Povećanje tjelesne težine uzrokovano antipsihoticima ima značajne posljedice za osobe oboljele od shizofrenije. Odgovorni mehanizmi još uvijek nisu sasvim razjašnjeni, ali istraživanja jasno ukazuju na snažnu povezanost antipsihotika druge generacije s pojedinim hormonima, peptidima i neurotransmisijom koji su uključeni u regulaciju apetita i energetsku homeostazu.
Shizofrenija i liječenje antipsihoticima
Otprilike 1/3 osoba oboljelih od shizofrenije razvije metabolički sindrom. Prevalencija debljine, šećerne bolesti tipa 2 i hiperkolesterolemije u oboljelih od shizofrenije približno je 3 − 5 puta veća nego u općoj populaciji.
Shizofrenija predstavlja neurorazvojni poremećaj s tipičnim početkom u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi i često je povezana sa značajnim funkcionalnim oštećenjem. Antipsihotici čine glavnu potporu u liječenju osoba oboljelih od shizofrenije, naročito antipsihotici druge generacije. S druge strane, ta skupina lijekova povezana je s debljanjem, poremećajem lipida i poremećenom regulacijom glukoze, što posljedično doprinosi razvoju metaboličkog sindroma.
Otprilike 1/3 osoba oboljelih od shizofrenije razvije metabolički sindrom. Prevalencija debljine, šećerne bolesti tipa 2 i hiperkolesterolemije u oboljelih od shizofrenije približno je 3 − 5 puta veća nego u općoj populaciji. U usporedbi s općom populacijom, osobe koje boluju od shizofrenije imaju dvostruko veću vjerojatnost oboljevanja od kardiovaskularnih bolesti i smrtnog ishoda od njihovih posljedica. Nadalje, očekivana životna dob za oboljele od shizofrenije u odnosu na opću populaciju kraća je za 10 − 20 godina.
Zbog svega navedenog neophodno je da kliničari tijekom liječenja oboljelih od shizofrenije prate i liječe čimbenike rizika za kardiovaskularne bolesti uključujući debljinu, dislipidemiju, arterijsku hipertenziju, dijabetes melitus i pušenje.
Debljina
Debljina nastaje kao rezultat kalorijskog disbalansa kod kojeg unesena energija uvelike nadmašuje njezinu potrošnju što dovodi do ekscesivnog nakupljanja masti.
Prevalencija debljine je izrazito visoka i prema podacima u literaturi preko 60% oboljelih od shizofrenije je pretilo (ITM ≥30).
Uzroci povećanja tjelesne težine su složeni i multifaktorijalni. Smatra se da genetski i okolišni čimbenici te čimbenici specifični za bolest pridonose povećanoj osjetljivosti za pretilost. To uključuje visoko kaloričan način prehrane u kombinaciji sa sjedilačkim načinom života, stigmu i diskriminaciju zbog psihičke bolesti, socijalnu izolaciju te slabu kontrolu psihotičnih simptoma. Nadalje, ako pretilost nije odgovarajuće iskazana i naglašena, može negativno utjecati na bolesnikovo viđenje liječenja i reducirati uzimanje lijekova te voditi u deterioraciju psihosocijalnog funkcioniranja, kao i povećanu stopu hospitalizacija i smanjenu kvalitetu života.
Debljina nastaje kao rezultat kalorijskog disbalansa kod kojeg unesena energija uvelike nadmašuje njezinu potrošnju što dovodi do ekscesivnog nakupljanja masti. Energetska homeostaza predstavlja složenu interakciju perifernih i centralnih signala koji su integrirani hipotalamusom i kaudalnim dijelom moždanog debla. Čini se da antipsihotici utječu i interferiraju s pojedinim aspektima homeostatske kontrole kroz različite mehanizme među kojima značajnu ulogu imaju hormoni i peptidi poput leptina, grelina, inzulina, melatonina, neuropeptida Y i drugih, zatim kroz neurotransmisiju i farmakogenetske čimbenike te crijevni mikrobiom. Svi ovi mehanizmi u konačnici rezultiraju hiperfagijom, hiperglikemijom i smanjenom potrošnjom energije.
Osim povećanog apetita i pojačanog uzimanja hrane, kao i odgođenog signala za sitost, antagonizam na serotoninskim 5-HT2C i histaminskim H1 receptorima smatra se ključnim mehanizmom kojim antipsihotici doprinose povećanju tjelesne težine i debljanju.
