Prema procjenama, okupiranost NETa nižim dozama duloksetina i prosječnim dozama milnaciprana, bila bi do 40%, dok visoke doze duloksetina i venlafaksina dovode do okupiranosti NETa od oko 50%.

Noradrenergički transporter (NET) ima ključnu ulogu u regulaciji aktivnosti noradrenergičkog sustava u mozgu, ali i na ograncima perifernih simpatičkih završetaka. Mnogi antidepresivi inhibiraju NET. Za razliku od SERTa, nije poznato kolika je okupiranost NETa potrebna za antidepresivni učinak. U usporedbi sa SERTom, tek minimalan (svakako nedovoljan) broj studija je istraživao okupiranost NETa antidepresivima, a većina tih malobrojnih studija rađena je pretklinički ili izračunom ex vivo iz plazmatske koncentracije. Prema tim procjenama, okupiranost NETa nižim dozama duloksetina i prosječnim dozama milnaciprana, bila bi do 40%, dok visoke doze duloksetina i venlafaksina dovode do okupiranosti NETa od oko 50%. Nortriptilin, koji je TCA, ali i aktivni metabolit amitriptilina, u prosječnim terapijskim dozama je okupirao 16-41% NETa. Norkvetiapin, metabolit kvetiapina, također ima visoki afinitet prema NETu. Nakon uzastopne primjene 150 i 300 mg sporootpuštajućeg kvetiapina, okupiranost NETa bila je 19%, odnosno, 35%. Procjenjuje se da maksimalne doze paroksetina inhibiraju do 20% NETa. S druge strane, studija na primatima upućuje da bi u ljudi, klomipramin u dozama od 150 mg/d, mogao okupirati čak oko 90% NETa. Pri tome je bitna uloga njegovog aktivnog metabolita, desmetilklomipramina. Nema podataka o okupiranosti NETa za ostale antidepresive, koji imaju visoki afinitet in vitro za ovaj transporter, poput reboksetina, bupropiona i maprotilina. 

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Inhibitori ponovne pohrane serotonina nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergičkih i adrenergičkih. Posljedica je njihova bolja podnošljivost.

Za pripadnike ove skupine vrijedi sve što  je rečeno za SIPPSe, ali oni još imaju dodatni učinak spriječavanja ponovne pohrane noradrenalina u neuron. Navedeni učinak ima tri dodatna klinička značenja:

1) Moguću veću učinkovitost u liječenju umjerene i teške depresije u odnosu na SIPPSe

2) Učinak u liječenju kronične boli koji SIPPSi nemaju

3) Pogoršanje hipertenzije

Milnacipran dovodi do slabije inhibicije SERTa u odnosu na SIPPSe. Zanimljivo, a za razliku od duloksetina i venlafaksina, ovaj lijek nema bolji antidepresivni učinak od SIPPSa, ali ima i manje gastrointestinalnih nuspojava u odnosu na SIPPSe.

Mehanizam djelovanja ovih antidepresiva sličan je TCA. Međutim, i duloksetin i venlafaksin i milnacipran, za razliku od TCA, nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergičkih i adrenergičkih. Posljedica je njihova bolja podnošljivost.

Smatra se da i serotoninski i noradrenergički putovi sudjeluju u provođenju signala boli. Za učinak ublažavanja boli ključna je istodobna stimulacija postsinaptičkih 5HT1A i β2 receptora serotoninom, odnosno noradrenalinom. Na taj način aktivacija serotonergičkih i noradrenergičkih putova inhibira uzlazne putove za bol. Navedeni receptori se nalaze u nociceptivnom sustavu u stražnjim rogovima kralješnične moždine, što prikazuje slika 3.

Duloksetin ima i dodatni učinak koji doprinosi analgetskom učinku, a to je blokada natrijevih Nav1,7 kanala u dorzalnim rogovima kralježnične moždine. Ovaj učinak uz duloksetin imaju i TCA, te lidokain. Hiperaktivnost natrijevih Nav1,7 kanala prisutna je u sindromima kronične boli.

Ova skupina antidepresiva ističe se po boljoj učinkovitosti na sindrom kronične boli, koja uključuje neuropatsku bol, ali i tzv. „centralnu bol“. Ovi su simptomi vrlo česti u depresivnih bolesnika. 

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina

Čini se da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak.

Jedini učinak reboksetina jest inhibicija noradrenergičkog transportera. Iako je uloga noradrenalina bitna u regulaciji raspoloženja, čini se da samo porast koncentracije noradrenalina nije dovoljan za puni antidepresivni učinak. Naime, reboksetin ima slabiji antidepresivni učinak u odnosu na druge antidepresive. Stoga se čini da je noradrenergička komponenta bitna više kao dodatak drugim mehanizmima djelovanja, a manje kao samostalni učinak. 

Dopamin

Dopamin u središnjem živčanom sustavu ima, čini se, ključnu ulogu u osjećaju ugode i zadovoljstva, doživljaju nagrade, te motivaciji, aktivnosti, seksualnosti, kao i u regulaciji apetita. 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

Blokada α7 nikotinskih receptora na GABA interneuronima smanjuje njihov inhibitorni utjecaj na dopaminske neurone, povećava njihovu aktivnost, snizuje prag za doživljavanje nagrade te posljedično, smatra se, ublažuje anhedoniju uzrokovanu apstinencijom od nikotina.

Slično kao kod blokade noradrenergičkog transportera (NET), ne znamo kolika blokada dopaminskog transportera (DAT) je potrebna za antidepresivni učinak. Bupropion u terapijskim dozama dovodi do blokade DATa u strijatumu između 20% i 26%. Stoga se smatra da spomenuta blokada DATa samo djelomično objašnjava antidepresivni učinak bupropiona. Iako se navodi da buprioion inhibira aktivnost NETa, nema podataka u kojoj mjeri se to događa.

Bupropion je također i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora, koji se nalaze u ventralnom tegmentumu (VTA), gdje je ishodište mezolimbičkog dopaminskog puta. Način vezanja bupropiona na više vrsta ovih α7 nikotinskih receptora složen je i nedovoljno istražen. Međutim, ovaj učinak doprinosi učinku bupropiona u odvikavanju od pušenja. Naime, prestanak pušenja dovodi do smanjenja dopaminske aktivnosti u mezolimbičkom sustavu što može imati depresogeni učinak, odnosno, povisuje se prag za doživljavanje ugode (nagrade). Blokada α7 nikotinskih receptora na GABA interneuronima smanjuje njihov inhibitorni utjecaj na dopaminske neurone, povećava njihovu aktivnost, snizuje prag za doživljavanje nagrade te posljedično, smatra se, ublažuje anhedoniju uzrokovanu apstinencijom od nikotina.