Uvod

Danas se smatra da, otprilike, jedna trećina pacijenata sa shizofrenijom ima slab odgovor na antipsihotike.

Antipsihotici su lijekovi koji se prema receptorskom sustavu putem kojeg djeluju, dijele na selektivne antagoniste dopamina (sulpirid, amisulprid), serotoninsko-dopaminske antagoniste (risperidon, paliperidon, ziprasidon, sertindol), dopaminske antagoniste (haloperidol, flufenazin, zukloentiksol), multireceptorske antagoniste (klozapin, olanzapin, kvetiapin) i parcijalne dopaminske agoniste (aripiprazol, brexpiprazol, kariprazin), (Svensson, 2003). S obzirom na kompleksnost djelovanja te individualnu senzitivnost i/ili rezistentnosti na pojedini lijek, psihofarmakoterapija predstavlja veliki izazov u liječenju bolesnika.

Antipsihotici se najčešće koriste u liječenju psihotičnih poremećaja, od kojih shizofrenija predstavlja stalni izazov unatoč pojavi sve većeg broja novih antipsihotika na tržištu. Danas se smatra da, otprilike, jedna trećina pacijenata sa shizofrenijom ima slab odgovor na antipsihotike (NICE, 2009), a iako se u većini smjernica kliničke prakse (CPAC, 2005) ne preporučuje uporaba atipičnog antipsihotika u dozama višim od preporučenih ili kombinacija više njih, one su sve zastupljenije u kliničkoj praksi.

 

Polifarmacija

Polifarmacija antipsihoticima uobičajena je strategija za liječenje poremećaja ponašanja, slabog odgovora na monoterapiju ili akutnog pogoršanja pozitivnih simptoma.

Polifarmacija, tj. istodobno liječenje s više od jednim antipsihotikom postaje uobičajena strategija u liječenju psihotičnih poremećaja kod pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor na monoterapiju, pri čemu neke zemlje opravdavaju tu praksu (Finska, Francuska, UK), druge je preporučuju (Kanada, Danska, Španjolska), a mnoge se suzdržavaju od bilo kakve preporuke (Gaebel i sur., 2005). Unatoč limitiranim dokazima, procjenjuje se da je srednja stopa liječenja kombinacijom antipsihotika u svijetu približno 20% (Faden i sur., 2021).

Hipoteze o dobrobiti polifarmacije uključuju (prema Ortiz-Orendain i sur., 2017):

1.  postizanje optimalne okupiranosti receptora

2.  ciljanje više receptorskih sustava s dodanim lijekom

3.  smanjenje nuspojava povezanih s korištenjem nižih doza dvaju lijekova

Paton je sa suradnicima u Velikoj Britaniji došao do zaključka da su razlozi propisivanja kombinacije antipsihotika kod 1503 bolesnika bili:

1. kontrola poremećaja  ponašanja u 683 (45%) slučaja
2. slab odgovor na monoterapiju antipsihoticima u 259 (17%) slučajeva,
3. akutna  egzacerbacija  pozitivnih simptoma u 183 (12%) slučaja
4. konverzija antipsihotika u 125 (8%) slučajeva.
5. nejasan razlog u 142 (9%) slučaja
6. kombinacija s klozapinom u 56 (22%) od 259 slučajeva gdje je razlog bio slab odgovor na monoterapiju

Nakon godinu dana praćenja, 1287 pacijenata je liječeno dalje kombinacijom antipsihotika zbog  istih razloga. Možemo zaključiti da je polifarmacija antipsihoticima uobičajena strategija za liječenje poremećaja ponašanja, slabog odgovora na monoterapiju antipsihoticima ili akutnog pogoršanja pozitivnih simptoma.

