Uvod

Tipični bolni simptomi su glavobolja, difuzni ili locirani bolovi u zglobovima i mišićima, difuzni bolovi u abdomenu ili u prsima.

Bolni simptomi depresije dio su tjelesnih simptoma koji zajedno s emocionalnim, motivacijskim, ponašajnim i kognitivnim simptomima čine kliničku sliku ovog poremećaja raspoloženja. Sniženo raspoloženje, gubitak interesa, anhedonija i manjak energije tipični su simptomi depresivne epizode, dok su drugi uobičajeni simptomi smanjeno samopouzdanje i samopoštovanje, osjećaj krivnje, negativna anticipacija budućnosti, suicidne misli, smetnje pamćenja i koncentracije, narušeno spavanje i promjene apetita. Bolni simptomi nisu dio dijagnostičkih kriterija u službenim klasifikacijama, no klinički su vrlo značajni radi svoje učestalosti, utjecaja na liječenje i prognozu bolesti. Jedan su od vodećih rezidualnih simptoma depresije. Nerijetko su upravo bolni simptomi depresije ti zbog kojih pacijenti traže pomoć liječnika obiteljske medicine. Tipični bolni simptomi su glavobolja, difuzni ili locirani bolovi u zglobovima i mišićima, difuzni bolovi u abdomenu ili u prsima.

Povezanost depresije i boli

Dijeljenje neurobiološke podloge depresije i boli dovodi i do mogućnosti zajedničke farmakoterapije.

Bol i depresija su višestruko isprepleteni. Polovica pacijenta oboljelih od depresije ima simptom boli, a od 30 − 60% pacijenata s bolnim sindromima ima dijagnozu depresivnog poremećaja. Neurobiološke, kognitivne i bihevioralne promjene koje nastaju u depresiji povećavaju osjetljivost osobe na bol, dok bolni sindromi predstavljaju rizični čimbenik za razvoj depresije. Komorbiditet depresije i boli predstavlja znatno veći teret i oboljeloj osobi i društvu nego pojedinačna bolest. U pacijenata s ovim komorbiditetima osjećaj boli je jači, prognoza bolesti je gora, a onesposobljenost i troškovi bolesti su veći što dodatno dobiva na težini kada uzmemo u obzir da je depresija trenutno jedan od vodećih uzroka onesposobljenosti u svijetu, a u projekcijama za budućnost sjeda na prvo mjesto.

Uzroci boli i depresije su također isprepleteni, od genetske i neurobiološki podloge, afektivnih i kognitivnih utjecaja do precipitirajući okolišnih čimbenika. Na neurobiološkoj razini nošenje s emocionalnom i tjelesnom boli se odvija na istom principu: detektira se prijetnja i aktiviraju se mehanizmi za nošenje s prijetnjom. Prefrontalni korteks, prednji cingularni korteks, insula, amigdala i talamus uključeni su i u regulaciju nocicpetivnog puta emocionalne boli i emocionalnu komponentu tjelesne boli. U navedenim putovima regulacija se odvija i preko istih neurotransmitera: serotonina, noradrenalina, glutamata i GABA-e. Dijeljenje neurobiološke podloge depresije i boli dovodi i do mogućnosti zajedničke farmakoterapije.

Uloga serotonina i noradrenalina u neuralnim putovima boli

Jedna od hipoteza uzroka bolnih simptoma depresije jest da dolazi do promjena u funkcioniranju silaznih putova boli tako da izostaje inhibicija nevažnih ulaznih signala što rezultira osjetom boli.

Nociceptivni signali su podložni modulaciji, mogu se pojačati ili prigušiti. Serotonin i noradrenalin su modulatori u silaznom putu boli. Djeluju sinergistički u stražnjem rogu leđne moždine tako da reduciraju prijenos osjeta boli od periferije do središnjeg živčanog sustava preko noradrenalinskog α2 receptora i serotoninskih 5HT_3, 5HT_1B i 5HT_1D receptora. U istom tom putu imaju i ulogu stišavanja za situaciju nebitnih nocicetivnih ulaznih signala, primjerice osjeta fizioloških zbivanja, pokreta zglobova ili peristaltike. Jedna od hipoteza uzroka bolnih simptoma depresije jest da dolazi do promjena u funkcioniranju silaznih putova boli tako da izostaje inhibicija nevažnih ulaznih signala što rezultira osjetom boli.

Antidepresivi u liječenju boli

Učinak duloksetina na bolne simptome depresije je posljedica kako direktnog utjecaja na bol, tako i posrednog utjecaja putem cjelokupne učinkovitosti u liječenju depresije.

