Uvod

Rana intervencija, koja uključuje adekvatnu psihofarmakoterapiju, kod bolesnika s FEP-om može imati povoljan učinak na dugoročne ishode.

Riječ psihoza koristi se za opisivanje stanja koja utječu na um, u kojima ljudi imaju problema s razlikovanjem onoga što je stvarno od onoga što nije. Kada se to dogodi, naziva se psihotična epizoda. Prva epizoda psihoze često je vrlo zastrašujuća, zbunjujuća i uznemirujuća, osobito zato što se radi o nepoznatom iskustvu. Zastrašujuća kako za pacijenta tako i za njegovu najbližu okolinu.

Ogromna raznolikost medicinskih bolesti potencijalno se može pojaviti s izoliranim psihotičnim simptomima, a liječenje ili liječenje specifično za bolest dostupno je za značajan dio njih. Početna medicinska obrada prve epizode psihoze (FEP) od ključne je važnosti.

Nedostatak intervencije kod prve epizode psihoze (FEP) povezan je s višom stopom relapsa. Kod 82% pacijenata s FEP-om razvio se recidiv u prvih 5 godina , a pacijenti koji su prekinuli liječenje imali su pet puta veći rizik od recidiva od onih koji su ostali na lijekovima.

Epidemiologija

Prijelaz u menopauzu ili "perimenopauza" predstavlja posebno ranjivo razdoblje za mentalno zdravlje žena.

Psihoza se obično prvi put javlja u kasnim tinejdžerskim ili ranim dvadesetim godinama. Otprilike troje od 100 ljudi doživjet će epizodu psihoze tijekom života. Psihoza podjednako pogađa muškarce i žene i javlja se u svim kulturama i socioekonomskim skupinama.

Većina žena i muškaraca koji dožive psihozu obično to prvi puta dožive u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi, ali drugi manji vrhunac incidencije, osobito kod žena, događa se u starijoj dobi. Kod žena je drugi vrhunac incidencije psihoza tijekom prijelaza u menopauzu, što se djelomično objašnjava gubitkom estrogenske zaštite tijekom reproduktivnih godina.

Shizofrenija je kronični, teški i onesposobljujući poremećaj mozga koji pogađa 1% stanovništva diljem svijeta i karakteriziraju ga epizode u kojima pacijent ne može razlikovati stvarna od nestvarnih iskustava. Razdoblje koje okružuje prvu epizodu psihoze predstavlja kritičnu točku u prirodnom tijeku bolesti tako da neliječena psihoza može imati neželjene učinke na neurobiološku funkciju.

Etiologija

Upotreba kanabisa povećava rizik od razvoja shizofrenije kod osobe, bez obzira na to jesu li prisutni drugi čimbenici rizika poput genetike i stresa. Osim toga, stalna uporaba kanabisa čini simptome psihoze manje osjetljivima na liječenje i povećava rizik od recidiva.

Psihoza se javlja kod različitih psihičkih i fizičkih poremećaja, pa je često teško znati što je uzrokovalo prvu epizodu. Istraživanja pokazuju da kombinacija bioloških čimbenika, uključujući genetske čimbenike, stvaraju situaciju u kojoj je osoba ranjiva (pod većim rizikom) od razvoja psihotičnih simptoma. Kod takve osobe, psihotična epizoda može biti potaknuta mnogim različitim čimbenicima iz okoline, kao što su stresni događaji ili uporaba supstanci.

Neravnoteža u određenim neurotransmiterima, uključujući dopamin i serotonin, također može biti faktor u razvoju psihoze. Disregulacija i abnormalnost glutamatergičkog sustava, hipofunkcija NMDA receptora, disrupcija GABA-ergičkih interneurona mogući su etiološki čimbenici. Niže serumske razine BDNF-a u bolesnika s prvom epizodom shizofrenije u skladu su s hipotezom da manjak ovog neurotrofnog čimbenika može pridonijeti strukturnim i funkcionalnim promjenama mozga koji leže u početnoj fazi shizofrenije što sugerira da neurorazvojni poremećaji mogu biti uključeni u patogenezu shizofrenije. Niske razine BDNF-a na početku psihoze sugeriraju da bi mogao pridonijeti patogenezi shizofrenije i možda bi mogao biti biološki biljeg za pozitivne simptome.

