dr. sc. Ante Silić, dr. med. spec. psihijatrije
17.07.2015.
Biološki gledano, depresivni poremećaj nije jednoznačan, tj. postoje različiti biološki entiteti koji mogu rezultirati kliničkim slikama koje danas fenomenološki klasificiramo kao depresivni poremećaj. Dualni antidepresivi predstavljaju važnu terapijsku opciju i to u samom početku individualiziranog liječenja depresivnog poremećaja.
Depresivni poremećaj je velik i rastući javnozdravstveni problem.
Metode liječenja depresivnog poremećaja možemo podijeliti u farmakološke i nefarmakološke.
Farmakološke mogućnosti liječenja:
Zajedničko svim antidepresivima koje danas koristimo u svakodnevnoj kliničkoj praksi je da pojačavaju neurotransmisiju jednoga ili više monoamina.
Vezano uz preporuku lijekova prve linije ili lijeka izbora u liječenju depresivnog poremećaja danas postoje brojne smjernice. Među trenutno važećim smjernicama postoje brojne nedosljednosti te izostaje suglasnost oko terapije izbora u bilo kojem koraku liječenja depresivnog poremećaja. Ono u čemu se slažu jest primjena antidepresiva i psihoterapije kao prvog oblika liječenja depresivnog poremećaja, bez sustavnog specificiranja psihofarmaka ili terapijske tehnike.
Tako npr. svjetski savez udruženja biologijske psihijatrije (WFSBP) i Američka psihijatrijska udruga (APA) ne preporučuju neki specifičan oblik antidepresiva kao primarni oblik liječenja (1). Vodič Nacionalnog instituta za zdravlje i Kliničku izvrsnost (NICE), preporučuje SSRI kao primarni oblik liječenja depresivnog poremećaja (2).
Među novijim algoritmina je i Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual (TMAP) iz 2008. godine koji prepoznaje kompleksnost problematike liječenja depresivnog poremećaja te među prvima u prvu liniju terapije depresivnog poremećaja ubraja i dualne antidepresive (3).
Biološki gledano, depresivni poremećaj nije jednoznačan, tj. postoje različiti biološki entiteti koji mogu rezultirati kliničkim slikama koje danas fenomenološki klasificiramo kao depresivni poremećaj.
Još uvijek najaktualnija i najcitiranija teorija je upravo monoaminska prema kojoj depresivni poremećaj nastaje prvenstveno radi nedostatka monoamina, serotonina, noradrenalina ili dopamina (4, 5, 6).
Navedeni deficit monoamina nastaje radi otežane sinteze monoamina iz aminokiselina (triptofan ili tirozin) ili pretjerane razgradnje (veća aktivnost enzima MAO ili COMT) ili otežanom neurotransmisijom preko odgovarajućih monoaminskih postsinaptičkih receptora. Prva neurokemijska teorija depresivnog poremećaja postavljena je nakon kliničke opservacije u bolesnika s hipertenzijom i tuberkulozom prije šezdesetak godina (6). Primijećeno je da bolesnici s hipertenzijom liječeni rezerpinom razvijaju simptome depresivnog poremećaja. Naime, rezerpin djeluje tako da sprječava uskladištenje monoamina u sinaptičke vezikule i na taj način se povećava razgradnja monoamina i smanjuje se dostupnost monoamina za neurotransmisiju (7). Nasuprot tome, u bolesnika s tuberkulozom primijećeno je da se terapijom iproniazidom poboljšava njihovo raspoloženje. Kasnije se iproniazid pokazao efikasan inhibitor MAO (8). Drugim riječima, dostupnost monoamina povećava se pod utjecajem iproniazida. Na osnovi ovih zapažanja stvorena je monoaminska (neurokemijska) teorija depresivnog poremećaja. Povezanost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja s pojedinim monoaminima nalazi se u tablici 1. S obzirom na pojavnost i izraženost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja u liječenju ćemo se odlučiti za antidepresiv koji svojim mehanizmom djelovanja najviše djeluje na navedeni neurotransmiter (9, 10, 11).
