Antipsihotici

Najčešće se ističe da antipsihotici nove generacije normaliziraju poremećaj slobodnih radikala i tako smanjuju oksidativni stres tijekom psihoze.

Antipsihotici iako su klasificirani u istu skupinu psihofarmaka po svojim mehanizmima djelovanja pokazuju različite terapijske učinke za što postoje dokazi u znanstvenim istraživanjima. Iako su bili revolucija u liječenju psihotičnih poremećaja ne pokazuju samo antipsihotički učinak, već i sedacijski, anksiolitički, neuroprotektivni, antidepresivni, antimanični, stabilizacijski na raspoloženje, antiagresivni, antiemetski i antivertiginozni učinak.

Zbog različitih učinaka na brojne receptore različitih neurotransmitera ostvaruju svoje farmakološke razlike koje se očituju u razlikama u terapijskim učincima ali i razlikama u nuspojavama. Mehanizmi djelovanja antipsihotika još uvijek nisu sasvim poznati. Najbolje opisani su njihovi rani učinci koje ostvaruju preko receptora za neurotransmitere, a sve više se istražuju i njihovi kasni učinci na promjenu ekspresije gena i neuronsku regeneraciju.

Samo neki od antipsihotika ostvaruju svoje učinke brzom neurotransmisijom preko jonotropnih receptora. To su oni antipsihotici koji imaju učinke preko glutamata, GABA-e, nikotinski receptora acetilkolina i 5-HT-3 receptora serotonina. Svi antipsihotici svoje učinke ostvaruje sporom neurotransmisijom preko metabotropnih receptora povezanih za G protein. To su oni antipsihotici koji imaju učinke na: dopaminergičke D1, D2, D3, D4 i D5 receptore, adrenergičke a1, a2, b1, b2, b3 receptore i serotonergičke 5-HT-1, 2, 4, 5, 6, 7 receptore.

Neuroprotektivni učinak antipsihotika veže se uz poboljšanje neuroplastičnosti i promjenu ekspresije gena u pojedinim strukturama mozga. Ovakav učinak ostvaruju antipsihotici koji akticiraju D1 i D5 receptore te tako preko aktivacije Gs proteina aktiviraju adenilat ciklazu koja potiče pretvorbu ATP u cAMP, te se aktivira protein kinaza (PKA) i na taj način djeluje na transkripcijske faktore (Slika 1). Opisani su i drugi mogući molekularni mehanizmi neuroprotektivnosti. Najčešće se ističe da antipsihotici nove generacije normaliziraju poremećaj slobodnih radikala i tako smanjuju oksidativni stres tijekom psihoze, dok prva generacija antipsihotika (haloperidol) povećava oksidacijski stres i apoptozu.

Najčešće nuspojave antipsihotika

Neurološke nuspojave

Kao većina lijekova osim poželjnih terapijskih učinaka antipsihotici mogu izazvati i nuspojave. Najučestalije su neurološke nuspojave koje se kod određenih antipsihotika mogu razviti u 80% bolesnika. Takve nuspojave možemo očekivati unutar terapijskih doza antipsihotika. To su najčešće ekstrapiramidni simptomi (EPS) koji nastaju zbog blokade dopaminergičkih receptora u nigrostijatalnom putu (slika 2) i posljedične dopaminergičko - kolinergičke neravnoteže, ali i zbog dopaminergičko - serotoninergičke neravnoteže. Učestalije su kod primjene visokopotentnih tipičnih antipsihotika ili antipsihotika prve generacije (npr. haloperidol, flufenazin), tj. antipsihotika koji su predominatno dopaminergički, ali doza-ovisno se mogu javiti i kod primjene atipičnih antipsihotika (antipsihotici druge i treće generacije) koji su predominantno nedopaminergički (tablica 1). 

Ekstrapiramidne nuspojave mogu biti rane i kasne. Tako akutna distonija, akatizija i parkinsonizam su rane nuspojave i nastupaju u prvim satima ili danima liječenja do najduže 3 mjeseca. Kasna nuspojava je tardivna diskinezija, a maligni neuroleptički sindrom može nastupiti bilo kada tijekom liječenja. 