Neurorazvojna teorija – poremećaj migracija neurona, veze i rezultirajuća plastičnost dovode do abnormalnog strukturnog razvoja i sazrijevanja specifičnih područja mozga u ovoj bolesti. Potencijalni čimbenik ovih poremećaja je moždani neurotrofni faktor (BDNF) jer je ovaj glavni neurotrofin široko izražen u mozgu odraslih sisavaca i igra ključnu ulogu u razvoju, regeneraciji, preživljavanju i održavanju neuronske funkcije.

Identificirano je i nekoliko okolišnih čimbenika rizika za psihozu uključujući autoimune poremećaje i infekciju s Toxoplasma gondii, citomegalovirusom (CMV) i herpes simplex virusom (HSV) tip 1. Budući da ovi podaci ukazuju na moguću vezu između imunološke disregulacije i psihoze, predloženo je da serumske razine citokina, kemokina i biomarkera upale mogu predvidjeti rani odgovor na liječenje.

Neki lijekovi, poput amfetamina, mogu izravno izazvati psihozu. Drugi, uključujući kanabis (marihuanu), mogu izazvati psihotičnu epizodu povećavajući postojeću ranjivost osobe na psihozu. Također postoji rizik da psihotična epizoda u kontekstu uporabe psihoaktivnih tvari može uzrokovati pojavu kroničnog (dugoročnog) psihotičnog poremećaja.

Hipoteza o zaštiti od estrogena kaže da estrogen u mozgu štiti od pojave i/ili ozbiljnosti psihoze. Ova je teorija povezana s dopaminskom hipotezom shizofrenije jer, putem enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT), estrogen pojačava učinak antagonizma dopamina na dopaminske receptore .

Drugi vrhunac incidencije psihoze može biti pod utjecajem i drugih zdravstvenih stanja koja se javljaju kod  žena u toj dobi - imunološka disfunkcija, nedostatak željeza, disfunkcija štitnjače i psihološki stresori.

Potencijalni izvori životnog stresa koji mogu igrati ulogu u pokretanju epizode psihoze uključuju:

• fizički stres, kao što je neredovit san, prekomjerno pijenje, korištenje uličnih droga, loša rutina, loša prehrana, tjelesna bolest
• stres iz okoline, kao što je neadekvatna stanovanje, nedostatak socijalne podrške, nezaposlenost, velike životne promjene (npr. početak nove škole ili posao)
• emocionalni stres, kao što su problemi u odnosima, poteškoće s obitelji ili prijateljima
• akutni životni događaji, kao što je žalost, nesreće, bolesti, problemi sa zakonom, trudnoća ili porod, fizički ili seksualni napad ili zlostavljanje
• kronični stres, kao što su problemi sa stanovanjem ili novcem
• maltretiranje, kao što je rasizam ili homofobija, internetsko zlostavljanje.

Komorbiditeti

Komorbiditet između neurorazvojnih poremećaja i psihotičnih poremećaja je čest. Psihoza s komorbidnim ADHD-om povezana je s visokim rizicima za poremećaje ovisnosti o drogama i samoozljeđivanjem, dok je psihoza s komorbidnim autizmom i intelektualnim invaliditetom povezana s duljim liječenjem i većim dozama antipsihotika. Pretilost i prekomjerna tjelesna težina je neovisni uzrok alteracije mozga.

Zlouporaba i ovisnost o nikotinu, alkoholu i PAT. Anksiozno-depresivni poremećaj, somatoformni poremećaj.

U komorbiditetu često dolaze i poremećaji ličnosti - paranoidni, shizotipni, granični, histrionski i narcistički.

Dijagnoza

Početna medicinska obrada prve epizode psihoze (FEP) od ključne je važnosti. Pozadinska organska stanja mogu biti lijekovi, neurološke bolesti, infekcije, upalne i/ili autoimune patologije i metabolički poremećaji nasljednog porijekla. Svakog bolesnika s prvom epizodom psihoze treba procijeniti preciznom anamnezom i hetroanamnezom, pažljivim kliničkim pregledom i rutinskim laboratorijskim pretragama. Snimanje mozga i testovi (ovisno o kontekstu) trebaju se provesti u prisutnosti atipičnih kliničkih značajki što dovodi do sumnje na organsku bolest.

U ranim fazama psihotične epizode obično je teško dijagnosticirati točan tip psihotičnog poremećaja koji se događa.