Razlozi liječenja polifarmacijom su:

1.  rezistencija ili nezadovoljavajući odgovor na monoterapiju

2.  redukcija  različitih nuspojava smanjenjem doze dvaju ili više lijekova

Međutim, za procjenu učinkovitosti kombinacije antipsihotika treba procijeniti učinak svakog lijeka zasebno te odrediti stupanj u kojem jedan lijek regulira i modificira drugi. Trebalo bi utvrditi i sve štetne učinke koji proizlaze iz kombiniranja više lijekova, od kojih svaki ima različite načine djelovanja što predstavlja izazov u kliničkim ispitivanjima (Christy i sur., 2014).

Augmentacija antipsihotičkog učinka

Antipsihotik koji se najčešće kombinira s drugima u cilju augmentacije jest klozapin.

Jedan od razloga  za kombiniranje  antipsihotika je augmentacija lijeka u situaciji neučinkovitosti monoterapije ili rezistencije na liječenje. NICE  predlaže odabir lijeka koji ne pogoršava postojeće nuspojave trenutnog antipsihotika (NICE, 2014), a bolji ishod liječenja se može postići povećanjem serumske razine izvornog lijeka (Tyson i sur., 1995). Druge smjernice predlažu odabir dodatnog antipsihotika koji ima komplementarni profil receptora, npr. blokator D2 dopaminskih receptora, koji farmakološki racionalizira njihovu upotrebu (Genc i sur., 2007). Antipsihotik koji se najčešće kombinira s drugima u cilju augmentacije jest klozapin osobito kod terapijski rezistentne shizofrenije. Međutim i kod kombinacije, u terapijski rezistentnoj shizofreniji, izostaje zadovoljavajuće poboljšanje u 40-70% slučajeva (Mossaheb i sur., 2012). Najčešće dodavani antipsihotici klozapinu su  risperidon, amisulprid, sulpirid, haloperidol i aripiprazol.

 

Amisulprid i klozapin

Kombinacija amisulprid i klozapin ima pozitivan učinak na psihopatologiju, dok se redukcija metaboličkih nuspojava veže prvenstveno uz smanjenje doze klozapina.

Lijek koji se često  koristi kao dodatak klozapinu je amisulprid. Budući da se amisulprid veže  visokim afinitetom na D2/D3 dopaminske receptore, ova blokada dopamina ima povoljne ishode u kombinaciji s relativno neselektivnim klozapinom. Cook i  Hoogenboom su opisali 6 ​​slučaja u kojima je pacijentima na monoterapiji klozapinom s razvijenim nuspojavama (hipersalivacija, debljanje i sedacija) dodan amilsulprid pri čemu su se značajno smanjile  doze klozapina, što je dovelo do smanjenja nuspojava, a istovremeno se nisu pogoršali  pozitivni simptomi. Munro i suradnici 2004. nisu pronašli pogoršanje simptoma bolesti tijekom šestomjesečnog razdoblja augmentacije klozapina amisulpridom, osim povećanja prolaktina u serumu koji je nakon 6 mjeseci padao. Prema Hothamu i suradnicima, kombinacija amisulprid-klozapin dovodi do značajnog smanjenja agresije, dok su metabolički parametri i nuspojave uglavnom nepromijenjeni. U slijepoj, randomiziranoj studiji koja je uspoređivala kombinacije klozapin-amisulprid i klozapin-kvetiapin, već u trećem tjednu liječenja poboljšanje simptoma je bilo značajno veće u kombinaciji s amisulpridom u odnosu na  kvetiapin (Genc i sur., 2007). Dakle, postoji pozitivan učinak ove kombinacije na poboljšanje psihopatologije, dok se redukcija metaboličkih nuspojava veže prvenstveno uz smanjenje doze klozapina.

Aripiprazol i klozapin

Sve je veća upotreba kombinacije aripiprazola i klozapina, zbog povoljnog profila metaboličkih nuspojava od strane aripiprazola.