Tablica 1. Receptorski afinitet nekih atipičnih antipsihotika (prema Casey DE, Zorn SH 2001)

Receptor	ziprasidon	risperidon	olanzapin	quetiapin	klozapin	aripiprazol
D2	++++	++++	++	+	+	++++
5-HT2A	+++++	+++++	++++	+	++++	++++
5-HT2C	+++++	++++	++++	-	++	++
5-HT1A	++++	+	-	+	+	++++
5-HT1D	++++	+	+	-	-	-
a1adrenergic	++	++++	++	++	++++	++
M1 muscarinic	-	-	++++	++	++++	-
H1 histaminergic	++	++	++++	++++	++++	++

Afinitet: +++++ veoma visok; ++++ visok; ++ umjeren; + nizak; - zanemariv; D- dopamin; 5-HT- serotonin

Akutna distonija

Akutna distonija je posljedica trajnih mišićnih kontrakcija ili spazama koji rezultiraju nevoljnim pokretima: spastičkim tortikolisom ili retrokolisom, protruzijom i izvijanjem jezika, ukočenošću čeljusti ili trismus, oklugirnim krizama koje su karakterizirane pokretima očne jabučice prema gore i lateralno ili opistotonusom (izvijanjem cijelog tijela). Nešto rjeđe i kao spazam mišića grkljana i ždrijela (otežano gutanje i promukli govor). Nešto je učestalija kod mlađih muškarac liječenih s visokopotentnim tipičnim antipsihoticima. Obično se razvija u prvom tjednu liječenja s antipsihoticima. Liječi se antikolinegicima (najčešće biperiden).

Akatizija

Akatizija se liječi ukidanjem ili smanjenjem doze antipsihotika koji je izazvao akatiziju

Akatizija je nevoljni, uporni, obrazac pokreta (nemir u nogama, ljuljanja, cupkanje, nemogućnosti da se na duže vremena zadrži ista pozicija). Učestalija je kod žena srednje životne dobi. Akatizija se liječi ukidanjem ili smanjenjem doze antipsihotika koji je izazvao akatiziju. Postoji nekoliko osnovnih smjernica za ukidanje simptoma akatizije tako se u liječenju mogu primijeniti: antikolinergici (najčešće biperiden) usporedno s antipsihoticima. Mogu se upotrebljavati i antihistaminici, benzodiazepini, betablokatori, antikonvulzivi i slabi opioidi.  

Parkinsonizam

Liječi se smanjivanjem doze ili zamjenom antipsihotika, te primjenom antikolinergika

Parkinsonizam je karakteriziran trijasom simptoma: mišićna rigidnost, tremor i bradikinezija/akinezija. Razvija se u rasponu od nekoliko dana do 3 mjeseca od početka terapije. Učestaliji je kod ženskog spola, starije životne dobi, osoba koje u anamnezi imaju od ranije EPS, te osoba s kognitivnim deficitima ili drugim bolesti CNS-a. Liječi se smanjivanjem doze ili zamjenom antipsihotika, te primjenom antikolinergika.

Tardivna diskinezija

Uobičajeni simptomi tardivne diskinezije podrazumijevaju pojavu nevoljnih i stereotipnih pokreta lica, kao što su neuobičajeni pokreti usana poput žvakanja, treptanja kapcima, protruzija jezika.

Kasna neurološka nuspojava antipsihotika je tardivna diskinezija koja se razvija kod dugotrajne (više mjeseci ili godina) primjene antipsihotika ili naglog prekida ili smanjivanja doze antipsihotika.To je poremećaj koji karakteriziraju učestali nevoljni pokreti mišića lica i ekstremiteta. Uobičajeni simptomi tardivne diskinezije podrazumijevaju pojavu nevoljnih i stereotipnih pokreta lica, kao što su neuobičajeni pokreti usana poput žvakanja, treptanja kapcima, protruzija jezika. Mogu se javiti i nevoljni pokreti ekstremiteta. Mehanizam nastanka tardivne diskinezije nije u potpunosti razjašnjen i najvjerojatnije je posljedica dugotrajne blokade dopaminskih D₂ receptora u nigrostrijatumu koja dovodi do strijatalne disregulacije. Neki autori smatraju da je posljedica dopaminske hipersenzitivnosti i/ili deplecije gaba-ergičkog sustava (iscrpljivanje) i/ili same neurotoksičnosti shizofrenog oboljenja. Obično se simptomi povuku nakon ukidanja antipsihotika.