Također se može preporučiti neurokognitivno testiranje. Ovo će procijeniti područja kao što su pamćenje, pažnja, rasuđivanje, rješavanje problema i brzina obrade, što može pomoći u isticanju kognitivnih promjena koje proizlaze iz prve epizode psihoze. Neurokognitivno testiranje može dati pokazatelj potencijala osobe za oporavak normalnog funkcioniranja.

Simptomi i znakovi bolesti

Psihoza utječe na način na koji osoba misli, osjeća i ponaša se. Iskustvo psihoze uvelike se razlikuje od osobe do osobe. Psihoza se može pojaviti iznenada ili se može razviti vrlo postupno. Simptomi psihoze često se kategoriziraju kao "pozitivni" ili "negativni.

Pozitivni simptomi su: deluzije, halucinacije, dezorganizirani govor i mišljenje. Negativni simptomi su: gubitak volje, gubitak motivacije, socijalno povlačenje, emocionalna udaljenost i praznina.

Uz psihotične simptome često se javljaju i drugi simptomi ili poteškoće. Oni uključuju: kognitivne simptome, kao što su poteškoće s pažnjom, koncentracijom, pamćenjem i izvršnim funkcijama (npr. planiranje i organiziranje, slijed i inhibicija ponašanja); promjene raspoloženja - osoba može biti neuobičajeno uzbuđena, depresivna ili tjeskobna ili imati vrlo promjenjiva raspoloženja, suicidalne misli ili ponašanja, zlouporabu supstanci, poremećaj spavanja, poteškoće u funkcioniranju.

Tri su faze prve psihotične epizode: prodromalna, akutna, faza oporavka.

Prodromalni simptomi su:

• smanjena koncentracija i pažnja, neorganizirane misli
• smanjena motivacija, promjene u razini energije, manji interes za uobičajene aktivnosti
• socijalno povlačenje
• poremećaj sna
• sumnjičavost
• razdražljivost, tjeskoba, depresivno raspoloženje
• više ne ide u školu ili posao ili pogoršanje učinka
• intenzivna usredotočenost na određene ideje, što se drugima može činiti čudnim ili uznemirujućim

Navedeni simptomi mogli bi predstavljati normalno ponašanje adolescenata. Članovi obitelji trebali bi pratiti ove promjene tijekom vremena ako potraju, to može upućivati na prodromalnu fazu.

Diferencijalna dijagnoza

Shizofrenija, Shizofreniformni poremećaj, Bipolarni afektivni poremećaj, Shizoafektivni poremećaj, Depresivni poremećaj s psihotičnim simptomima, Psihoza inducirana psihoaktivnim supstancama, Psihoza zbog nekog zdravstvenog stanja, Kratka psihotična epizoda, Sumanuti poremećaj.

Može biti teško postaviti dijagnozu u ranim fazama psihoze. Često se obrasci simptoma moraju procijeniti tijekom više mjeseci, a utvrđivanje dijagnoze može potrajati neko vrijeme.

Liječenje

Psihoza se može liječiti i mnogi se ljudi dobro oporave. Istraživanja pokazuju da što se ranije intervenira, to je bolji ishod liječenja.

Smjernice kliničke prakse utemeljene na dokazima preporučuju upotrebu SGA (second-generation antipsychotics) u niskim dozama kod pacijenata s FEP-om kako bi se postigla remisija simptoma.

Pridržavanje uputa o liječenju i kontinuitet terapije antipsihoticima od najranijeg stadija bolesti može smanjiti rizik od recidiva i poboljšati ukupne ishode bolesnika. Na pridržavanje liječenja utječe vrsta lijeka, formulacija, doza i učestalost doziranja, zajedno s individualnim karakteristikama kao što su apsorpcija i metabolizam, faza bolesti i osjetljivost na recidiv ili progresiju bolesti.

U ranim stadijima psihoze ljudi često ne znaju što im se događa i ne traže odmah liječenje. Neki ljudi mogu smatrati da je sve u redu ili da će simptomi nestati sami od sebe.

Osobe s prvom psihotičnom epizodom obično dobro reagiraju na liječenje. Međutim, ponekad osoba možda neće nastaviti uzimati lijek dosljedno. U tim slučajevima može se koristiti brzo otapajući ili dugodjelujući injekcijski oblik lijeka. Liječenje počinje s niskom dozom lijeka koja se pomno prati zbog mogućih nuspojava.