U recentnijim istraživanjima, a i našoj kliničkoj praksi, sve je veća upotreba kombinacije  aripiprazola i klozapina, vjerojatno zbog povoljnog profila metaboličkih nuspojava od strane aripiprazola. U randomiziranoj studiji iz 2013., Cipriani i suradnici su uspoređivali augmentaciju klozapina aripiprazolom i haloperidolom te su došli do zaključka da je aripiprazol značajno poboljšao podnošljivost lijekova u odnosu na kombinaciju s haloperidolom. Barbui i suradnici su 2011. dokazali da su nuspojave znatno manje u kombinaciji klozapina  s aripiprazolom. Iz navedenih studija proizlazi da kombinirana terapija može biti korisna u smislu smanjenja profila nuspojava, a ne samo poboljšanja psihotične simptomatologije. Retrospektivna studija slučajeva liječenja kombinacijom aripiprazola i klozapina u bolesnika s terapijski rezistentnom shizofrenijom pokazala je značajna poboljšanja u psihopatologiji, funkcionalnom ishodu i metaboličkim indeksima nakon 6 tjedana (De Risio  i sur., 2011) što je potvrdio i Mossaheb sa suradnicima na četiri slučaja kod kojih su se pozitivni i negativni simptomi poboljšali, dok su nuspojave izostale. Retrospektivna studija na adolescentima je također pokazala poboljšanje u liječenju ovom kombinacijom što sugerira učinkovitost ovakve terapije i kod adolescenata i odraslih (Bachmann i sur., 2009). Randomizirana studija iz 2008. otkrila je da kombinacija  aripiprazol-klozapin u usporedbi s placebom nije značajno utjecala na ukupnu simptomatologiju shizofrenije, ali je poboljšanje negativnih simptoma bilo značajno veće od placeba u sekundarnoj analizi (Chang i sur., 2008), dok je Muscatello sa suradnicima 2011. opisao rezultate 24-tjednog dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja koje je potvrdilo korisne učinke kombinirane terapije na pozitivnu i opću simptomatologiju na uzorku pacijenata s rezistentnom shizofrenijom. Ziegenbein i suradnici su 2006. otkrili da je u 11 pacijenata s rezistentnom shizofrenijom liječenih  kombinacijom aripiprazola i klozapina, srednja vrijednost na kratkoj psihijatrijskoj ljestvici simptoma (BPRS) bila značajno smanjena u sedam pacijenata tijekom 3 mjeseca liječenja, pri čemu se terapija dobro podnosila te je bilo omogućeno značajno smanjenje dnevne doze klozapina. To može biti od koristi u liječenju pacijenata koji razvijaju teške nuspojave (agranulocitoza, sedacija, debljanje, sijaloreja i enureza). Englisch i Zink su također dokazali da je prosječna augmentacijska doza od 20,5 mg/dan aripiprazola postigla kliničko poboljšanje psihotičnih simptoma, dok je istovremeno omogućila smanjenje doze klozapina. Uzevši u obzir navedena ispitivanja možemo zaključiti da bi kombinirana terapija mogla imati dodatnu učinkovitost u liječenju simptoma shizofrenije, iako su potrebna daljnja istraživanja.

Sulpirid i klozapin

Kombinacija  sulpirida i klozapina dovela je u više od 20% slučajeva do poboljšanja simptoma (mjereno ukupnim rezultatom na BPRS) u usporedbi s placebom. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija od 28 ljudi otkrila je da je skupina liječena ovom kombinacijom imala statistički značajna poboljšanja pozitivnih i negativnih simptoma u odnosu na placebo, što je navelo autore na zaključak da skupina kroničnih shizofrenih bolesnika može imati velike koristi od ove strategije liječenja (Shiloh i sur, 1997).

Risperidon i klozapin

Dvostruko slijepa, randomizirana studija iz 2005. pokazala je značajno poboljšanje pozitivne, negativne i ukupne psihopatologije kada se klozapinu pridoda risperidon do 6 mg/dan (srednja doza klozapina je 400 mg/dan) (Josiassen  i sur., 2005). Kombinacija risperidona i klozapina dovela je do zamjetnog poboljšanja kliničkog statusa pacijenata i skraćivanja vremena odgovora na terapiju u istraživanju Morere i suradnika 1999. Međutim, Anil Yagcioglu i suradnici su 2005. otkrili značajno manje poboljšanje pozitivnih simptoma dodavanjem risperidona u usporedbi s placebom kao i skupina istraživača predvođenih Honerom 2006. što nas upućuje na potrebu daljnjeg istraživanja ove kombinacije antipsihotika.