Maligni neuroleptični sindrom i ostale nuspojave

Terapijske smjernice za liječenje ovog hitnog psihijatrijskog stanja su da se bolesnik liječi u jedinici intenzivne psihijatrijske skrbi hitnim ukidanjem antipsihotika te primjenom bromokriptina (dopaminski agonist) i miorelaksansa.

Najopasnija neurološka nuspojava antipsihotika je maligni neuroleptični sindrom (MNS) koji se može javiti u 1% bolesnika. Simptomi malignog neuroleptičnog sindroma su: hipertermija, vegetativne disfunkcije, promjene svijesti i reaktivnosti, ekstrapiramidni poremećaji (rigor, fenomen zupčanika, sijalorea, okulogirne krize, trizmus, retrokolis, opistotonus, disfagija, koreoformni pokreti). Iako tipični antipsihotici (haloperidol ili flufenazin) češće izazivaju ovaj sindrom, svi antipsihotici tipični i atipični, mogu izazvati ovaj poremećaj. MNS karakteriziran je povišenim vrijednostima serumske fosfokinaze (CPK) uz česte upalne infiltrate pluća i visokom stopom mortaliteta. Terapijske smjernice za liječenje ovog hitnog psihijatrijskog stanja su da se bolesnik liječi u jedinici intenzivne psihijatrijske skrbi hitnim ukidanjem antipsihotika te primjenom bromokriptina (dopaminski agonist) i miorelaksansa (lijekovi za opuštanje prugastih mišića). Neurološke nuspojave su i epileptogeni učinci antipsihotika zbog smanjenja konvulzivnog praga, sedacija zbog blokade a1-adrenergičnih i H1-histaminskih receptora, te konfuzno stanje poglavito u starijoj životnoj dobi zbog antimuskarinskih učinaka antipsihotika.

Kardiovaskularne nuspojave

Ortostatska hipotenzija zbog blokade adrenergičkih receptora razvija se u prvim danima liječenja i nastupa nakon ustajanja i tri minute uspravnog stajanja. Produženje QT intervala, ST depresija i produženje AV provođenja, te iznenadna srčana smrt rijetke su kardiovaskularne nuspojave. Povezanost raznih srčanih aritmija navodno uzrokovanih s antipsihoticima i iznenadne srčane smrti nisu jasno dokazani. Hipertenzija se opaža učestalije kod upotrebe atipičnih antipsihotika (antipsihotici nove generacije) i veže se uz porast tjelesne težine i druge metaboličke promjene koje su objedinjene u „metaboličkom sindromu“. Miokarditis je zabilježen u oko 1% bolesnika liječenih s klozapinom i nastupa u prvom mjesecu liječenja. Simptomi su slični simptomima gripe, uz otežano disanje, bol u grudima, pad tlaka, nesvjesticu i edeme nogu. U laboratorijskim pretragama se bilježe povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina, troponina i kreatin kinaze, uz eozinofiliju. Liječenje je simptomatsko uz ukidanje klozapina.

Endokrinološke i metaboličke nuspojave

Odabir antipsihotika s najpovoljnijim profilom nuspojava je najbolji pristup u sprečavanju metaboličkog sindroma, te promjena stila života bolesnika koji se liječe antipsihoticima.

Endokrinološke i metaboličke nuspojave su učestalije od kardiovaskularnih nuspojava ali rjeđe od neuroloških nuspojava. Jedna od češćih je hiperprolaktinemija kojaje uzrokovana disregulacijom osovine hipotalamus – hipofiza. Disregulacija je posljedica blokade D2 receptora u tuberoinfudibularnom dopaminergičkom putu koji uvjetuje dezinhibiciju otpuštanja prolaktina. Posljedica hiperprolaktinemije može biti galaktoreja i amenoreja u žena, a kod muškaraca impontencija i azospermija praćene s ili bez galaktorejom i ginekomastijom. Češća je pri primjeni antipsihotika prve generacije tzv. tipičnih antipsihotika, ali se javlja i ovisno o dozi i kod primjene antipsihotika nove generacije.

Antipsihotici koji izazivaju hiperprolaktinemiju mogu dovesti i do poremećaja metabolizma glukoze. Liječi se ili smanjivanjem doze antipsihotika ili promjenom antipsihotika. Jedna od mogućnosti je dodavanje nižih doza aripiprazola (parcijalni agonist dopamina).