Lijekovi koji se koriste za liječenje simptoma psihoze nazivaju se antipsihotici, ponekad poznati i kao neuroleptici. Ovi lijekovi općenito se dijele u dvije kategorije: tipični (prva generacija) antipsihotici (haloperidol, flufenazin) i atipični (druga generacija) antipsihotici (risperidon, olanzapin, kvetiapin, ziprasidon, lurasidon, cariprazin, sertindol, klozapin, amisulpirid, aripiprazol). Cilj je koristiti najmanju moguću količinu lijekova za ublažavanje simptoma, a nuspojave svesti na minimum. Potrebni su dani ili ponekad nekoliko tjedana da dovedu do poboljšanja psihotičnih simptoma.

Prema trenutnim smjernicama, prva linija liječenja psihoze uključuje upotrebu minimalne učinkovite doze antipsihotika druge generacije kad god je to moguće.

Svega 25 – 30% pacijenata s prvom epizodom psihoze (FEP) u potpunosti reagira na liječenje.

Antipsihotici se moraju uzimati čak i nakon ublažavanja simptoma. Kada se lijek prekine prerano, postoji vrlo visok rizik da će se simptomi vratiti.

Liječenje dugodjelujućim (LAI) antispihotikom druge generacije (SGA) dobro su prihvatili pacijenti, pri čemu je samo 7% pacijenata s FEP-om odbilo liječenje injekcijskom formulacijom. Nekoliko kliničkih ispitivanja koja su dokazala učinkovitost formulacija LAI-a u liječenju pacijenata s FEP-om otkrila su neke prednosti injektibilnih formulacija u odnosu na oralne antipsihotike, posebno u smislu bolje adherencije.

Psihosocijalne intervencije

Provode se po principu individualne i grupne psihodinamske psihoterpije, KBT i druge psihoterapijske metode uključujući i obitelj kroz partnersku i obiteljsku psihoterapiju te psihoedukacije.

Rana intervencija za osobe koje pate od psihoze ima mnoge prednosti, uključujući:

• smanjenje sekundarnih problema, kao što su poremećaji na poslu, školi i odnosima
• zadržavanje društvenih vještina i podrške
• manja potreba za hospitalizacijom
• brži oporavak i bolja prognoza
• smanjeni poremećaji obitelji i distres
• manja otpornost na liječenje i manji rizik od recidiva.

Komplikacije

Tardivnu diskineziju (TD), se odnosi na nevoljne, spontane pokrete jezika, usana, čeljusti ili prstiju.

Iako su neugodne, većina nuspojava obično nije ozbiljna i s vremenom se smanjuje. Mogu uključivati umor, sedaciju, vrtoglavicu, suha usta, zamagljen vid i zatvor.

Ekstrapiramidne nuspojave kao što su nemir, ukočenost, tremor i abnormalni nevoljni pokreti češće se javljaju kod antispihotika prve generacije. Ekstrapiramidni učinci uključuju i tardivnu diskineziju (TD), koja se odnosi na nevoljne, spontane pokrete jezika, usana, čeljusti ili prstiju. Za svaku godinu u kojoj osoba prima starije, tipične antipsihotike, postoji pet posto šanse za razvoj tardivne diskinezije.

Dok svi antipsihotici mogu povećati tjelesnu težinu, veća je vjerojatnost da će atipični lijekovi kao skupina izazvati nuspojave kao što su debljanje, visoke razine glukoze i kolesterola u krvi te dijabetes. Općenito, klozapin i olanzapin imaju najveći metabolički rizik, a slijede ih risperidon i kvetiapin. Smatra se da aripiprazol, ziprasidon, lurasidon i asenapin imaju manji rizik. Ove metaboličke nuspojave mogu se svesti na najmanju moguću mjeru mjerama načina života kao što su pravilna prehrana i redovita tjelovježba.

Neki antipsihotici mogu uzrokovati promjene u spolnom nagonu, zajedno s drugim seksualnim problemima, menstrualnim promjenama i abnormalnom proizvodnjom majčinog mlijeka (u oba spola).

Prognoza

Kognitivna oštećenja važne su odrednice funkcionalnog ishoda psihoze.