Kombinacije drugih antipsihotika

Olanzapin je atipični antipsihotik koji se također često kombinira, te je u studiji Raskina i suradnika  kombinacija olanzapina i sulpirida reducirala pozitivne i negativne simptome shizofrenije. Međutim, randomizirana kontrolirana studija pacijenata s rezistentnom shizofrenijom augmentacijom olanzapina sulpiridom nije uočila poboljšanje pozitivnih i/ili negativnih simptomima, ali jest simptoma depresije. (Kotler i sur., 2004) Hung & Chen su  2009. izvijestili o slučaju bolesnika kod kojeg je primjena aripiprazola i risperidona izazvala teške ekstrapiramidne simptome, ali je kombinacija klozapina i aripiprazola rezultirala kontrolom simptoma i smanjenim EPS-om.

 

Utjecaj kombinacije aripiprazola i klozapina na razvoj nuspojava

Kombinacija antipsihotika je značajna u redukciji metaboličkih nuspojava, a ne samo u poboljšanju vodeće psihopatologije.

 Klozapin, kao lijek za rezistentnu shizofreniju ima nepovoljan profil nuspojava u smislu  povećanja tjelesne težine, dislipidemije, hipertenzije i dijabetesa što je posljedica njegove snažne blokade 5HT2C i histaminskih H1 receptora (Kroeze i sur., 2003) te stimulacije hipotalamičke AMPK (protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom), enzima koji poništava učinke leptina. (Kim i sur., 2007). S druge strane, aripiprazol je agonist 5 HT1A i 5HT2C receptora (Stahl, 2013) te se smatra da time snižava razinu glukoze u krvi pa augmentacija klozapina aripiprazolom može zaštititi od dijabetesa, debljanja i dislipidemije izazvane klozapinom što potvrđuje i randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija (Fan i sur., 2013) u kojoj je došlo do poboljšanja osjetljivosti na inzulin, smanjenja LDL-a te smanjenja ukupne tjelesne mase kod pacijenata liječenih ovom kombinacijom. Chang i suradnici su u studiji pacijenata liječenih klozapinom u augmentaciji s 5-15 mg aripiprazola otkrili da je gubitak težine bio veći u odnosu na početnu vrijednost kod bolesnika na aripirazolu u odnosu na placebo, a smanjeni su i čimbenici kao što su BMI i opseg struka. Smanjenje razine ukupnih lipoproteina niske gustoće također je bilo veće u skupini koja je primala aripiprazol u odnosu na placebo, no pozitivni i negativni simptomi nisu bili značajno pogođeni. Ove studije podupiru obrazloženje poboljšanja profila nuspojava u pacijenata liječenih kombinacijom antipsihotika. Lee i suradnici 2010. spominju 2 slučaja u kojima je kombinirano liječenje aripiprazolom i klozapinom učinkovito liječilo enurezu izazvanu klozapinom. Treba imati na umu i činjenicu da su zabilježeni i  slučajevi pogoršanja psihoze nakon uvođenja aripiprazola (Mossaheb i sur., 2012) koji, iako rijetki, predstavljaju zabrinutost. Iz navedenog slijedi da je kombinacija antipsihotika značajna i u redukciji metaboličkih nuspojava, a ne samo u poboljšanju vodeće psihopatologije.

Zaključak

Trenutno dostupni dokazi o polifarmaciji antipsihotika odnose se na povećanje djelotvornosti i smanjenje nuspojava.

