Uvod

Revoluciju u liječenju shizofrenije napravila je pojava klozapina, a on je ujedno i prvi atipični antipsihotik, koji nije imao ekstrapiramidnih nuspojavu.

Temelj modernog liječenja shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja je primjena antipsihotika. Antipsihotici su lijekovi koji svoj razvoj i primjenu započinju 1952. godine otkrićem klorpromazina, prvog antipsihotičnog lijeka, koji je uveo revoluciju u  psihijatrijsko liječenje, jer je milijunima bolesnika koji su do sredine 20. stoljeća bili trajno hospitalizirani u psihijatrijskim azilima, omogućio smanjenje psihotičnih simptoma i otpuštanje iz psihijatrijskih ustanova. Od 1952 do 1964. godine klorpromazinom je liječeno više milijuna ljudi, a to je ubrzalo pojavu i razvoj drugih antipsihotika. 1958. godine Paul A. J. Janssen, u Belgiji je sintetizirao haloperidol, a 1966. pojavit će se flufenazin, te samo nakon 18 mjeseci bit će predstavljen u obliku depoa, s produženim djelovanjem.

Istinsku revoluciju u liječenju shizofrenije napravit će pojava klozapina, sredinom 60-ih godina 20. stoljeća. On je ujedno i prvi atipični antipsihotik, koji nije imao ekstrapiramidnih nuspojavu. Njegovu primjenu, snažno će kompromitirati slučajevi agranulocitoze u Finskoj sredinom 70-ih godina, zbog čega će ovaj lijek u zapadnoj medicini privremeno biti zabranjen. Na području „bivše“ Jugoslavije ostat će u primjeni uz praćenje bijele krvne slike, što je bolesnicima na našem području omogućilo privremeno bolje liječenje.

Krajem 80-ih godina klozapin će se triumfalno vratiti u psihijatrijsku primjenu zapadne medicine s obilježjima snažnog „novog“ antipsihotika koji nema ekstrapiramidne nuspojave i vrlo je učinkovit kod bolesnika s refrakternim simptomima bolesti. Povratak klozapina u psihijatrijsku praksu i razvoj novih slikovnih prikaza funkcije mozga otvorit će put snažnom razvoju novih antipsihotičnih molekula, kojih danas u svijetu ima preko 70 i koje svaka na svoj način pridonose sve uspješnijem liječenju naših bolesnika i omogućuju im bolji, sadržajniji i kvalitetniji život.

O mehanizmu djelovanja

Noviji antipsihotici istodobno ublažavaju pozitivne, negativne i kognitivne simptome shizofrenije.

Dopaminregički sustav

Antipsihotici su lijekovi koji primarno djeluju na dopaminergički neurotransmitorski sustav. Svi znanstvenici i kliničari u posljedinh 50 godina povezuju dopamin s psihotičnim poremećajem (Stahl, 2013.). Prve spoznaje o mehanizmu djelovanja antipsihotika, ukazivale su na njihov učinak na dopaminske receptore. Hipoteza o dopaminergičkoj disfunkciji kod shizofrenije se temeljila najprije na indirektnim, a potom na direktnim dokazima (Seeman, 2021.). Zahvaljujući istraživanjima na ovom području, u posljednjem desetljeću znamo mnogo više o promjenama dopaminskog sustava kod shizofrenije (Kesby i dr., 2018.). Prethodne hipoteze da mezolimbički dopaminergički put odgovara za pozitivne simptome, mezokortikalni put za negativne simptome, nigrostrijatalni put za ekstrapiramidne nuspojave, a tuberoinfundibularni put za simptome prolaktinemije, s novim istraživanjima je djelomično revidirana. Istraživanja pokazuju da se regije strijatuma međusobno razlikuju po aktivnosti dopaminergičkog sustava. Tako je npr. u zdravih osoba oslobađanje dopamina slabije u asocijativnom, nego u senzornom i motornom strijatumu. U osoba sa shizofrenijom, međutim, dolazi do izrazitog povećanja dopaminske aktivnosti upravo u asocijativnom strijatumu. Ova promjena zapaža se već u prodromalnoj fazi bolesti. Općenito, prisutna je hiperdopaminergija u dorzalnom (pogotovo asocijativnom, a u mnogo manjoj mjeri i u senzomotornom), ali ne i u ventralnom strijatumu (limbički strijatum). S time se ispravlja dosadašnje mišljenje u ranijoj literaturi o povećanoj količini dopamina u mezolimbičkom sustavu. Kapacitet oslobađanja dopamina je smanjen u ekstrastriatalnim regijama, a posebice u prefrontalnom korteksu, odnosno, u mezokortikalnom putu.