Tijek oporavka od prve epizode psihoze razlikuje se od osobe do osobe. Ponekad simptomi brzo nestanu i ljudi mogu odmah nastaviti normalan život. Drugima može biti potrebno nekoliko tjedana ili mjeseci da se oporave i možda će im trebati podrška tijekom duljeg vremenskog razdoblja.

Psihoza se može liječiti i mnogi će se ljudi izvrsno oporaviti.

Rani odgovor na liječenje jedan je od glavnih čimbenika povezanih s poboljšanom dugoročnom prognozom, identificiranje prediktora odgovora na liječenje u pacijenata s FEP-om važno je pitanje u ovom području.

Modafinil selektivno poboljšava radnu memoriju kod pacijenata s prvom epizodom psihoze, što bi moglo imati učinke na socijalno i profesionalno funkcioniranje pacijenata

Osoba koja boluje od psihoze također često ima problema s ovisnošću, najučinkovitije ih je liječiti zajedno. Iz tog razloga, programi prve epizode psihoze pružaju liječenje ovisnosti, kao i simptoma psihoze.

Pravodobno prepoznavanje i liječenje prve epizode psihoze (FEP) je najvažnije. Studije sugeriraju značajan odnos između dužine trajanja neliječene psihoze (DUP) i lošijih funkcionalnih ishoda. Do 50% pacijenata s prvom epizodom psihoze pati od dugotrajne nepotpune remisije ili rezistencije na liječenje.

Prevencija

Identificiranje pojedinaca pod visokim rizikom za razvoj psihoze i prije pojave simptoma provodi se semistrukturiranim intervjuom.

Primarna prevencija ima za cilj smanjiti učestalost simptoma i u konačnici psihičkih poremećaja. Tri kategorije primarne prevencije identificirane od strane Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) :

• univerzalna prevencija, usmjerena na opću javnost ili cijelu populacijsku skupinu koja nije identificirana na temelju individualnog rizika- promovira normalan razvoj;
• selektivna prevencija, usmjerena na pojedince ili podskupine stanovništva čiji je rizik od razvoja psihičkog poremećaja značajno veći od ostatka populacije; 
•  indicirana prevencija, usmjerena na visokorizične pojedince za koje se utvrdi da imaju minimalne, ali vidljive znakove ili simptome koji nagovještavaju mentalne poremećaje.

Primjena dugodjelujućih antipsihotika ( LAI)  za prevenciju recidiva u bolesnika s nedavno nastalim psihotičnim poremećajima.

Univerzalna prevencija, primarna prevencija - Rađena su istraživanja dodatka fosfatidilkolina, vitamina A, D i B skupine te folne kiseline kao i probiotika te intervencije u školi u cilju prevencije zlostavljanja, viktimizacije. Trening vježbe su pokazale učinkovitost na plastičnost mozga i kognitivno funkcioniranje.

Premorbidne intervencije - roditeljski, perinatalni, društveni ili kasnije okolišni čimbenici rizika prije nego što se manifestiraju simptomi i ponašanje traženja pomoći.

Sekundarna i tercijarna prevencija - mogu poboljšati ishod prve epizode psihoze kroz sljedeće mehanizme:

• smanjenje DUP-a
• poboljšanje odgovora na liječenje
• poboljšano blagostanje, funkcioniranje i socijalne vještine uz smanjenje opterećenja obitelji
• liječenje komorbidnog uzimanja supstanci
• sekundarna prevencija progresije bolesti.

Dodatne informacije

Trebamo li ranije koristiti injekcijske antipsihotike dugog djelovanja?

Međunarodne smjernice za liječenje prve epizode psihoze preporučuju održavanje terapije antipsihoticima tijekom najmanje 1 - 2 godine kako bi se spriječio relaps. Metaanaliza randomiziranih kontroliranih ispitivanja antipsihotika u bolesnika s prvom epizodom pokazala je 26% rizika od relapsa u terapijskoj skupini nakon 1 godine, u usporedbi sa 61% u placebo skupini nakon 1 godine.

Spektar shizofrenije naspram psihoze prve epizode afektivnog spektra: ima li ikakve razlike?

Formuliranje specifične ICD ili DSM dijagnoze psihoze u vrijeme prvog kontakta sa službama za prvu epizodu je izazovno, jer su kliničke značajke relativno nespecifične. Međutim, preporuka NICE-a  za prvu epizodu psihoze jasno ukazuje da ako bolesnikovo stanje sugerira afektivnu, a ne psihozu shizofrenog spektra, treba slijediti različite kliničke smjernice (npr. one za bipolarni poremećaj ili za depresiju) barem za psihofarmakološke tretmane.