Polidipsija je najčešće uzrokovana suhoćom usta i promjenom u lučenju antidiuretskog hormona (ADH) i aldosterona. Nešto češća je u antipsihotika koji blokiraju M1 receptore kolinergičnog sustava.

Porast tjelesne težine nešto je učestaliji kod antipsihotika druge generacije tzv. atipičnih antipsihotika (predominantno nedopaminergičnih). Mehanizam debljanja uzimanjem antipsihotika veže se uz antipsihotike koji imaju učinke blokade H1 receptora histamina i 5-HT _2C receptora serotonina. Pretilost je učestala kod bolesnika koji boluju od shizofrenije neovisno o izboru antipsihotika za liječenje pa se predmnijeva da je prehrana i stil života značajan čimbenik pretilosti kod tih bolesnika kao i međudjelovanje same bolesti i farmakodinamskih svojstava antipsihotika.

Metabolički sindrom uključuje pretilost centralnog tipa, hiperglikemiju koja je posljedica inzulinske rezistencije, dislipidemiju i hipertenziju.

Odabir antipsihotika s najpovoljnijim profilom nuspojava je najbolji pristup u sprečavanju metaboličkog sindroma, te promjena stila života bolesnika koji se liječe antipsihoticima.

Urogenitalne nuspojave

Seksualne disfunkcije uvjetovane su antiadrenergičnim i antikolinergičnim učincima antipsihotika. Kod muškaraca se može razviti impotencija, prijapizam, erektilna disfunkcija i teškoće ejakulacije, te smanjen libido i kvaliteta orgazma. Kod ženskog spola se očituje u smanjenom libidu i kvaliteti orgazma. Urinarna retencija nastaje zbog antikolinergičnog učinka antipsihotika, a poglavito se javlja u starijih muškaraca s povećanom prostatom.

Gastrointestinalne nuspojave

Među češće spada opstipacija koja se dobro liječi optimalnim unosom tekućine, hrane bogate vlaknima i primjenom laksativa.

Gastrointestinalne nuspojave posljedica su najčešće blokade muskarinskih receptora acetilkolina. Najčešće se javljaju kod primjene niskopotentnih antipsihotika prve generacije. Vrlo rijetko su razlog za prekid antipsihotične terapije. Među češće spada opstipacija koja se dobro liječi optimalnim unosom tekućine, hrane bogate vlaknima i primjenom laksativa. Samo teška opstipacija može progredirati u paralitički ileus.

Češća je i pojava suhoće usta. Kod primjene klozapina razvija se sijaloreja (pretjerano lučenje sline) i nejasnog je mehanizma nastanka, a posebno je izražena tijekom noći.

Pojava žutice zbog kolestaze rijetka je nuspojava i iziskuje hitno ukidanje antipsihotika.

Hematološke nuspojave

Hematološke nuspojave su rijetke nuspojave antipsihotika. Može se razviti povećana agregacija trombocita s posljedičnim flebotrombozama i tromboembolijama.

Kod liječenja s klozapinom može se razviti agranulocitoza kod 1 − 2 % liječenih bolesnika. Rizik za agranulocitozu je najveći u prva tri mjeseca liječenja, a opada nakon 6 mjeseci liječenja. Kako se radi o vrlo ozbiljnoj i po život ugrožavajućoj nuspojavi potrebno je stalno nadgledat laboratorijske nalaze krvne slike. Radi se o reverzibilnoj promjeni nakon ukidanja klozapina.

Ostale nuspojave

Dermatološke nuspojave u vidu alergijskih dermatitisa i fotosenzitivnosti su rijetke nuspojave, uglavnom niskopotentnih antipsihotika prve generacije.

Okulističke nuspojave kao zamućen vid zbog blokade M1 receptora acetilkolina je najčešća okulistička nuspojava. Pigmentozna retinopatija bila je zabilježena kod liječenja tioridazinom koji se više ne primjenjuje. Akutni glaukom uskog kuta je rijetka nuspojava i posljedica je antikilinergičnog učinka antipsihotika i zahtijeva hitnu oftalmološku intervenciju.

Zaključak

Antipsihotici su lijekovi različitih mehanizama djelovanja što uvjetuje razlike u njihovoj učinkovitosti i podnošljivosti. Pri odabiru antipsihotika moramo voditi računa da biramo antipsihotik dovoljne učinkovitosti s najpovoljnijim profilom nuspojava za bolesnika.