Međutim, mnogi antipsihotici posebno noviji  imaju učinak i na druge neurotransmitorske sustave kao što su serotoninski, noradrinergički, kolinergički, histaminski itd. (Šagud i Mihaljević-Peleš, 2021.).

Serotoninski sustav

Serotonin u mozgu ima bitnu ulogu u regulaciji kontrole impulsa, agresije, apetita. Većina antipsihotika su istovremeno ligandi za serotoninske receptore, na kojima mogu biti antagonisti, agonisti, parcijalni agonisti, ili inverzni agonisti. Pojednostavljeno, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome i ublažavanje EPS (ekstrapiramidnih simptoma) (Meltzer, 2012.).

Adrenergički sustav

 Ovaj sustav ima bitnu ulogu u regulaciji budnosti i spavanja, motornoj aktivnosti, pozornosti, kognitivnim funkcijama, raspoloženju i neuroplastičnosti. Antipsihotici se razlikuju prema afinitetu za adrenergičke receptore. Antipsihotici mogu biti antagonisti α2 i α1 receptora. Među antipsihoticima postoje velike razlike u afinitetu prema α1 receptorima. Blokada α2 autoreceptora jedna je od ključnih odrednica za porast dopamina u PFC (prefrontalni korteks). Blokada α 2 autoreceptora dovodi do porasta dopamina i noradrenalina u PFC (Svensson, 2003., Yamamoto i dr. 2014.)

Kolinergički sustav

Ima bitnu ulogu u kognitivnim funkcijama, poput pamćenja i učenja, kontroli pokreta, procesuiranju senzornih informacija, te održavanju budnosti i koncentracije. Manji broj antipsihotika ima učinak na muskarinske receptore, od kojih je M1 receptor najzastupljeniji u mozgu. To su klozapin, kvetiapin, olanzapin i promazin. Međutim, antipsihotici imaju slabiji antikolinergički učinak od klasičnih antikolinergika, poput atropina i biperidena (Weston-Green i dr.,2013.)

Histaminski sustav

Histamin se naziva „supstancijom budnosti“. Mnogi su antipsihotici i blokatori H1 receptora. Klinički učinak blokade histaminskih H1 receptora uključuje sedaciju i porast apetita. Asenapin, klozapin, olanzapin, paliperidon, promazin i kvetiapin, imaju značajan antihistaminski učinak. Blokada H1 receptora  dovodi se u vezu sa porastom tjelesne težine i pospanosti tijekom dana. Tijekom vremena razvije se tolerancija na sedativni učinak.

Kombiniranje blokade dopaminergičkih D2 receptora s učinkom na druge neurotransmitorske sustave, koji povisuju dopaminergičku aktivnost u prefrontalnom korteksu (PFC), osiguravaju danas novijim antipsihoticima istodobno ublažavanje pozitivnih, negativnih i kognitivnih simptoma shizofrenije. Nadalje, antipsihotici  imaju posredni učinak na GABA-u i glutamatni sustav, a u konačnici i na ekspresiju brojnih gena. Ovako složenim, i izrazito kompleksnim mehanizmom djelovanja, pokazali su se učinkovitima u liječenju pozitivnih simptoma shizofrenije. Međutim, u liječenju negativnih, kognitivnih i simptoma raspoloženja još uvijek je nedovoljan terapijski učinak. Učinak na različite neurotransmitorske sustave povezan je s tolerancijom i razvojem nuspojava antipsihotika.

Klasifikacije antipsihotika

Postoje različite klasifikacije antipsihotika, koje su se mijenjale kroz vrijeme. Najviše se zadržala tzv. generacijska podjela na: prvu generaciju (konvencionalni ili tipični) antipsihotici i drugu generaciju (atipični antipsihotici) (Lally i MacCabe, 2015.).

