Monoterapija i kombiniranje antipsihotika

Kombiniranje antipsihotika dovodi do niza dilema u praksi jer rezultira većom ukupnom dozom antipsihotika, a time i većom zauzetosti ciljnog D2 receptora.

U idealnim uvjetima liječenje shizofrenije trebalo bi provoditi jednim antipsihotikom, široko učinkovitim za sve simptome, dobro podnošljivim, sigurnim,  bez ili s minimalnim nuspojavama.  Sve navedeno daleko je od stvarnog kliničkog iskustva.

Kliničke smjernice određuju postupni prijelaz s dva ili više neuspjelih propisivanja monoterapije, na liječenje klozapinom, a zatim dalje na kombiniranje antipsihotika, uz izričitu preporuku da se vodi računa o farmakološkim razlikama u profilima antipsihotika.

Neke kombinacije nužne su zbog potrebe za poboljšanjem, proširenjem i održavanjem učinkovitosti liječenja, neke za  ublažavanjem nuspojava (povećanje tjelesne težine, metabolički problemi i porast prolaktina) i kao preventivna mjera relapsa i rehospitalizacije. Većina intervencija se odnosi na zbrinjavanje negativnih i kognitivnih simptoma, u bolesnika s većom težinom i složenošću bolesti, dužim trajanjem bolesti i hospitalizacije te refrakternošću liječenja.

Kombiniranje antipsihotika dovodi do niza dilema u praksi budući najčešće rezultiraju većom ukupnom dozom antipsihotika, a time i neto zauzetošću ciljnog D2 receptora, pa su time i skloniji opterećenju nuspojavama i povećanjem (a ne smanjenjem) rizika za nuspojave. S više od jednim antipsihotikom, postoji i veći rizik od interakcije lijek-lijek i poteškoća u razlikovanju koji povoljni, a koji nepovoljni odgovor pripisati pojedinom antipsihotiku.

Kako u praksi kombiniramo antipsihotike?

Uobičajeno je u praksi da se antipsihotici prve generacije kombiniraju s onima iz druge ili treće generacije.

Uobičajeno je u praksi da se antipsihotici prve generacije (haloperidol, flufenazin), kombiniraju s onima iz druge (olanzapina, risperidona, kvetiapina) ili treće generacije (aripiprazol). Osim toga, čini se da je od antipsihotika treće generacije aripiprazol uobičajeni dodatak mnogim od gore navedenih lijekova prve i druge generacije. Brojna nedavna izvješća o slučajevima također sugeriraju da bi još jedan predstavnik treće generacije - kariprazin, uskoro i kod nas dostupan lijek, mogao biti korisna opcija u kombiniranju antipsihotika.

Djelovanje antipsihotika mora se mjeriti prema njihovim individualnim farmakološkim ciljnim profilima, budući da mnogi imaju višestruke afinitete i aktivnosti prema receptorima.

Dopaminski D2 receptor farmakološka je meta svih antipsihotika. Međutim, afinitet prema D2 receptoru značajno varira među njima - od vrlo visokog u haloperidolu, do prilično slabog u kvetiapinu. Aripirazol pak djeluje kao djelomični agonist, a ne kao puni antagonist receptora D2, D3 i 5 HT1A. Osim gore navedenog, većina antipsihotika prve i druge generacije djeluju i kao blokatori nekoliko drugih neuroreceptorskih sustava s kliničkim značenjem.

Dok tako “obogaćeni” farmakološki profil nekim antipsihoticima ponekad može dati prednost (npr. 5-HT2A receptori u odnosu na motoričke nuspojave), nuspojave se mogu pojaviti zbog 5-HT2C i H1 receptora u odnosu na metaboličku disfunkciju. 

Osim toga, čak i ključni cilj, D2 receptor, može donijeti poželjne, kao i neželjene kliničke učinke npr. antipsihotično djelovanje naspram ekstrapiramidnih smetnji i hiperprolaktinemije.

Antipsihotici se jasno razlikuju u profilu i ozbiljnosti nuspojava koje izazivaju, pri čemu antipsihotici treće generacije izazivaju manje nuspojava od onih d prve i druge generacije. To se također odnosi na sklonost debljanju i popratne metaboličke nuspojave, pri čemu olanzapin i klozapin pokazuju najviši, a aripirazol najmanje štetni profil nuspojava. Dodatno, javlja se izrazita heterogenost antipsihotičnih lijekova u svojstvima podizanja razine prolaktina i izazivanja sedacije.

Iz navedenog razvidno je da pri odabiru odgovarajućeg antipsihotika, za svakog pojedinog pacijenta, treba uzeti u obzir ne samo učinkovitost, već i ukupni farmakodinamski profil u odnosu na dozu i potencijalnu komplementarnost djelovanja neuroreceptora.

Ako se čini da suradljivost i redovno uzimanje propisane terapijske doze nisu problem kod dotičnog pacijenta, a prelazak na drugi antipsihotik nije dao rezultat, preporuča se temeljito preispitivanje terapijskog cilja (učinkovitost, nuspojave), potom odabir prikladnih antipsihotika za korištenje s farmakokinetičke i farmakodinamske pozicije, uzimajući u obzir poželjne i neželjene ishode.

