Istodobna primjena dvaju antidepresiva i kombinacija s antipsihoticima

Zbog činjenice da kod značajnog broja bolesnika izostaje odgovor na monoterapiju, te zbog sve većeg broja različitih antidepresiva i njihove poboljšane podnošljivosti, učestalost istodobne primjene dvaju antidepresiva veća je nego ikada. Pri tome se koriste njihova psihodinamska svojstva da bi se poboljšao učinak, umanjile nuspojave, ubrzao početak djelovanja antidepresiva, te da bi se obuhvatio širi spektar simptoma. Pri tome se pažljivo izabiru lijekovi koji nemaju međusobnih farmakokinetskih interakcija. Prilikom kombinacije SIPSSa s drugim antidepresivima, činimo to na dva načina:

1) Proširivanjem učinka i na noradrenergički i dopaminski sustav - kombinacija s reboksetinom ili bupropionom

2) Modulacijom učinka blokadom drugih serotoninskih receptora - kombinacija s mirtazapinom ili kombinacija inhibitora ponovne pohrane serotonina ili serotonina i noradrenalina s antipsihoticima nove generacije

Mogućnosti modulacije učinka na serotoninski sustav prikazuje tablica 1.

Tablica 1. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora

Receptor	Učinak stimulacije	Učinak blokade
5HT1A	Presinaptički: ↓ oslobađanja serotonina iz neurona Postsinaptički: anksioliza, antidepresivni učinak, hipotermija, antiagresivni i antinociceptivni učinak, ↑ konvulzivni prag	↓ uzimanja hrane, ↓ tjelesne težine, antagonizam učinka antidepresiva, ↓konvulzivni prag
5HT2A	Agitacija; ↓ aktivnosti noradrenergičkih neurona, hipertermija	Poboljšanje sporovalnog spavanja i kognitivnih funkcija; ↑ aktivnosti noradrenergičkih neurona
5HT2C	Seksualna disfunkcija, apatija, ↓ aktivnosti mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, anksiogeneza, ↓ uzimanja hrane, hipertermija	Porast apetita/tjelesne težine, anksiolitički učinak, antidepresivni učinak, poboljšanje kognitivnih funkcija, poboljšanje spavanja
5HT3	↑ motiliteta probavnog sustava, mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija	Antiemetski učinak, opstipacija, anksioliza, ↓ dijareje uzrokovane stresom
5HT4	↑ izlučivanja acetilkolina u probavnom sustavu: ↑motiliteta probavnog sustava i dijareja. anksiolitički i antidepresivni učinak	↓ motiliteta probavnog sustava
5HT7	Poboljšanje pamćenja	Anksiolitički i antidepresivni učinak, blagi antipsihotični učinak

Naprijed navedene osobine koristimo u kombinaciji antidepresiva s antipsihoticima nove generacije. Naime, uz optimalnu dozu jednog antidepresiva, oko 1/3 bolesnika neće imati dobar terapijski odgovor. Stoga se posljednjih godina u kliničkoj praksi sve češće primjenjuju antipsihotici nove generacije kao dodatna terapija uz antidepresiv. U tablici 2. navedeni su antipsihotici koji su odobreni od Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), kao dodatna terapija u depresivnom poremećaju.

Tablica 2. Antipsihotici koji su odobreni kao dodatna terapija uz antidepresive u depresivnom poremećaju

Antipsihotik	Indikacija	Doza u liječenju depresivnog poremećaja	Doza u liječenju shizofrenije
Aripiprazol	Dodatna terapija uz antidepresiv u depresivnom poremećaju	5-10 mg/d, maksimalna doza: 15 mg/d	10-30 mg/d
Dugodjelujući kvetiapin	Dodatna terapija uz antidepresiv u depresivnom poremećaju	150-300 mg/d	400-800 mg/d
Olanzapin	Terapijski rezistentna depresija uz terapiju fluoksetinom	Olanzapin 5-20 mg/d, uz fluoksetin 20-50 mg/d	10-20 mg/d

Prvi uvjet da bi antipsihotik imao antidepresivni učinak jest da nije snažan antagonist dopaminskih D2 receptora. Naime, čvrsta blokada D2 receptora može uzrokovati disforiju. Stoga antipsihotici poput haloperidola i flufenazina nikako ne mogu imati antidepresivni učinak.