Podjela prema generacijama ( tipični i atipični antipsihotici)

Prva generacija ili tipični antipsihotici svoju „tipičnost“ ostvaruju kroz snažnu blokadu D2 receptora i izazivanje ekstrapirmidnih nuspojava.

Prva generacija ili tipični antipsihotici svoju „tipičnost“ ostvaruju kroz snažnu blokadu D2 receptora i izazivanje ekstrapirmidnih nuspojava, koje su vrlo neugodne za bolesnika i razlog su prekidanja liječenja ovim antipsihoticima. Imaju i značajan potencijal za izazivanje neuroleptičkog malignog sindroma. Ovi antipsihotici najbolje djeluju na pozitivne, manične i agresivne psihotične simptome. Imaju sedativni i anksiolitički učinak. Nažalost mogu pogoršati depresivne i negativne simptome. Prva generacija - tipični antipsihotici mogu se još podijeliti i na sedativne (klorpromazin, promazin i levopromazin) i ciljane - incizivne (haloperidol i flufenazin), Sedativni nemaj toliko EPS-a i sediraju motoriku, a ciljani ciljaju sumanute ideje i halucinacije, ali razvijaju jake EPS. Ova generacija uglavnom se danas primjenjuje iznimno kada su potrebni baš „jaki“ antipsihotici zbog jako razvijenih pozitivnih simptoma. Čim se simptomi smire, oni se ukidaju i prelazi se na drugu generaciju antipsihotika.

Druga generacija ili atipični antipsihotici, svoju „atipičnost“ ostvaruju  kroz slabiji i selektivniji afinitet za dopaminergičke receptore i veći afinitet za 5-HT2 receptore i imaju utjecaj na pozitivne i negativne simptome, a neki poboljšavaju, pojedine kognitivne i depresivne simptome. Neki od njih imaju učinak na stabilizaciju raspoloženja, te antisuicidalni i jaki sedativni učinak. Rjeđe imaju ekstrapiramidalne nuspojave, međutim značajan broj ovih antipsihotika izazivaju metabolički sindrom, koji nije tako dramatičan kao ekstrapiramidalne nuspojave, ali ostavlja dugotrajne posljedice na kardiovaskularni sustav i cjelokupno zdravlje bolesnika (klozapin, olanzapin, kvetiapin). Pored toga značajan broj ovih antipsihotika podiže razinu prolaktina i uzrokuju sve posljedice koje iz toga slijede: galaktoreja i amenoreja, gubitak potencije i sl.(risperidon, sulpirid, amisulpirid). Ima predstavnika ove skupine koji se ne izazivaju debljanje i metaboličke promjene (aripiprazol, ziprasidon).

U nas se rado prihvaća i podjela na prvu, drugu i treću generaciju antipsihotika, zato što smo mi koristili dva atipična antipsihotika sulpirid i klozapin u vrijeme kada u svijetu to nije bilo uobičajeno. Zato bi podjela antipsihotika prema našoj kliničkoj praksi bila na 3 generacije. U Tablici 2. prikazujemo klasifikaciju antipsihotika, prisutnih ili pred registracijom na našem tržištu, prema generacijama.

Pored ove klasifikacije, postoje još neke zanimljive klasifikacije antipsihotika.

Podjela druge generacije antipsihotika prema mehanizmu djelovanja

Drugu generaciju antipsihotika možemo podijeliti još i prema mehanizmu djelovanja na:

MARTA (multi acting receptor targeted agents – lijekovi koji ciljaju više receptora) – klozapin, olanzapin, kvetiapin

SDA (serotonin-dopamin antagonists – antagonisti serotonina i dopamina) –risperidon, ziprasidone, setindol

Selektivni D2/D3 antagonisti – sulpirid, amisulpirid

Parcijalni dopaminski antagonisti – aripiprazol, brekspiprazol

Ova podjela druge generacije antipsihotika je zgodna, jer ukazujući na mehanizam djelovanja, govori nam i očekivanjima što se tiče učinkovitosti i podnošljivosti lijeka.