Trenutno dostupni dokazi o polifarmaciji antipsihotika odnose se na povećanje djelotvornosti i smanjenje nuspojava, međutim još uvijek su nedostatni za donošenje konačnih zaključaka u pogledu učinkovitosti i sigurnosti. Dosadašnja istraživanja su limitirana brojem pacijenata i trajanjem praćenja. S druge strane, uvijek moramo biti svjesni činjenice je li primijenjena monoterapija bila u adekvatnoj dozi i adekvatnom vremenu prije nego li smo se odlučili za polifarmaciju. To dovodi u pitanje i rezultate kliničkih studija, tj. jesu li  neadekvatna doza ili neadekvatno vrijeme monoterapije razlozi uvođenja kombinacije antipsihotika, a time i je li poboljšanje simptoma nakon kombinacije posljedica vremenski dužeg liječenja prvim lijekom ili interakcije dva međusobno udružena antipsihotika.

 

Literatura

1. Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, Tumuklu M, Yazici MK, Alptekin K, Ertugrul A, Jayathilake K, Gogus A, Tunca Z & Meltzer HY: A double-blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry 2005; 66:63-72.
2. Bachmann CJ, Lehr D, Theisen FM & Preiss M: Aripiprazole as an adjunct to clozapine therapy in adolescents with early-onset schizophrenia: a retro- spective chart review. Pharmacopsychiatry 2009; 42:153-7.
3. Barbui C, Accordini S, Nose M, Stroup S, Purgato M, Girlanda F, Esposito E, Veronese A, Tansella M & Cipriani A: Aripiprazole versus haloperidol in combi- nation with clozapine for treatment-resistant schizophrenia in routine clinical care: a randomized, controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:266-73.
4. Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Treatment of schizophrenia. Can J Psychiatry. 2005;50 (13):7S-57S. PMID: 16529334.
5. Chang JS, Ahn YM, Park HJ, Lee KY, Kim SH, Kang UG & Kim YS: Aripiprazole augmentation in clozapine- treated patients with refractory schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2008; 69:720-31.
6. Christy J, Burnside D, Agius M. Combining Antipsychotics: Is This strategy useful. Psychiatria Danubina, 2014; 26 (1): 315–321.
7. Cipriani A, Accordini S, Nose M, Purgato M, Girlanda F, Tansella M & Barbui C: Aripiprazole versus haloperidol in combination with clozapine for treatment-resistant schizophrenia: a 12-month, randomized, naturalistic trial. J Clin Psychopharmacol 2013; 33:533-7.
8. Cook B & Hoogenboom G: Combined use of amisulpride and clozapine for patients with treatment-resistant schizophrenia. Australas Psychiatry 2004; 12:74-6.
9. De Risio A, Pancheri A, Simonetti G, Giannarelli D, Stefanutto L & Gentile B: Add-on of aripiprazole improves outcome in clozapine-resistant schizophrenia. Prog Neuro- psychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35:1112-6.
10. Englisch S & Zink M: Combined antipsychotic treatment involving clozapine and aripiprazole. Prog Neuropsycho- pharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1386-92.
11. Faden J, Kiryankova-Dalseth N, Barghini R, Citrome L. Does antipsychotic combination therapy reduce the risk of hospitalization in schizophrenia? Expert Opin Pharmacother. 2021;22(5):635-646. 
12. Fan X, Borba CP, Copeland P, Hayden D, Freudenreich O, Goff DC & Henderson DC: Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2013; 127:217-26.
13. Gaebel W, Weinmann S, Sartorius N, Rutz W, McIntyre JS. Schizophrenia practice guidelines: international survey and comparison Br. J. Psychiatry 2005;187(3):248‐55.
14. Genc Y, Taner E & Candansayar S: Comparison of clozapine-amisulpride and clozapine-quetiapine combina- tions for patients with schizophrenia who are partially responsive to clozapine: a single-blind randomized study. Adv Ther 2007; 24:1-13.
15. Hotham JE, Simpson PJ, Brooman-White RS, Basu A, Ross CC, Humphreys SA, Larkin F, Gupta N & Das M: Augmentation of clozapine with amisulpride: an effective therapeutic strategy for violent treatment-resistant schizo- phrenia patients in a UK high-security hospital. CNS Spectr, 2013; 1-8.
16. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO, Bergmann A, Falkai P, Pomarol-Clotet E, McKenna PJ, Stip E, Williams R, MacEwan GW, Wasan K, Procyshyn R; Clozapine and Risperidone Enhancement (CARE) Study Group. Clozapine alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia. N Engl J Med. 2006; 2;354(5):472-82.
17. Hung GC & Chen YY: Combined low-dose clozapine with low-dose aripiprazole in a schizophrenic patient. J Psychopharmacol 2009; 23:106-8.
18. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand M, Paing WW & Shaughnessy RA: Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2005; 162:130-6.
19. Kim SF, Huang AS, Snowman AM, Teuscher C & Snyder SH: From the Cover: Antipsychotic drug-induced weight gain mediated by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:3456-9.
20. Kotler M, Strous RD, Reznik I, Shwartz S, Weizman A & Spivak B: Sulpiride augmentation of olanzapine in the management of treatment-resistant chronic schizophrenia: evidence for improvement of mood symptomatology. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19:23-6.
21. Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Renock SM, Steinberg S, Ernsberger P, Jayathilake K, Meltzer HY & Roth BL: H1-histamine receptor affinity predicts short- term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 2003; 28:519-26.
22. Lee MJ & Kim CE: Use of aripiprazole in clozapine induced enuresis: report of two cases. J Korean Med Sci 2010; 25:333-5.
23. Morera AL, Barreiro P, Cano-Muñoz JL. Risperidone and clozapine combination for the treatment of refractory schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 1999;99(4):305-7.
24. Mossaheb N & Kaufmann RM: Role of aripiprazole in treatment-resistant schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2012; 8:235-44.
25. Munro J, Matthiasson P, Osborne S, Travis M, Purcell S, Cobb AM, Launer M, Beer MD & Kerwin R: Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiatr Scand 2004; 110:292-8.
26. Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, Mico U, Scimeca G, Di Nardo F, Santoro V, Spina E & Zoccali RA: Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizo- phrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2011; 127:93-9.
27. National Collaborating Centre for Mental Health (UK). Schizophrenia: Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Primary and Secondary Care (Update) [Internet]. Leicester (UK): British Psychological Society; 2009 Mar. PMID: 20704054. 
28. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. London; 2014, Mar. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555203/
29. Ortiz-Orendain J, Castiello-de Obeso S, Colunga-Lozano LE, Hu Y, Maayan N, Adams CE. Antipsychotic combinations for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 28:6(6):CD009005.
30. Ortiz-Orendain, J., Castiello-de Obeso, S., Colunga-Lozano, L. E., Hu, Y., Maayan, N., & Adams, C. E. Antipsychotic combinations for schizophrenia. The Cochrane database of systematic reviews, 2017; 6(6).
31. Paton C, Barnes TR, Cavanagh MR, Taylor D, Lelliott P; POMH-UK project team. High-dose and combination antipsychotic prescribing in acute adult wards in the UK: the challenges posed by p.r.n. prescribing. Br J Psychiatry. 2008;192(6):435-9.
32. Raskin S, Durst R, Katz G & Zislin J: Olanzapine and sulpiride: a preliminary study of combination/augmen- tation in patients with treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:500-3.
33. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, Modai I, Khaikin M & Weizman A: Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double- blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 1997; 171:569-73.
34. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, 2013.

35. Svensson TH. Alpha-adrenoceptor modulation hypothesis of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(7):1145-58.
36. Tyson SC, Devane CL & Risch SC: Pharmacokinetic interaction between risperidone and clozapine. Am J Psychiatry 1995; 152:1401-2.
37. Ziegenbein M, Wittmann G & Kropp S: Aripiprazole augmentation of clozapine in treatment-resistant schizo- phrenia: a clinical observation. Clin Drug Investig 2006; 26:117-24.)