Nedavne studije sugeriraju da među pacijentima s prvom epizodom shizofrenije otpornom na liječenje, 70% nikada nije doživjelo nikakvu simptomatsku remisiju od trenutka kada su se prvi put pojavili, dok je 30% postiglo simptomatsku remisiju prije nego što su razvili otpornost na liječenje tijekom prvih 5 godina bolesti

Stoga, u većini slučajeva, otpornost na liječenje bi se najprikladnije mogla riješiti klozapinom u ranoj fazi, posebno imajući u vidu da je rano liječenje klozapinom učinkovito, te da se lošiji ishodi vide s odgođenom primjenom lijeka.

Prisutnost istaknutih negativnih simptoma na početku jedan je od najjačih prediktora lošeg ishoda kod pacijenata s prvom epizodom.

Najzanimljivije

Uporaba kanabisa čimbenik je rizika povezan s lošijim ishodom u prvoj epizodi psihoze, s štetnim učincima u psihopatologiji i negativnim učinkom na neurokogniciju, a kontinuirana uporaba kanabisa nakon pojave psihoze povezana je s povećanim rizikom od recidiva bolesti, dužom hospitalizacijom i težom pozitivnom psihopatologijom.

Literatura

1. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical manual of mental Disorders, 5^th Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Publishing, 2013.
2. Díaz‑PonsA, González‑Rodríguez A, Ortiz‑García de la Foz V et al. Disentangling early and late onset of psychosis in women: identifying new targets for treatment. Archives of Women's Mental Healthhttps://doi.org/10.1007/s00737-022-01210-2 10 October 2021 / Accepted: 27 January 2022
3. Da Chun Ch, Wang J, Wang B et al. Decreased levels of serum brain-derived neurotrophic factor in drug-naïve first-episode schizophrenia: relationship to clinical phenotypes. Psychopharmacology . 2009;207:375–380 DOI 10.1007/s00213-009-1665-6 Paz et al. Glutamatergic dysfunction
4. Durany N, Thome J. Neurotrophic factors and the pathophysiology of schizophrenic psychoses. European Psychiatry . 2004;19(6):326-37 DOI:0.1016/j.eurpsy.2004.06.020
5. Brand BA, Boer JN, Sommer IEC. Estrogens in schizophrenia: progress, current challenges and opportunities. Curr Opin Psychiatry. 2021;34(3): 228–237. Published online 2021 Feb 4. doi: 10.1097/YCO.0000000000000699
6. Martinuzzi E, Barbosa S, Daoudlarian D et al., the OPTiMiSE Study Group. Stratification and prediction of remission in first-episode psychosis patients: the OPTiMiSE cohort study. Martinuzzi et al. Translational Psychiatry;2019:9:20https://doi.org/10.1038/s41398-018-0366-5
7. Emsley R, Oosthuizen P, Koen L et al. Remission in patients with first-episode schizophrenia receiving assured antipsychotic medication: a study with risperidone long-acting injection. International Clinical Psychopharmacology  2008;23( 6):325-331 doi: 10.1097/YIC.0b013e32830c2042
8. Salgueiroa M, Segarraa R. Long-acting injectable second-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a narrative review. International Clinical  Psychopharmacology. 2019; 34:51–56
9. Remington G, Addington D, Honer W et al.    Guidelines for the Pharmacotherapy of Schizophrenia in Adults. The Canadian Journal of Psychiatry /La Revue Canadienne de Psychiatrie 2017; 62(9): 604-616
10. Scoriels L, Barnett JH, Soma PK et al.   Effects of modafinil on cognitive functions in first episode psychosis. Psychopharmacology. 2012;220:249–258 DOI 10.1007/s00213-011-2472-4
11. Verma S, Subramaniam M,Abdin E et al. Symptomatic and functional remission in patients with first-episode psychosis. Acta Psychiatr Scand 2012; 126: 282–289 All rights reserved DOI: 10.1111/j.1600-0447.2012.01883.x
12. Jaaskelainen E, Juola P, Hirvonen N et al. A systematic review and meta-analysis of recovery in schizophrenia. Schizophr Bull 2013;39:1296-306.
13. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with dis ability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015;386:743-800.
14. World Health Organization. Prevention of mental disorders. Effective interventions and policy options. Geneva: World Health Organization, 2004.
15. Ross RG, Hunter SK, McCarthy L et al. Perinatal choline effects on neonatal pathophysiology related to later schizophrenia risk. Am J Psychiatry 2013;170:290-8.
16. Nocentini A, Menesini E. KiVa Anti-Bullying Program in Italy: evidence of effectiveness in a randomized control trial. Prev Sci 2016;17:1012-23.
17. Dawson SL, Bowe SJ, Crowe TC. A combination of omega-3 fatty acids, folic acid and B-group vitamins is superior at lowering homocysteine than omega-3 alone: a meta-analysis. Nutr Res 2016;36:499-508.
18. Fond G, Boukouaci W, Chevalier G et al. The “psychomicrobiotic”: targeting microbiota in major psychiatric disorders: a systematic review. Pathol Biol 2015;63:35-42.
19. Vogl LE, Newton NC, Champion KE et al. A universal harm-minimisation approach to preventing psychostimulant and cannabis use in adolescents: a cluster randomised controlled trial. Subst Abuse Treat Prev Policy 2014;9:24.
20. Douw L, Nieboer D, van Dijk BW et al. A healthy brain in a healthy body: brain network correlates of physical and mental fitness. PLoS One 2014;9:e88202.
21. Goutte J, Killian M, Antoine JC, Massoubre C, Fakra E, Cathébras P. First-episode psychosis as primary manifestation of medical disease: An update. Rev Med Interne . 2019 Nov;40(11):742-749. doi: 10.1016/j.revmed.2019.07.006. Epub 2019 Aug 14.
22. Skikic M, Arriola JA. First Episode Psychosis Medical Workup: Evidence-Informed Recommendations and Introduction to a Clinically Guided Approach. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am . 2020 Jan;29(1):15-28. doi: 10.1016/j.chc.2019.08.010.
23. Fernandes NA, Martins MA, Gasparinho RF et al. Late-Onset First-Episode Psychosis: Does It Have a Better Outcome? Prim Care Companion CNS Disord 2022;24(4):21br03073
24. Miller B. Novel insights on cannabis and psychosis. Psychiatr Times. 2020;37(7).
25. Esque J, Rasmussen A, Spada M, Gopalan P, Sarpal D. First-Episode Psychosis and the Role of the Psychiatric Consultant. J Acad Consult Liaison Psychiatry . 2022 Jan-Feb;63(1):32-35. doi: 10.1016/j.jaclp.2021.07.003. Epub 2021 Jul 26.
26. Reed S. First-episode psychosis: a literature review. Int J Ment Health Nurs . 2008 Apr;17(2):85-91. doi: 10.1111/j.1447-0349.2008.00515.x.
27. Karpov B, Lindgren M, Kieseppä T, Wegelius A, Suvisaari J. Cognitive functioning and cannabis use in first-episode psychosis. Nord J Psychiatry. 2022 Oct;76(7):551-558. doi: 10.1080/08039488.2021.2018038. Epub 2021 Dec 29.
28. Vila-Badia R, Cacho N.D, Butjosa A, Arumi CS, Santjusto ME, Abella M et al. Prevalence and types of childhood trauma in first episode psychosis patients. Relation with clinical onset variables. J Psychiatr Res. 2022 Feb;146:102-108. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.12.033. Epub 2021 Dec 15.
29. Huber ChG, Naber D, Lambert M. Incomplete remission and treatment resistance in first-episode psychosis: definition, prevalence and predictors. Expert Opinion on Pharmacotherapy Volume 9, 2008 - Issue 12
30. Strålin P, Hetta J. First episode psychosis and comorbid ADHD, autism and intellectual disability . Eur Psychiatry. 2019 Jan;55:18-22. doi: .1016/j.eurpsy.2018.09.007. Epub 2018 Oct 29.
31. Kolenic M, Franke K, Hlinka J, Matejka M, Capkova J, Pausova Z, Uher R, Alda M, Spaniel F, Hajek T. Obesity, dyslipidemia and brain age in first-episode psychosis. J Psychiatr Res . 2018 Apr;99:151-158.  doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.02.012. Epub 2018 Feb 10.