Podjela druge generacije antipaihotika prema Stahlu

Profesor Stahl u svom udžbenika Esencijalna psihoframakologija, već dugo dijeli antipsihotike na „pinove“, „donove“, „pipove“ i „ripove“. Ova podjela povezana je s njihovim učinkom na dopaminergički sustav i tako s efektom imena ukazuju na učinkovitost pojedinih atipičnih antipsihotika.

„Pinovi“ Tu pripadaju antipsihotici s nešto slabijim učinkom na D2 receptore i specifičnim učincima na serotoninske, ali i druge receptorske sustave. Predstavnici su: klozapin, olanzapin, kvetiapin, asenapin i zotepin.

„Donovi“ Ovu skupinu karakterizira jači učinak na dopaminergičke receptore i specifični učinci na druge receptorske sustave. Ovdje ubrajamo: risperidon, paliperidon, ziprasidon, iloperidon, lurasidon.

„Pipovi“ i „ripovi“ Ovo je skupina koju prati parcijalni učinak na receptorske sustave. U ovoj skupini se nalaze: pipovi - aripiprazol i brekspiprazol i rip – kariprazin.

Zaključak

Danas u skupinu antipsihotika ubrajamo različite molekule vrlo različitih mehanizama djelovanja

Postoje različite klasifikacije antipsihotika, koje se rabe u psihijatrijskoj praksi. Svaka od klasifikacija djelomično je manjkava kada pokušava slijediti samo jedan princip podjele. Čini se da je to i razlog zašto se podjela na generacije najviše zadržala, jer ne slijedi neki drugi princip osim vremena pojavljivanja. Činjenica je da danas u skupinu antipsihotika ubrajamo različite molekule vrlo različitih mehanizama djelovanja, tako da će vrijeme pojavljivanja u kliničkoj praksi i dalje ostati najbolja odrednica klasifikacije antipsihotika.

Literatura

1. Stahl SM. Essential Psychophramacology, Fourth Edition, Cambridge University Press, 2013.
2. Seeman MV. History of the dopamine hypothesis of antipsychotic action. World J Psychiatry. 2021;11(7):355-364.
3. Kesby JP, Eyles DW, McGrath JJ, Scott JG. Dopamine, psychosis and schizophrenia: the widening gap between basic and clinical neuroscience. Transl Psychiatry. 2018;8(1):30
4. Šagud M i Mihaljević-Peleš A. Mehanizam djelovanja antipsihotika, (ur. A Mihaljević-Peleš, M. Šagud i M. Živković Antipsihotici u kliničkoj praksi, Medicinska naklada,Zagreb, 2019.
5. Šagud M i Mihaljević-Peleš A. Mehanizam djelovanja antipsihotika, (ur. A Mihaljević-Peleš, M. Šagud i M. Živković Antipsihotici u kliničkoj praksi, Medicinska naklada,Zagreb, 2021.
6. Meltzer HY. Serotonergic mechanisms as targets for existing and novel antipsychotics. Handb Exp Pharmacol 2012;212:87–124. doi: 10.1007/978-3-642-25761-2_4.
7. Weston-Green K, Huang XF, Deng C. Second generation antipsychotic-induced type 2 diabetes: a role for the muscarinic M3 receptor. CNS Drugs 2013;27:1069–80. doi: 10.1007/s40263-013-0115-5.
8. Yamamoto K, Shinba T, Yoshii M. Psychiatric symptoms of noradrenergic dysfunction: a pathophysiological view. Psychiatry Clin Neurosci 2014;68:1–20. doi: 10.1111/pcn.12126.
9. Svensson TH. Alpha-adrenoceptor modulation hypothesis of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:1145–58
10. Lally J and MacCabe JH. Antipsychotic medication in schizophrenia: a review. British Medical Bulletin, 2015, 114:169–179 doi: 10.1093/bmb/ldv017
11. Jakovljević M. Biološka terapija u psihijatriji. U: Begić D, Jukić V, Medved V. (ur.) Psihijatrija. Zagreb: Medicinska naklada, 2015.
12. Mihaljević-Peleš A. Farmakoterapija u psihijatriji, (u Begić D. Psihijatrija), u tisku