Drugi uvjet je da antipsihotik ima učinke izvan dopaminskog sustava, poglavito na serotoninski i noradrenergički sustav. Učinci naprijed navedenih antipsihotika kojima se tumači pojačanje učinka antidepresiva prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Mehanizmi antidepresivnog učinka u antipsihotika

Antipsihotik	Učinak na D2 receptore	Ostali učinci
Aripiprazol	Parcijalni agonist	Parcijalni agonist 5HT1A receptora, antagonist 5HT7 receptora
Kvetiapin	Slabi blokator D2 receptora, niti u visokim dozama ne okupira više od 50-60% D2 receptora	Antagonist adrenergičkih α2 receptora, metabolit desmetilkvetiapin je antagonist 5HT2A i 5HT7 receptora, parcijalni agonist 5HT1A receptora, te inhibitor NETa
Olanzapin	Umjereni blokatorD2 receptora, značajnija blokada D2 receptora tek pri visokim dozama	Antagonist 5HT2A, 5HT2C, 5HT6 i 5HT7 receptora

Zaključak

Blage i prolazne nuspojave (ako ispravno odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) su mnogo manja šteta bolesniku nego neliječeni depresivni poremećaj. Primjenjujući naše spoznaje o mehanizmu djelovanja antidepresiva u svakodnevnom radu, odlučujemo koji antidepresiv dati određenom bolesniku, u kojoj dozi, u koje doba dana i s kojim ostalim lijekovima.

U mladih i tjelesno zdravih osoba imamo na raspolaganju mnogo različitih antidepresiva te ih lako možemo prilagoditi potrebama bolesnika. Antidepresive različitih mehanizama djelovanja primjenjujemo da bismo mogli utjecati na različite simptome u različitih bolesnika.

Međutim, u starijih i/ili tjelesno bolesnih koji uzimaju i (često brojnu) drugu terapiju, izbor AD-a je sužen. Iako učinak AD-a nije do kraja poznat, prilagodba vrste i doze AD-a osobinama bolesnika i kliničkoj slici, uz pažljivu opservaciju i dobar terapijski savez, značajno povećava naše šanse za uspjeh liječenja. Svaki antidepresiv se po određenim osobinama razlikuje od svih ostalih. Podnošljivost modernih antidepresiva općenito je dobra. U svakom slučaju, blage i prolazne nuspojave (ako ispravno odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) su mnogo manja šteta bolesniku nego neliječeni depresivni poremećaj. Primjenjujući naše spoznaje o mehanizmu djelovanja antidepresiva u svakodnevnom radu, odlučujemo koji antidepresiv dati određenom bolesniku, u kojoj dozi, u koje doba dana i s kojim ostalim lijekovima. 