Utjecaj antipsihotika na tjelesnu težinu
Niti jedan antipsihotik objektivno se ne smije uzeti u obzir kao neutralan na tjelesnu težinu jer su gotovo svi antipsihotici povezani s povećanjem tjelesne težine nakon dugotrajne upotrebe u usporedbi s placebom.
Klozapin i olanzapin imaju najveću sposobnost povećanja tjelesne težine i istovremeno imaju vrlo snažan afinitet vezanja kako za 5-HT2C, tako i za H1 receptore.
Kvetiapin, risperidon, paliperidon i iloperidon povezani su s umjerenim rizikom za povećanje tjelesne težine, dok aripiprazol, amisulprid, ziprasidon, asenapin i lurasidon imaju mali učinak na tjelesnu težinu.
Među antipsihoticima prve generacije tioridazin i klorpromazin mogu dovesti do većeg povećanja tjelesne težine u odnosu na haloperidol.
Niti jedan antipsihotik objektivno se ne smije uzeti u obzir kao neutralan na tjelesnu težinu jer su gotovo svi antipsihotici povezani s povećanjem tjelesne težine nakon dugotrajne upotrebe u usporedbi s placebom. Ipak, postoje značajne interindividualne razlike u osjetljivosti na debljanje ili gubitak tjelesne težine istim antipsihoticima.
Kod osoba oboljelih od shizofrenije često će doći do brzog povećanja tjelesne težine tijekom nekoliko prvih tjedana liječenja antipsihotikom. To brzo povećanje tjelesne težine postupno se snižava i prestaje unutar jedne godine. Inicijalno brzo povećanje tjelesne težine je dobar prediktor za značajno dugotrajno povećanje tjelesne težine i druge metaboličke poremećaje. Perez-Iglesias i suradnici su na uzorku od 170 osoba oboljelih od prve psihoze pokazali da je ukupno prosječno povećanje tjelesne težine bilo 12,1 kg tijekom trogodišnjeg razdoblja nakon početka liječenja. U prvoj godini liječenja događa se čak 85% ukupnog povećanja tjelesne težine.
Kliničke strategije u poboljšanju dijagnosticiranja i liječenja debljine uzrokovane antipsihoticima su bitne kako bi se ograničio daljnji morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih bolesti. Liječenje debljine zahtjeva sveobuhvatan pristup koji se bazira na nizu dostupnih nefarmakoloških i farmakoloških mogućnosti, pri čemu je naglasak na primjeni učinkovitih i ostvarivih pristupa.
Nefarmakološke intervencije
Intervencije u načinu života poput vježbanja i prehrambenih navika zajedno s drugim nefarmakološkim intervencijama poput kognitivno-bihevioralne terapije (KBT) mogu biti korisne.
Od nefarmakoloških intervencija važne su promjene u načinu života. Oboljeli od shizofrenije provode visoku razinu sjedilačkog života (prosječno 9 − 10 sati dnevno), provode manje fizičke aktivnosti i manje vježbaju u odnosu na opću populaciju. Nadalje, unose više kalorija u organizam u odnosu na opću populaciju, što podrazumijeva uzimanje hrane koja deblja, odnosno koja sadrži rafinirane ugljikohidrate i zasićene masti. Intervencije u načinu života poput vježbanja i prehrambenih navika zajedno s drugim nefarmakološkim intervencijama poput kognitivno-bihevioralne terapije (KBT) mogu biti korisne i pomoći u redukciji tjelesne težine uzrokovane antipsihotikom kod oboljelih od shizofrenije.
Promjena antipsihotika
Promjena u antipsihotik koji ima manji potencijal za povećanje tjelesne težine čest je pristup i vrlo učinkovita intervencija za pojedine bolesnike. Za one bolesnike kod kojih je došlo do pretilosti jer je inicijalni tretman započeo antipsihotikom koji ima visok rizik za povećanje tjelesne težine kao što je to slučaj s olanzapinom, terapijska mogućnost je prebacivanje na jedan od antipsihotika druge generacije poput aripiprazola, ziprasidona ili amisulprida.