Simptom depresivnog poremećaja |
Monoamin |
Projekcija iz nuclei raphe u: |
Depresivno raspoloženje |
Serotonin, dopamin i noradrenalin |
Ventromedijalni prefrontalni korteks |
Apatija i gubitak interesa |
Dopamin i noradrenalin |
Prefrontalni korteks |
Poremećaj spavanja |
Serotonin |
Talamus, hipotalamus, prefrontalni korteks |
Osjećaj umora |
Dopamin i noradrenalin |
Prefrontalni korteks |
Egzekutivne funkcije |
Dopamin i noradrenalin |
Dorzolateralni prefrontalni korteks |
Agitacija/retardacija |
Serotonin, dopamin i noradrenalin |
Prefrontalni korteks i bazalni gangliji |
Promjene apetita |
Serotonin |
Hipotalamus |
Suicidalne misli |
Serotonin |
Orbitofrontalni korteks |
Osjećaj krivnje |
Serotonin |
Ventromedijalni prefrontalni korteks |
Tablica 1. Povezanost pojedinih simptoma depresivnog poremećaja s monoaminima
Monoaminska hipoteza depresivnog poremećaja pretpostavlja nedostatak serotonina ili noradrenalina u mozgu. Monoaminergičnu neurotransmisiju čine serotonin (5-hidroksitriptamin) i/ili noradrenalin koji se otpuštaju iz presinaptičkih neurona. Serotonin se sintetizira iz triptofana, a prvi korak sinteze katalizira triptofan hidroksilaza (TPH). Noradrenalin se sintetizira iz tirozina, a njegov prvi korak sinteze katalizira tirozin hidroksilaza. Oba monoaminska neurotransmitera se pohranjuju u vezikulama u presinaptičkom neuronu i otpuštaju u sinaptičku pukotinu gdje imaju učinak na presinaptički i postsinaptički neuron. Prestanak djelovanja neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini događa se njihovim uklanjanjem ponovnom pohranom oslobođenih neurotransmitora putem serotoninergičkog, odnosno noradrenergičkih transportera na presinaptičkom neuronu, te mehanizmom povratne sprege putem autoreceptora na presinaptičkom neuronu (5-HT1A i 5-HT1B za serotonin i alfa 2 za noradrenalin).
Monoaminooksidaza A (MAO-A) katabolizira monoamine u presinaptičkom neuronu i na taj način neizravno regulira sadržaj vezikula. Protein p11 koji je u interakciji s 5-HT1B autoreceptorima, pojačava aktivnost MAO-A.
Na postsinaptičkom neuronu, monoamini se vežu za dvije osnovne vrste G-proteinskih receptora: cAMP receptori koji aktiviraju adenilat ciklazu (AC) i fofatidilinozitolski (PI) receptori koji aktiviraju fosfolipazu C (PLC). PLC stvara inozitol tri-fosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG); cAMP aktivira proteinsku kinazu A (PKA) i IP3, a DAG aktivira proteinsku kinazu C (PKC).
Nalazi u bolesnika koji boluju od depresivnog poremećaja koji su sukladni monoaminskoj hipotezi uključuju relaps depresivnog poremećaja inhibicijom tirozin hidroksilaze ili smanjenjem unosa triptofana hranom, češću mutacija TPH2, pojačano vezanje za MAO-A, subsenzitivnost 5-HT1A receptora, smanjene razine p11, polimorfizme monoaminskih transportera, slabu reaktivnost G proteina, smanjenu razinu cAMP, inozitola i CREBa (12).
Više istraživanja nalazi nisku koncentraciju trombocitnog serotonina u depresivnom poremećaju. Koncentracija serotonina u trombocitima dodatno je snižena u suicidalnih depresivnih bolesnika. Također, istovjetan nalaz nađen je s glavnim metabolitom serotonina 5-HIA u cerebrospinalnom likvoru ili 24-satnom urinu depresivnih bolesnika, poglavito onih suicidalnih. Isti nalaz povezan je i s impulzivnošću i općenito agresivnim ponašanjem. Istraživanja radioaktivno obilježenim imipraminom pokazala su smanjenu gustoću transportera za serotonin na različitim modelima depresivnog poremećaja uključujući i drug-naive bolesnike. Tako se ključni nalazi vezani uz serotonin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:
U bolesnika s depresivnim poremećajem nađena je povećana koncentracija metabolita noradrenalina MHPG (3-metoksi-4-hidroksifenilglikol). Međutim ovaj nalaz nije specifičan jer je istovjetan nađen i u shizofreniji. Nakon liječenja antidepresivima koncentracija MHPG se smanjuje. Oni bolesnici s višim koncentracijama MHPH pokazali su bolji klinički odgovor upravo na noradrenergičke antidepresive (16, 17).
Također, bolesnici s depresivnim poremećajem imaju povećan broj α2 adrenergičkih receptora na trombocitima ili β-adrenergičkih receptora postmortalno u CNS-u. U studijama provokacije s klonidinom (lijek koji djeluje preko α-adrenergičkih receptora) nađen je drugačiji hormonalni odgovor u depresivnih bolesnika prema zdravim kontrolama (18, 19, 20, 21).
Tako se ključni nalazi vezani uz noradrenalin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:
Umiješanost dopamina u neurobiologiju depresivnog poremećaja sugerira nam iskustvo u Parkinsonovoj bolesti. Naime, u ovoj bolesti je glavni patofiziološki mehanizam smanjenje dopaminske neurotransmisije u nigrostrijatalnom putu. Jedan od prvih simptoma Parkinsonove bolesti, čak prije pojave ekstrapiramidnih simptoma, jest sniženo raspoloženje (22).