Literatura

1. Arias HR. Is the inhibition of nicotinic acetylcholine receptors by bupropion involved in its clinical actions? Int J Biochem Cell Biol. 2009 Nov;41(11):2098-108
2. Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Feb 25;368(1615):20120536
3. Bourdet DL, Tsuruda PR, Obedencio GP, Smith JA. Prediction of human serotonin and norepinephrine transporter occupancy of duloxetine by pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Apr;341(1):137-45
4. Bradley AJ, Lenox-Smith AJ. Does adding noradrenaline reuptake inhibition to selective serotonin reuptake inhibition improve efficacy in patients with depression? A systematic review of meta-analyses and large randomised pragmatic trials. J Psychopharmacol. 2013 Aug;27(8):740-5
5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, i sur. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009;373(9665):746-58
6. Dill MJ, Shaw J, Cramer J, Sindelar DK. 5-HT1A receptor antagonists reduce food intake and body weight by reducing total meals with no conditioned taste aversion. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Nov;112:1-8
7. Dremencov E, El Mansari M, Blier P. Effects of sustained serotonin reuptake inhibition on the firing of dopamine neurons in the rat ventral tegmental area.  J Psychiatry Neurosci. 2009 May;34(3):223-9
8. Gründer G, Hiemke C, Paulzen M, Veselinovic T, Vernaleken I. Therapeutic plasma concentrations of antidepressants and antipsychotics: lessons from PET imaging. Pharmacopsychiatry. 2011 Sep;44(6):236-48
9. Hoirisch-Clapauch S, Nardi AE, Gris JC, Brenner B. Are the antiplatelet and profibrinolytic properties of selective serotonin-reuptake inhibitors relevant to their brain effects? Thromb Res. 2014
10. Guardiola-Lemaitre B, Bodinat C, Delagrange P, Millan MJ, Munoz C, Mocaër E. Agomelatine: Mechanism of action and pharmacological profile in relation to antidepressant properties. Br J Pharmacol. 2014 Apr 13
11. Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y, Tournoux A, Prost JF. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Int Clin Psychopharmacol. 1996 Sep;11 Suppl 4:41-6
12. Mendez-David I, David DJ, Darcet F, Wu MV, Kerdine-Römer S, Gardier AM, Hen R. Rapid Anxiolytic Effects of a 5-HT4 Receptor Agonist Are Mediated by a Neurogenesis-Independent Mechanism. Neuropsychopharmacology. 2014 May;39(6):1366-78
13. Mihaljević-Peleš A, Šagud M. Psihofarmakološke smjernice za liječenje depresije. Medix 2013; 106: 151-155
14. Mück-Seler D, Pivac N, Sagud M, Jakovljević M, Mihaljević-Peles A. The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26(7-8)
15. Nogami T, Takano H, Arakawa R, i sur. Occupancy of serotonin and norepinephrine transporter by milnacipran in patients with major depressive disorder: a positron emission tomography study with [(11)C]DASB and (S,S)-[(18)F]FMeNER-D(2). Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(5):937-43
16. Owens MJ, Krulewicz S, Simon JS, i sur. Estimates of serotonin and norepinephrine transporter inhibition in depressed patients treated with paroxetine or venlafaxine. Neuropsychopharmacology. 2008 Dec;33(13):3201-12
17. Sekine M, Arakawa R, Ito H, i sur. Norepinephrine transporter occupancy by antidepressant in human brain using positron emission tomography with (S,S)-[18F]FMeNER-D2. Psychopharmacology (Berl). 2010 Jun;210(3):331-6
18. Spina E i de Leon J. Clinically relevant interactions between newer antidepressants and second-generation antipsychotics. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014, 10 (5): 721-746
19. Stahl SM, Lee-Zimmerman C, Cartwright S, Morrissette DA. Serotonergic drugs for depression and beyond. Curr Drug Targets. 2013 May 1;14(5):578-85.
20. Stenman E, Lilja A. Increased monoaminergic neurotransmission improves compliance with physical activity recommendations in depressed patients with fatigue. Med Hypotheses. 2013 Jan;80(1):47-
21. Šagud M, Mihaljević-Peleš, Vuksan-Ćusa B, Brataljenović T. Mehanizam djelovanja antidepresiva. Medix 2013; 106: 156-159
22. Takano A, Suzuki K, Kosaka J, Ota M, Nozaki S, Ikoma Y, Tanada S, Suhara T. A dose-finding study of duloxetine based on serotonin transporter occupancy. Psychopharmacology 2006; 185(3):395-9
23. Takano A, Nag S, Gulyás B, Halldin C, Farde L. NET occupancy by clomipramine and its active metabolite, desmethylclomipramine, in non-human primates in vivo. Psychopharmacology (Berl). 2011 Jul;216(2):279-86
24. Wang SY, Calderon J, Kuo Wang G. Block of neuronal Na+ channels by antidepressant duloxetine in a state-dependent manner. Anesthesiology. 2010 Sep;113(3):655-65
25. Waring WS. Clinical use of antidepressant therapy and associated cardiovascular risk. Drug Healthc Patient Saf. 2012;4:93-101