U usporedbi s drugim antipsihoticima, aripiprazol ima jedinstven mehanizam djelovanja jer je parcijalni agonist D2 i 5-HT1A receptora i antagonist 5-HT2A receptora. Smanjen afinitet prema H1 i 5-HT2C receptorima doprinosi smanjenom riziku od povećanja tjelesne težine. Stroup i suradnici su u multicentričnom randomiziranom istraživanju koje je uključilo 215 ispitanika oboljelih od shizofrenije i koji su se nalazili pod rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti uslijed prethodne terapije olanzapinom, risperidonom i kvetiapinom, nakon prebacivanja na aripiprazol pokazali da je nakon 24 mjeseca praćenja došlo do redukcije tjelesne težine od 2,9 kg i ITM od 1,07 kg/m2 u usporedbi s onima koji su ostali na inicijalnoj antipsihotičnoj terapiji. Istraživanje je, osim farmakološke intervencije, uključilo i intervencije u promjeni ponašanja u smislu poboljšanja prehrambenih navika i vježbanja.
Ziprasidon pokazuje nizak potencijal za povećanje tjelesne težine, po nekim istraživanjima čak niži od aripiprazola. Iako ima relativno visok potencijal za H1 i 5-HT2C receptore, međutim, njegov afinitet za 5-HT2A/D2 receptorski odnos je znatno veći nego kod drugih antipsihotika druge generacije. Weiden i suradnici su proveli istraživanje koje je trajalo godinu dana i uključili su 185 oboljelih od shizofrenije koji su uzimali risperidon, olanzapin ili antipsihotike prve generacije i prebačeni su na ziprasidon. Na kraju istraživanja došlo je do gubitka tjelesne težine od 6,9 kg i 9,8 kg za ispitanike koji su uzimali risperidon ili olanzapin, dok nije bilo promjena u tjelesnoj težini kod onih koji su uzimali antipsihotike prve generacije. Glavno ograničenje ove studije, ali i sličnih, je relativno visoka stopa ispitanika koji nisu završili istraživanje do kraja.
Amisulprid je antipsihotik druge generacije kojeg karakterizira relativno selektivni antagonizam za D2 i D3 receptore s minimalnim učinkom na H1 i serotoninske receptore, što mu daje umjeren potencijal za povećanje tjelesne težine.
Osim prethodno navedenih antipsihotika, lurasidon je još jedan antipsihotik koji se pokazao učinkovit u smanjenju tjelesne težine, poglavito zbog toga što nema značajan afinitet na 5-HT2C i H1 receptore.
Prilikom prebacivanja u antipsihotik s nižim potencijalom za povećanje tjelesne težine, kliničari moraju vrlo pažljivo razmotriti takav pristup u liječenju iz više razloga. Iznimno je važno odabrati ispravnu strategiju prebacivanja (iznenadni prekid uzimanja jednog lijeka i uvođenja drugog, ili postupna zamjena) kako bi se na minimum smanjio rizik od relapsa i simptomi ustezanja. Ovo se poglavito odnosi prilikom prebacivanja na aripiprazol jer iznenadni prekid dovodi do povećanog rizika od pogoršanja simptoma. Nadalje, prilikom prebacivanja na drugi antipsihotik s nižim kardiometaboličkim rizikom, potrebno je uzeti u obzir težinu i trajanje bolesti, prisutnost i kvalitetu podrške okoline te prethodna iskustva u liječenju i promjeni antipsihotika.
Ostale strategije liječenja
Debljina kod ove populacije predstavlja veliki klinički problem i u tijeku su brojna klinička istraživanja u kojima se kontinuirano ispituju dodatni lijekovi koji bi potencijalno mogli naći svoju primjenu poput liraglutida, lorkaserina, orlistata, naltreksona, bupropiona, betahistina, melatonina i drugi, ali za sada s nedovoljnom razinom dokaza.
Kao alternativa promjeni antipsihotika, dolaze u obzir i strategije koje se odnose na redukciju postojeće doze antipsihotika, međutim, to se jedino može primijeniti na olanzapin i klozapin, ali ne i druge antipsihotike zbog nekonzistentnosti u rezultatima istraživanja. S druge strane, ovakve strategije su povezane s povećanom stopom relapsa i rizikom od bolničkog liječenja.
Augmentacija s drugim lijekovima pokazala se kao učinkovita farmakološka strategija u pojedinim situacijama. Metaanaliza de Silvae i suradnika pokazala je da metformin može smanjiti tjelesnu težinu kod osoba koje su liječene antipsihoticima druge generacije, iako su za ovakve rezultate potrebni još dodatni visokokvalitetni dokazi.
Topiramat je još jedan lijek koji se pokazao učinkovit u smanjenju tjelesne težine kod osoba oboljelih od shizofrenije (prosječni gubitak tjelesne težine 3,76 kg), ali nuspojave poput parestezija, psihomotorne usporenosti i poremećenog pamćenja čine ga ograničenim u tu svrhu.