Interakcije antipsihotika

Za antipsihotike važno je naglasiti da se metaboliziraju  putem CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6 i/ili CYP2C19. Značajnih promjene u koncentraciji u plazmi kod interakcija antipsihotika nema, ali su uočene promjene u koncentracijama kao rezultat promijenjenih navika pušenja kod pacijenata, za koje znamo da je u ektremno visokom postotku zastupljeno kod psihijatrijskih pacijenata. 

Pušenje je induktor CYP1A2 (komponente u dimu, a ne nikotin, posreduju u indukciji enzima) i može uzrokovati niže razine u plazmi od očekivanih pri primjeni npr. klozapina i olanzapina, što zahtijeva prilagodbu doze. Suprotno tome, (nehotični) prestanak pušenja, npr. kada je pacijent hospitaliziran i fiksiran, može dovesti do previsoke izloženosti antipsihoticima, ako se doza ne promijeni na odgovarajući način.

Česte kombinacije antipsihotika – jesu li sve dobre?

Kombinacija aripiprazola s klozapinom pokazala se kao najbolje dokumentirana u pogledu učinkovitosti, podnošljivosti, profilu nuspojava, te zaštite od rehospitalizacija.

Refrakternost na monoterapiju i dugotrajno prisutna negativna simptomatologija često je razlog za kombiniranje antipsihotika. U tu svrhu, primjena djelomičnog dopaminskog agonista aripiprazola zajedno s npr. klozapinom, pokazala se izrazito korisnom budući ispunjava kriterije kombiniranja dvaju agensa s komplementarnim farmakodinamskim kao i farmakokinetičkim profilima. U nizu studija pokazala se kao najbolje dokumentirana kombinacija s povoljnim ishodima kako u pogledu učinkovitosti (najmanje u odnosu na negativne simptome), podnošljivosti tako i profilu nuspojava, te zaštite od rehospitalizacije.

Manje poželjne kombinacije predstavljale bi one klozapina i risperidona ili olanzapina i risperidona. Dok se slab D2 afinitet klozapina može nadopuniti višim D2 afinitetom risperidona, risperidon, zajedno sa svojim aktivnim metabolitom paliperidonom, skloniji je uzrokovati ekstrapiramidne smetnje i hiperprolaktinemiju. Štoviše, kako oba lijeka posjeduju značajan antagonizam alfa1-adrenoceptora i H1-receptora, ta kombinacija može rezultirati pojačanim akutnim (ortostatskim) hipotenzivnim djelovanjem, kao i rizikom od naglašene sedacije.

Slično se može primijeniti i na kombinaciju olanzapina i risperidona, gdje koristi od dopunske blokade D2 receptora mogu biti potencijalno nadjačane povećanom sklonošću nuspojavama (porast prolaktina, povećan rizik od ekstrapiramidnih nuspojava).

Među još upitnijim (ili iz farmakološke perspektive, čak i uzaludnim) kombinacijama su klozapin i kvetiapin (loši antagonisti D2 receptora, sklonost sedaciji, cerebrovaskularnim i QTc rizicima).

Stoga bi ukratko dobra kombinacija bila ona klozapina i aripiprazola, poradi komplementarnosti farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila, što bi bio potencijal za poboljšanu učinkovitost, kao i nizak rizik za razvoj nuspojava.

Manje poželjne kombinacijebi bile klozapina i risperidona, te olazapina i risperidona jer rezultiraju nedovoljnim poboljšanjem učinkovitosti uz značajno opterećenje nuspojavama.

Upitna kombinacija bi bila ona klozapina i kvetiapina budući da se farmakokinetički i farmakodinamski profili preklapaju.

Uloga transportnih proteina

Transportni proteini imaju ulogu u apsorpciji, distribuciji i eliminaciji mnogih lijekova, pa tako i antipsihotika.

Posljednjih godina sve se više spoznaje važnost transportnih proteina koji imaju ulogu u apsorpciji, distribuciji i eliminaciji mnogih lijekova. Najviše je istraživanja provedeno s glikoproteinom P, koji se nalazi u membranama krvnomoždane barijere, sluznici crijeva, proksimalnim tubulima bubrega i hepatocita. Različite supstance supstrati su za ovaj transporter, koji sprječava njihov ulazak u mozak, odnosno putem sluznice crijeva u cirkulaciju. Zasada nema dovoljno istraživanja, pa tako ni jedinstvenog gledišta, koje su interakcije psihofarmaka s glikoproteinom P klinički važne, ni ima li stupanj aktivnosti glikoproteina P kliničkog značenja za primjenu antipsihotika. Pretkliničke su studije pokazale da miševi koji imaju nefunkcionalni gen za ovaj transporter imaju tri do četiri puta višu koncentraciju aripiprazola i čak deset puta višu koncentraciju aktivne supstancije risperidona u mozgu, nego miševi s aktivnom formom ovoga gena. Pri tomu plazmatske koncentracije ovih antipsihotika nisu morale biti promijenjene. Poznato je da brojni, vrlo različiti lijekovi inhibiraju ovaj transporter, a među antipsihoticima u najvećoj mjeri kvetiapin te aripiprazol. Stoga se vjeruje da će interakcije na razini glikoproteina P objasniti neobične kliničke situacije, kada se teške nuspojave javljaju uz terapijske koncentracije antipsihotika (možda se radi o inhibiciji glikoproteina P drugim lijekom i posljedično visokim koncentracijama antipsihotika u mozgu). S druge strane, kod terapijske rezistencije moguća je indukcija aktivnosti ovog transportera do te mjere da su koncentracije u mozgu vrlo niske. Za sada ove spoznaje ostaju na razini znanstvenih istraživanja, ali je svakako važno imati na umu i ova znanja kod kliničkog rada.

