne literature te uvažavanje hrvatske kliničke prakse, 2013. godine objavljene su revidirane hrvatske smjernice za liječenje depresije koje će u nastavku biti prikazane s osvrtom na primjenu antipsihotika u liječenju depresivnog poremećaja.

Depresija predstavlja rezultat kompleksne interakcije između bioloških, psiholoških i socijalnih čimbenika što istovremeno zahtjeva sveobuhvatan i individualizirani pristup u liječenju ovog poremećaja. Izbor postupaka u planu liječenja bazira se na metodama koje su dokazane učinkovitosti u istraživanjima i kliničkoj praksi, a to su farmakološko liječenje, psihoterapijske metode, psihosocijalne metode te neurostimulativne metode poput elektrokonvulzivne terapije.

Farmakološko liječenje blage i srednje teške depresivne epizode provodi se monoterapijski s jednim antidepresivom prvog izbora, mada se blaga depresivna epizoda može liječiti i samo psihoterapijom (I). Dakle, kod ovog stupnja težine bolesti nije indicirana primjena antipsihotika. Farmakološko liječenje teške depresivne epizode razlikuje se za nepsihotičnu i psihotičnu depresivnu epizodu. Kao i u slučaju srednje teške depresivne epizode, liječenje teške depresivne epizode bez psihotičnih obilježja treba započeti monoterapijski antidepresivom. U izboru antidepresiva prednost treba dati onim antidepresivima koji su se pokazali učinkovitiji od drugih, kao što su to prema podacima kanadskog algoritma duloksetin, escitalopram, mirtazapin, sertralin i venlafaksin. Ukoliko se ne postigne učinkovitost jednim antidepresivom kao lijekom prvog izbora, u drugoj liniji svoju primjenu, između ostalih lijekova, nalaze atipični antipsihotici poput kvetiapina, olanzapina ili aripiprazola, a u trećoj liniji ziprasidon, risperidon i klozapin. Augmentacija kvetiapinom ili aripirazolom, za koje postoji najviše dokaza učinkovitosti, predstavlja alternativu u preporukama za davanje litija u slučaju kada izostane monoterapijski učinak antidepresiva. Potencijalni neželjeni učinci podrazumijevaju sedaciju (kvetiapin), povećanje tjelesne težine (kvetiapin i neznatno za aripirazol) i akatiziju (aripirazol). Druga augmentacijska strategija podrazumijeva kombinaciju olanzapina i fluoksetina te hormone štitnjače. U izboru antipsihotika kod teške depresivne epizode s psihotičnim obilježjima u obzir dolaze svi atipični antipsihotici kao lijek prvog izbora, dok je klozapin drugi izbor, a tipični antipsihotici su lijekovi trećeg izbora. Ipak je preporuka da se u liječenju teške depresivne epizode s psihotičnim obilježjima kombiniraju antidepresivi i atipični antipsihotici (I). U Tablici 7. prikazane su hrvatske psihofarmakološke smjernice za liječenje depresije.

Tablica 7. Psihofarmakološke smjernice za liječenje depresije (modificirano prema hrvatskim smjernicama za liječenje depresije iz 2013.god.)

Lijek	Mehanizam djelovanja	Doze
Prvi izbor
ANTIDEPRESIVI
Citalopram Escitalopram Fluoksetin Fluvoksamin Paroksetin Sertralin	SIPPS SIPPS SIPPS SIPPS SIPPS SIPPS	20-60 mg 10-20 mg 20-80 mg 100-300 mg 20-60 mg 50-200 mg
Bupropion	NDRI	150-300 mg
Dulokstin Venlafaksin	SNRI	60-120 mg 75-375 mg
Mirtazapin	NASSA	30-60 mg
Reboksetin	SNRI	8-12 mg
Agomelatin	MT1 i MT2 agonist; 5-HT2 antagonist	25-50 mg
Moklobemid	IMAO (RIMA)	300-600 mg
Vortioksetin	multimodalni mehanizam: 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D antagonist 5-HT1B parcijalni agonist 5-HT1A agonist SERT inhibitor	5-20 mg
PRIRODNI* gospina trava, Melatonin	SSRI melatoninski receptori	2 mg
Drugi izbor
TETRACIKLIČKI AD Maprotilin	NRI	25-150 mg
TRICIKLIČKI AD Amitriptilin, Klomipramin	Neselektivni serotoninski i noradrenalinski	25-150 mg 25-150 mg
ANTIPSIHOTICI Kvetiapin Olanzapin Aripiprazol	5HT, DA, NA-receptori 5HT, DA parcijalni D2 agonist	150-300 mg 5-20 mg 15-30 mg

STABILIZATORI RASPOLOžENJA Lamotrigin Litij	Stabilizacija membrane i drugi mehanizmi	600-1200 mg 50-200 mg
Treći izbor
ANTIPSIHOTICI Ziprasidon Risperidon Klozapin	5HT, DA 5HT, DA 5HT, DA	40-120 mg 2-6 mg
STABILIZATORI RASPOLOžENJA Litij Lamotrigin Valproat	Stabilizacija membrane i drugi mehanizmi	600-1200 mg 50-200 mg 300-1500 mg
HORMONI Hormoni štitnjače	Stimulacija štitnjače	20 do 50 mg

*Za suhi esktrakt gospine trave i melatonin prema kanadskom algoritmu postoje dokazi III. stupnja za njihovu primjenu kod blažih kliničkih slika depresije.

Literatura

1. Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Moller HJ; World Federation of Societies of Biological Psychiatry. Task Force on Unipolar Depressive Disorders. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatments of unipolar depressive disor- ders, part 1: update 2013 on acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry 2013; 14: 334-85.
2. Hrvatski liječnički zbor, Hrvatsko društvo za kliničku psihijatriju, Hrvatsko psihijatrijsko društvo, Hrvatsko društvo za psihofarmakoterapiju i biologijsku psihijatriju. Kliničke smjernice za liječenje depresivnog poremećaja. Medix, 2013; broj 106.
3. Sanford M, Keating GM. Quetiapine: a review of its use in the management of bipolar depression. CND Drugs 2012; 26: 435-60.
4. Silva MT, Zimmermann IR, Galvao TF, Pereira MG. Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2013; 72: 310-8.
5. Yatham LN, Kennedy SH,Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O’Donovan C, Macqueen B, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Birma- her B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 2013; 15: 1-44.