Debljina kod ove populacije predstavlja veliki klinički problem i u tijeku su brojna klinička istraživanja u kojima se kontinuirano ispituju dodatni lijekovi koji bi potencijalno mogli naći svoju primjenu poput liraglutida, lorkaserina, orlistata, naltreksona, bupropiona, betahistina, melatonina i drugi, ali za sada s nedovoljnom razinom dokaza.
Zaključak
Kod uvođenja antipsihotične terapije treba nastojati prijmijeniti lijekova s malim učinkom na povećanje tjelesne težine te provesti edukaciju o važnosti prehrambenih navika i vježbanja.
Zaključno, povećanje tjelesne težine uzrokovano antipsihoticima ima značajne posljedice za osobe oboljele od shizofrenije. Odgovorni mehanizmi još uvijek nisu sasvim razjašnjeni, ali istraživanja jasno ukazuju na snažnu povezanost antipsihotika druge generacije s pojedinim hormonima, peptidima i neurotransmisijom koji su uključeni u regulaciju apetita i energetsku homeostazu. Osim toga, recentna istraživanja ukazuju i na ulogu farmakogenetskih čimbenika i crijevnog mikrobioma.
Tri glavne strategije u liječenju debljine uzrokovane antipsihoticima podrazumijevaju intervencije u životnim navikama, prebacivanje na drugi antipsihotik s manjim kardiometaboličkim rizikom poput aripiprazola i ziprasidona te augmentacija s drugim lijekovima poput metformina i topiramata. Ove terapijske strategije dovode do umjerenog učinka u redukciji tjelesne težine, dok prebacivanje na drugi antipsihotik naročito može dovesti do relapsa i hospitalnog liječenja.
Preventivno djelovanje bi zasigurno moglo biti učinkovitije. To podrazumijeva da se kod „de novo“ dijagnosticiranih bolesnika i uvođenja antipsihotične terapije primjenjuju lijekovi s malim učinkom na povećanje tjelesne težine, da se provodi edukacija o važnosti prehrambenih navika i vježbanja te pruži motivacijska podrška u njihovoj realizaciji.
Literatura
- Lis M, Stanczykiewicz B, Liskiewicz P, Misiak B. impaired hormonal regulation of appetite in schizophrenia: A narrative review dissecting intrinsic mechanisms and the effects of antipsychotics. Psychoneuroendocrinology. 2020;119:104744.
- Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, Mizuno Y, Arumuham A, Hindley G, Beck K, Natesan S, Efthimiou O, Cipriani A, Howes OD. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020;7(1):64-77.
- Mazereel V, Detraux J, Vancampfort D, van Winkel R, De Hert M. Imapct of psychotropic medication effects on obesity and the metabolic syndrome in people with serious mental illness. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:573479.
- Perez-Iglesias R, Martinez-Garcia O, Pardo-Garcia G, Amado JA, Garcia-Unzueta MT, Tabares-Seisdedos R, Crespo-Facorro B. Course of weight gain and metabolic abnormalities in the first treated episode of psychosis: The first year is a crtical period for development of cardiovascular risk factors. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(1):41-51.
- Alvarez-Jimenez M, Gonzales-Blanch C, Crespo-Facorro B, Hetrick S, Rodriguez-Sanchez JM, Perez-Iglesias R, Vazquez-Barquero JL. Antipsychotic-induced weigh gain in chronic and first-episode. CNS Drugs. 2008;22(7):547-62.
- Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, Hamer RH, LaVange LM, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Nussbaum AM, Lieberman JA; Schizophrenia Trials Network. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk: comparison of antipsychotics for metabolic problems (CAMP). Am J Psychiatry. 2011;168(9):947-56.
- Weiden PJ, Newcomer JW, Loebel AD, Yang R, Lebovitz HE. Long-term changes in weight and plasma lipids during maintenance treatment with ziprasidone. Neuropsychopharmacology. 2008;33(5):985-94.
- de Silva VA, Suraweera C, Ratnatunga SS, dayabandara M, Wanniarachchi N, Hanwella R, Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: A systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2016;16(1):341.
- Marteene W, Winckel K, Hollingworth S, Kisely S, Gallagher E, Hahn M, Ebdrup BH, Firth J, Siskind D. Strategies to counter antipsychotic-associated weight gain in patients with schizophrenia. Expert Opin Drug Saf. 2019;18:1149-1160.