Poželjne farmakokinetske interakcije antipsihotika

Prilikom odabira antipsihotika za kombiniranje s farmakokinetičkog gledišta je razborito kombinirati antipsihotike koji se razlikuju po poluživotu i eliminacijskom putu.

Prilikom odabira antipsihotika za kombiniranje s farmakokinetičkog gledišta je razborito kombinirati antipsihotike koji se razlikuju po poluživotu (tj. kratkodjelujući plus dugodjelujući agens), vremenu do vršne koncentracije, a idealno je voditi računa i o eliminacijskom putu. 

Korištenje dugodjelujućih antipsihotika unijelo je značajan napredak u liječenje shizofrenije. Nepotrebno je reći da su farmakokinetička svojstva izrazito različita u oralnim i dugodjelujućim formulacijama istog lijeka, dok farmakodinamski ciljni profili ostaju identični. Dugodjelujuća terapija namijenjena je za stvaranje ravnijeg, stabilnijeg farmakinetičkog profila u odnosu na ciljne mete lijeka. Stoga se kombiniranjem oralnih s dugodjelujućim antipsihoticima postiže bolja kontrola fluktuacija zauzetosti dopaminskih receptora i osigurava određeni kapacitet „tamponiranja“ za sprječavanje relapsa u ambulantnih pacijenta koji pokazuju relativnu nesuradljivost. Kod kombinacije oralnih i dugodjelujućih antipsihotike vrijede, naravno, isti farmakološki principi valjani za kombiniranje oralnih s oralnim antipsihoticima.

Zaključak

Kombiniranje antipsihotika mora biti bazirano na antipsihoticima s komplementarnim profilima neuroreceptora.

Zaključno kombiniranje antipsihotika, u dobroj kliničkoj praksi, treba uslijediti nakon jasnog definiranja ciljeva liječenja, neuspješne primjene dva antipsihotika u monoterapiji, potom pokušaja liječenja klozapinom i to sve u odgovarajućim dozama i trajanju. Kombiniranje mora biti bazirano na antipsihoticima s komplementarnim profilima neuroreceptora; korisnim iz perspektive djelotvornosti te profila nuspojava i ishoda, uz pomno praćenje razine ukupne doze antipsihotika, nastojeći zadržati ukupnu dozu niskom. Učinkovitim se pokazalo kombinirati dugodjelujuće i kratkodjelujuće agense u planiranom režimu, primjenjujući farmakokinetičku komplementarnost u liječenju kao i kod kombinacije oralnih antipsihotika.  Potrebno je uvijek dati dovoljno vremena za utvrđivanje ishoda liječenja nakon kombinacije, i provoditi redovite kontrole uz korištenje mjernih skala (PANSS, CGI i dr.) za praćenje učinaka i povezivanje željenih i štetnih učinaka s dotičnim lijekovima.

 

Literatura

1. Correll CU, Gallego JA.  Antipsychotic polypharmacy: a comprehensive evaluation of relevant correlates of a long-standing clinical practice. Psychiatr Clin North Am. (2012) 35: 661–81. 
2. Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P, Tiihonen J. Description of long-term polypharmacy among schizophrenia outpatients. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. (2013) 48 
3. Drake RJ, Addington J, Viswanathan AC, Lewis SW, Cotter J, Yung AR, et al. How age and gender predict illness course in a first-episode nonaffective psychosis cohort. J Clin Psihijatrija. (2016) 77 
4. Hjorth S. The More, the Merrier…? Antipsychotic Polypharmacy Treatment Strategies in Schizophrenia from a Pharmacology Perspective. Front. Psychiatry. (2021)
5. Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E., Majak M. et al.  Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia. JAMA Psychiatry. (2017) 74(7): 686–693.
6. Šagud M, Vuksan Ćusa B. , Živković M , Vlatković S. , Antipychotics: To combine or not to combine?.  Psychiatria Danubina. (2013) Vol. 25(3): 306-310
7. Šagud M., Mihaljević Peleš A., Vuksan Ćusa B., Klinar I. Interakcije antipsihotika – jesu li poželjne kombinacije antipsihotika? Medicus. (2017) 26.(2): 141-150
8. Pae CU. Antipsychotic polypharmacy in treatment of schizophrenia; should or should not? Chonnam Med J. (2020) 56:157–65.