Smatralo se da je učinak antidepresiva na bolne simptome posredan, odnosno da je rezultat cjelokupnog kliničkog oporavka. To se promijenilo otkrićem duloksetina. Kliničke studije duloksetina pokazale su njegov direktan učinak na bolne simptome, u pacijenta oboljelih od depresije, ali i u pacijenata s bolnim simptomima koji nisu imali dijagnozu depresije. Istraživanja pokazuju kako je učinak duloksetina na bolne simptome depresije posljedica kako direktnog utjecaja na bol, tako i posrednog utjecaja putem cjelokupne učinkovitosti u liječenju depresije, te da je utjecaj oba učinka podjednak. Dodatna analiza pokazala je kako duloksetin ima značajan direktan učinak na bolne simptome u prva dva tjedna liječenja kada je 75% učinka na bolne simptome bilo posljedica direktnog učinka, a 25% posljedica poboljšanja emocionalnih simptoma. Učinak duloksetina na bolne simptome depresije je dakle i neposredan. U nastavku liječenja raste postotak utjecaja posrednog učinka duloksetina na bolne simptome, sukladno njegovom antidepresivnom učinku koji je posljedica odgođenih neuroplastičnih promjena nastalih kao adaptacija na promjenu količine neurotransmitera u sinapsi.

Mehanizam djelovanja duloksetina

Inhibicijom serotoninskog i noradrenalinskog prijenosnika duloksetin dovodi do povećane koncentracije serotonina, noradrenalina i dopamina u sinapsama što ga čini učinkovitim lijekom za cijeli spektar simptoma depresije.

Duloksetin spada u dualne antidepresive, odnosno u inhibitore ponovnog unosa serotonina i noradrenalina. Iako su oba neurotransmitera uključena u putove boli, samostalna inhibicija ponovnog unosa serotonina ne dovodi do analgetskog učinka. Inhibicijom serotoninskog i noradrenalinskog prijenosnika duloksetin dovodi do povećane koncentracije serotonina, noradrenalina i dopamina u sinapsama što ga čini učinkovitim lijekom za cijeli spektar simptoma depresije. Duloksetin ima i dodatan, u svijetu antidepresiva specifičan, način djelovanja, a to je blokada Na_v1.7 kanala. Na_v1.7 kanali su uključeni u prijenos osjeta boli u aksonskim završecima senzornih neurona, u somi ganglija stražnjih rogova i u dendritima aferentnih neurona kralježničke moždine. Ovaj specifičan mehanizam djelovanja duloksetina dodatno povećava njegov analgetski učinak.

Triciklički antidepresivi također dovode do inhibicije ponovnog unosa serototonina i noradrenalina te su učinkoviti u liječenju depresije i bolnih simptoma, no njihov antimuskarinski, antihistaminski i antiadrenergički učinak i blokada natrijevih kanala pridonose njihovom nepovoljnijem profilu nuspojava i lošijoj podnošljivosti.

Zaključak

Duloksetin je indiciran kod liječenja velikog depresivnog poremećaja, liječenja boli kod dijabetičke polineuropatije i generaliziranog anksioznog poremećaja u odraslih. Njegov mehanizam djelovanja čini ga učinkovitim lijekom u liječenju raznolikih simptoma depresije, a posebice u liječenju bolnih simptoma depresije koji su jedan od najčešćih rezidualnih simptoma i značajno pridonose patnji i onesposobljenosti oboljele osobe.

Literatura

1. Doan L, Manders T, Wang J. Neuroplasticity underlying the comorbidity of pain and depression. Neural Plast. 2015;2015:504691
2. Goesling J, Clauw DJ, Hassett AL. Pain and depression: an integrative review of neurobiological and psychological factors. Curr Psychiatry Rep. 2013 Dec;15(12):421
3. Harada E, Tokuoka H, Fujikoshi S, et al. Is duloxetine's effect on painful physical symptoms in depression an indirect result of improvement of depressive symptoms? Pooled analyses of three randomized controlled trials. Pain. 2016;157(3):577-584.
4. Mihaljević-Peleš A, Šagud M. (ur.) Antidepresivi u kliničkoj praksi. Zagreb: Medicinska naklada, 2014.
5. MKB-10 - Klasifikacija mentalnih poremećaja i poremećaja ponašanja - klinički opisi i dijagnostičke smjernice, deseta revizija, Zagreb: Medicinska naklada, 1999
6. Muscatello MRA, Zoccali RA, Pandolfo G, Mangano P, Lorusso S, Cedro C, Battaglia F, Spina E, Bruno A. Duloxetine in Psychiatric Disorders: Expansions Beyond Major Depression and Generalized Anxiety Disorder. Front Psychiatry. 2019 Oct 25;10:772
7. Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P. (ur.) Kaplan & Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015.
8. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Prescriber’s Guide Antidepressants. Cambridge: Cambridge University Press, 2014.
9. Stahl, S. M.  Stahlovi temelji psihofarmakologije, Jastrebarsko, Naklada Slap, 2017
10. Wang SY, Calderon J, Kuo Wang G. Block of neuronal Na+ channels by antidepressant duloxetine in a state-dependent manner. Anesthesiology. 2010 Sep;113(3):655-65. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181e89a93