Literatura

1. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S, Burgoyne K, Sidhom T (2004) Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 65:464-70

2. Arana GW (2000) An overview of side effects caused by typical antipsychotics. J Clin Psychiatry 61(8):5-11
3. Casey DE (1997) The relationship of pharmacology to side effects. J Clin Psychiatry 58(10):55-62
4. Correll CU, Leucht S, Kane JM (2004) Lower risk for tardive dyskinesias associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 161:414-25
5. De Hert M, Detraux J, van Winkel R, Yu W, Correll CU (2011) Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol 8(2):114-26
6. De Hert M, Dobbelaere M, Sheridan EM, et al. (2011) Metabolic and endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: a systematic review of rando-mized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice. Eur Psychiatry 26:144-58 31
7.  Divac N, Prostran M, Jakovcevski I, Cerovac N (2014) Second-generation antipsychotics and extrapyramidal adverse effects. Biomed Res Int doi:10.1155/2014/656370
8.  Holt RI (2004) Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes: response to consensus statement. Diabetes Care 27(8):2086-7
9.  Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D et al: Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62.
10.  Lieberman JA, Tollefson G, Tohen M et al. (2003) Comparative efficacy and safety of atypical and conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus haloperidol. Am J Psychiatry 160(8):1396-404
11.  Llorca P, Chereau I, Bayle F, Lancon C (2002) Tardive dyskinesias and antipsychotics: a review. Eur Psychiatry 17(3):129-38
12.  Manu P, Kane JM, Correll CU (2011) Sudden death in psychiatric patients. J Clin Psychiatry 72(7):936-41
13.  Margolese HC, Chouinard G, Kolivakis TT, Beauclair L, Miller R, Annable L (2005) Tardive dyskinesia in the era of typical and atypical antipsychotics. Part 2: Incidence and management strategies in patients with schizophrenia. Can J Psychiatry 50(11):703-14
14.  Meltzer H (2009) Antipsychotics and lithium. U: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (Ur.) Basic & Clinical Pharmacology, 11th edition. New York: McGraw-Hill Professional, 487-507
15.  Miller DD, Caroff SN, Davis SM et al. (2008) Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a randomised trial. Br J Psychiatry 193(4):279-88
16.  Mitchell AJ, Vancampfort D, De Herdt A, Yu W, De Hert M (2013) Is the prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities increased in early schizophrenia? A compa-rative meta-analysis of first episode, untreated and treated patients. Schizophr Bull 39(2):295-305 33
17.  Natesan S. Reckless GE, Nobrega JN, Fletcher PJ and Kapur S. Diassociation between in vivo occupancy and functional antagonism of dopamine D2 peceptors: comparing aripiprazole to other antipsychotics in animal models. Neuropsychopharmacology. 2006;3:1854-63.
18.  Rana AQ, Chaudry ZM, Blanchet PJ (2013) New and emerging treatments for symptomatic tardive dyskinesia. Drug Des Dev Ther 7:1329-40
19.  Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT (2001) Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry 58(12):1161-7
20.  Reynolds GP, Kirk SL (2010) Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment - pharma-cological mechanisms. Pharmacol Ther 125:169-79
21.  Riordan HJ, Antonini P, Murphy MF (2011) Atypical antipsychotics and metabolic syndrome in patients with schizophrenia: risk factors, monitoring, and healthcare implications. Am Health Drug Benefits 4(5):292-302
22.  Rochon PA, Stukel TA, Sykora K et al. (2005) Atypical antipsychotics and parkinsonism. Arch Intern Med 165(16):1882-8
23.  Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effectsof second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and metaanalysis.Schizophr Res. 2010;123(2–3):225–233.
24.  Shulman M, Miller A, Misher J, Tentler A (2014) Managing cardiovascular disease risk in patients treated with antipsychotics: a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc 7:489-501
25.  Stahl Stephen M.: Stahl's Essentional Psychopharmacology; Antipsychotic agents; Cambridge University Press, New York, 2013; 129-236
26.  Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry. jun 2007;164(6):870-6.)
27.  Woods SW, Morgenstern H, Saksa JR, et al. (2010) Incidence of tardive dyskinesia with atypical versus conventional antipsychotic medications: a prospective cohort study. J Clin Psychiatry 71(4):463-74
28.  Yap YG, Camm AJ (2003) Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart 89(11):1363-72