Prof. dr. sc. Marina Šagud, dr. med., specijalist psihijatar
prof. dr. sc. Alma Mihaljević Peleš, dr.med, specijalist psihijatar
01.08.2014.
Učestalost istodobne primjene dvaju antidepresiva veća je nego ikada. Pri tome se koriste njihova psihodinamska svojstva da bi se poboljšao učinak, umanjile nuspojave, ubrzao početak djelovanja antidepresiva, te da bi se obuhvatio širi spektar simptoma.
Zbog činjenice da kod značajnog broja bolesnika izostaje odgovor na monoterapiju, te zbog sve većeg broja različitih antidepresiva i njihove poboljšane podnošljivosti, učestalost istodobne primjene dvaju antidepresiva veća je nego ikada. Pri tome se koriste njihova psihodinamska svojstva da bi se poboljšao učinak, umanjile nuspojave, ubrzao početak djelovanja antidepresiva, te da bi se obuhvatio širi spektar simptoma. Pri tome se pažljivo izabiru lijekovi koji nemaju međusobnih farmakokinetskih interakcija. Prilikom kombinacije SIPSSa s drugim antidepresivima, činimo to na dva načina:
1) Proširivanjem učinka i na noradrenergički i dopaminski sustav - kombinacija s reboksetinom ili bupropionom
2) Modulacijom učinka blokadom drugih serotoninskih receptora - kombinacija s mirtazapinom ili kombinacija inhibitora ponovne pohrane serotonina ili serotonina i noradrenalina s antipsihoticima nove generacije
Mogućnosti modulacije učinka na serotoninski sustav prikazuje tablica 1.
Tablica 1. Učinci stimulacije i blokade serotoninskih receptora
Receptor |
Učinak stimulacije |
Učinak blokade |
5HT1A |
Presinaptički: ↓ oslobađanja serotonina iz neurona Postsinaptički: anksioliza, antidepresivni učinak, hipotermija, antiagresivni i antinociceptivni učinak, ↑ konvulzivni prag |
↓ uzimanja hrane, ↓ tjelesne težine, antagonizam učinka antidepresiva, ↓konvulzivni prag |
5HT2A |
Agitacija; ↓ aktivnosti noradrenergičkih neurona, hipertermija |
Poboljšanje sporovalnog spavanja i kognitivnih funkcija; ↑ aktivnosti noradrenergičkih neurona |
5HT2C |
Seksualna disfunkcija, apatija, ↓ aktivnosti mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, anksiogeneza, ↓ uzimanja hrane, hipertermija |
Porast apetita/tjelesne težine, anksiolitički učinak, antidepresivni učinak, poboljšanje kognitivnih funkcija, poboljšanje spavanja |
5HT3 |
↑ motiliteta probavnog sustava, mučnina, povraćanje, seksualna disfunkcija |
Antiemetski učinak, opstipacija, anksioliza, ↓ dijareje uzrokovane stresom |
5HT4 |
↑ izlučivanja acetilkolina u probavnom sustavu: ↑motiliteta probavnog sustava i dijareja. anksiolitički i antidepresivni učinak |
↓ motiliteta probavnog sustava |
5HT7 |
Poboljšanje pamćenja |
Anksiolitički i antidepresivni učinak, blagi antipsihotični učinak |
Naprijed navedene osobine koristimo u kombinaciji antidepresiva s antipsihoticima nove generacije. Naime, uz optimalnu dozu jednog antidepresiva, oko 1/3 bolesnika neće imati dobar terapijski odgovor. Stoga se posljednjih godina u kliničkoj praksi sve češće primjenjuju antipsihotici nove generacije kao dodatna terapija uz antidepresiv. U tablici 2. navedeni su antipsihotici koji su odobreni od Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), kao dodatna terapija u depresivnom poremećaju.
Tablica 2. Antipsihotici koji su odobreni kao dodatna terapija uz antidepresive u depresivnom poremećaju
Antipsihotik |
Indikacija |
Doza u liječenju depresivnog poremećaja |
Doza u liječenju shizofrenije |
Aripiprazol |
Dodatna terapija uz antidepresiv u depresivnom poremećaju |
5-10 mg/d, maksimalna doza: 15 mg/d |
10-30 mg/d |
Dugodjelujući kvetiapin |
Dodatna terapija uz antidepresiv u depresivnom poremećaju |
150-300 mg/d |
400-800 mg/d |
Olanzapin |
Terapijski rezistentna depresija uz terapiju fluoksetinom |
Olanzapin 5-20 mg/d, uz fluoksetin 20-50 mg/d |
10-20 mg/d |
Prvi uvjet da bi antipsihotik imao antidepresivni učinak jest da nije snažan antagonist dopaminskih D2 receptora. Naime, čvrsta blokada D2 receptora može uzrokovati disforiju. Stoga antipsihotici poput haloperidola i flufenazina nikako ne mogu imati antidepresivni učinak.
Drugi uvjet je da antipsihotik ima učinke izvan dopaminskog sustava, poglavito na serotoninski i noradrenergički sustav. Učinci naprijed navedenih antipsihotika kojima se tumači pojačanje učinka antidepresiva prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. Mehanizmi antidepresivnog učinka u antipsihotika
Antipsihotik |
Učinak na D2 receptore |
Ostali učinci |
Aripiprazol |
Parcijalni agonist |
Parcijalni agonist 5HT1A receptora, antagonist 5HT7 receptora |
Kvetiapin |
Slabi blokator D2 receptora, niti u visokim dozama ne okupira više od 50-60% D2 receptora |
Antagonist adrenergičkih α2 receptora, metabolit desmetilkvetiapin je antagonist 5HT2A i 5HT7 receptora, parcijalni agonist 5HT1A receptora, te inhibitor NETa |
Olanzapin |
Umjereni blokatorD2 receptora, značajnija blokada D2 receptora tek pri visokim dozama |
Antagonist 5HT2A, 5HT2C, 5HT6 i 5HT7 receptora |
U mladih i tjelesno zdravih osoba imamo na raspolaganju mnogo različitih antidepresiva te ih lako možemo prilagoditi potrebama bolesnika. Antidepresive različitih mehanizama djelovanja primjenjujemo da bismo mogli utjecati na različite simptome u različitih bolesnika.
Međutim, u starijih i/ili tjelesno bolesnih koji uzimaju i (često brojnu) drugu terapiju, izbor AD-a je sužen. Iako učinak AD-a nije do kraja poznat, prilagodba vrste i doze AD-a osobinama bolesnika i kliničkoj slici, uz pažljivu opservaciju i dobar terapijski savez, značajno povećava naše šanse za uspjeh liječenja. Svaki antidepresiv se po određenim osobinama razlikuje od svih ostalih. Podnošljivost modernih antidepresiva općenito je dobra. U svakom slučaju, blage i prolazne nuspojave (ako ispravno odaberemo antidepresiv za pojedinog bolesnika) su mnogo manja šteta bolesniku nego neliječeni depresivni poremećaj. Primjenjujući naše spoznaje o mehanizmu djelovanja antidepresiva u svakodnevnom radu, odlučujemo koji antidepresiv dati određenom bolesniku, u kojoj dozi, u koje doba dana i s kojim ostalim lijekovima.