Također liječenje shizofrenije jakim dopaminskim antagonistima može pojačati depresivnu simptomatiku, avoliciju, anhedoniju i izazvati psihomotornu retardaciju (depresivni pomak u shizofreniji). S druge strane, droge, kao amfetamini koji pojačavaju dopaminergičku neurotransmisiju mogu pozitivno utjecati na simptome depresivnosti (11).
Tako se ključni nalazi vezani uz dopamin u depresivnom poremećaju mogu sumirati na sljedeći način:
Ima i istraživanja koja osim monoamina u patofiziologiji depresivnog poremećaja istražuju i druge neurotransmitorske sustave kao acetilkolinski, gabaergički ili glutamatni sustav (23, 24, 25). Primjerice, u depresivnih je bolesnika zabilježena hipersenzitivnost kolinergičnog sustava. Navedeno je povezano s još jednim jakim biološkim pokazateljem u depresivnih bolesnika, a to je poremećena arhitektonika spavanja s manje REM faza spavanja. Depresivni bolesnici su dodatkom arekolina (alkaloida koji djeluje na muskarinske receptore kao acetilkolin) imali drugačiji odgovor i trajanje REM faze spavanja od zdrave kontrolne skupine. Pretjerana hiperaktivnost kolinergičkog sustava dovodi do poremećaja strukture spavanja, posebice skraćenja REM latencije i učestalosti noćnih buđenja, što su česti simptomi depresivnih bolesnika. Glede GABA-ergičkog sustava depresivni bolesnici imaju niže serumske vrijednosti GABE nego li kontrolna skupina zdravih ispitanika. Isto tako krvni srodnici depresivnih bolesnika pokazali su niže vrijednosti GABE u serumu. I aktivnost glutaminergičkog sustava istraživana je u depresivnom poremećaju. Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter. U stanjima stresa povećava se glutamatna neurotransmisija, a glutamatnu neurotransmisiju povećava dodatno povećana koncentracija kortizola. Povećani kortizol i glutamat oštećuju hipokampus, mehanizmom apoptoze, s posljedičnim smanjenjem hipokampalnog volumena koji je zabilježen u depresivnom poremećaju. Smanjenje volumena hipokampusa povezano je i sa smanjenjem BDNF-a koji je nađen u serumu depresivnih bolesnika. BDNF je moždani protein koji sprječava apoptozu, preuranjenu smrt neurona i oblikuje nove sinapse, općenito podržava neuroplastičnost. Neke od dosad provedenih studija pokazale su značajno nižu razliku koncentracije BDNF-a između skupina ispitanika s depresivnim poremećajem i skupina zdravih dobrovoljaca dok u nekim studijama nije nađena razlika. Također, studije su pokazale da BDNF ima trofičke učinke na serotoninske neurone, kao i izravan utjecaj BDNF-a na serotoninsku neurotransmisiju. Nadalje, dokazano je da specifična aktivacija 5-HT2A receptora dovodi do regulacije BDNF-a u frontalnom korteksu i hipokampusu. Mnogobrojni dokazi potvrđuju bliski uzajamni utjecaj BDNF-a i serotoninskog sustava. Točan mehanizam interakcija te je li isti uključen u neuropsihijatrijske poremećaje nije poznat. Štoviše, moguće je da promjene koje se uočavaju nakon perturbacije ili BDNF-a ili serotoninske neurotransmisije predstavljaju u svojoj osnovi kompenzacijski mehanizam (26, 27, 28, 29).
Zbog svega navedenog psihofarmaci koji djeluju samo na jedan izolirani monoaminski sustav (SIPPS) najvjerojatnije niti ne mogu biti lijekovi izbora za liječenje svih depresivnih poremećaja čak i kada se radi o prvoj epizodi. Velika prednost lijekova iz navedene skupine je upravo odsustvo nuspojava, ali postavlja se pitanje učinkovitosti. Naime podatci o učinkovitosti takvog terapijskog pristupa su poražavajući (samo 30% postignutih remisija kod upotrebe SIPPS-a u prvoj liniji terapije (4, 30). S druge strane, terapijska opcija koju nude dualni antidepresivi s učinkovitosti na jedan, dva ili čak tri neurotransmiterska sustava, ovisno o dnevnoj dozi (venlafaksin) je obećavajuća ne samo na teoretskoj osnovi, nego i prema podatcima iz literature i, ne manje važno, prema iskustvima iz svakodnevne kliničke prakse (4, 5, 10, 11).
Zaključno, dualni antidepresivi predstavljaju važnu terapijsku opciju i to u samom početku individualiziranog liječenja depresivnog poremećaja jer na taj način učinkovitim liječenjem sprječavamo terapijsku rezistenciju kao i recidiviranje (kronificiranje) depresivnog poremećaja koji sa sobom nose brojne posljedice (31).