Uvod

Određeni antidepresivi imaju veći učinak prema pojedinim simptomima, što proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja. Iz njega proizlaze i nuspojave.

Antidepresivi su lijekovi koji ublažavaju simptome depresije. Nakon postavljanja dijagnoze umjereno teške i teške depresivne epizode, sljedeći korak je propisivanje antidepresiva. Unatoč napretku na ovom području, ishod liječenja je još uvijek nedostatan. Velike studije pokazale su da je nakon prvog propisanog antidepresiva remisija postiže tek u trećine, a nakon pokušaja liječenja raznim antidepresivima, u dvije trećine osoba. S druge strane, očekivanja od liječenja su sve veća pa tako se danas teži ne samo remisiji, već i potpunom povratku funkcioniranju, tzv., „kognitivnoj remisiji“. Čekajući odgovor na terapiju u određenog bolesnika, gubi se značajno vrijeme i produžava se patnja. Stoga bi postojanje kliničkih i biologijskih parametara koji bi ukazivali na koju terapiju postoji veća vjerojatnost odgovora, bila velika pomoć kliničaru. Unatoč velikom broju istraživanja na ovom području, još uvijek ne postoje pouzdani biološki pokazatelji. Međutim, određeni antidepresivi imaju veći učinak prema pojedinim simptomima, što proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja. Iz njega proizlaze i nuspojave. Cilj ovog teksta je sažeto prikazati mehanizama djelovanja antidepresiva.

Klasifikacija antidepresiva

Danas postoji mnogo različitih antidepresiva. Oni se mogu podijeliti prema kemijskoj strukturi, generacijama i prema mehanizmu djelovanja. Najčešće korištena klasifikacija proizlazi iz njihovog mehanizma djelovanja, kao što prikazuje tablica 1.

Tablica 1. Podjela antidepresiva prema mehanizmu djelovanja

Skupina antidepresiva	Mehanizam djelovanja	Predstavnici
Triciklički antidepresivi (TCA)	Inhibicija serotoninskog transportera (SERT) i noradrenalinskog transportera (NET), ali i djelovanje na druge sustave (antihistaminski i antimuskarinski učinak, blokada  natrijevih kanala, teadrenergičkih α1 receptora)	Amitriptilin, Dezipramin*, Dotiepin*, Imipramin* Klomipramin*,  Maprotilin, Nortriptilin*, Protriptilin*
Inhibitorimonoaminooksidaze (MAO I)	Inhibicija MAO A: ↑ razine serotonina, noradrenalina i dopamina Inhibicija MAO B: ↑ razine dopamina	Neselektivni  i ireverzibilni: Fenelzin* Selektivni i reverzibilni: Inhibitori MAO A: Moklobemid Inhibitori MAO B: Selegilin*
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS)	Blokada SERTa ↑ koncentracije serotonina u sinapsi	Citalopram, Escitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Sertralin
Blokatori ponovne pohrane noradrenalina	Blokada NETa, te posljedični porast koncentracije noradrenalina u sinapsi	Reboksetin
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)	Blokada SERTa i NETa, te posljedični porast koncentracije serotonina i noradrenalina u sinapsi	Desmetilvenlafaksin*, Duloksetin, Levomilnacipram*, Milnacipram*, Venlafaksin
Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (DNRI)	Blokada NETa i DATa, te posljedični porast koncentracije noradrenalina i dopamina u sinapsi	Bupropion
Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA) antidepresivi	Blokatori serotoninskih 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, te noradrenergičkih α2 receptora	Mirtazapin, Mianserin*
Serotoninski antagonisti i inhibitori ponovne pohrane serotonina (SARI)	Blokatori (slabiji) SERTa, i serotoninskih receptora	Trazodon, Nefazodon*
Modulatori unosa serotonina	Indirektan utjecaj na dopaminski i glutamatni sustav	Tianeptin
Agonistimelatoninskih receptora i antagonisti 5HT2C receptora	Agonizam na melatoninske receptore (MT) tipa 1 i 2 i indirektan utjecaj na dopaminski sustav	Agomelatin
InhibitoriSERTai dodatni učinak na serotoninske receptore	Inhibicija ponovne pohrane serotonina, te učinci na nekim serotoninskim receptorima (antagonizam, agonizam, parcijalni agonizam)	Vortioksetin, Vilazodon*

*Nisu prisutni na hrvatskom tržištu

Ova podjela antidepresiva nije apsolutna te može biti zbunjujuća za kliničara. Naime, postoje preklapanja u mehanizmu djelovanja. Osim toga, receptorski učinci antidepresiva jako su ovisni i o dozi.

Mehanizam djelovanja antidepresiva

Velike meta-analize ukazuju na podjednaku učinkovitost antidepresiva u liječenju depresije. Međutim, mogu postojati velike razlike u individualnom odgovoru. Ove razlike proizlaze s jedne strane iz heterogenosti kliničke slike, a s druge strane iz različitih mehanizama djelovanja. Dosadašnja istraživanja su pokazala da se pojedini simptomi depresije mogu povezati sa deficitima određenih monoamina, kao što to prikazuje slika 1. Međutim, niti jedan sustav ne možemo promatrati u izolaciji, budući su svi sustavi međusobno gusto isprepleteni, kako anatomski, tako i funkcionalno-na svim neuronima se nalaze brojni receptori pomoću kojih jedna skupina neurona regulira aktivnost drugih, i obrnuto.

Tri su načina na koje antidepresivi mijanjaju aktivnost monoaminskih sustava, a to su:

1. Inhibicija transportera: SERT-a, NET-a i dopaminskog DAT-a
2. Inhibicija enzima koji razgrađuju monoamine: MAO tipa A i B
3. Vezanje na različite receptore-serotonergičke i noradrenergičke (antidepresivi se ne vežu na dopaminske receptore)

Ove učinke pokazuje slika 2.

Terapija depresije se temelji na povećanju aktivnosti monoamina u mozgu. Ovaj se učinak može postići na nekoliko načina, kao što pokazuje tablica 2.

Tablica 2. Raspodjela antidepresiva prema aminima na koje djeluju

↑ aktivnosti	Mehanizam	Posljedica	Lijekovi
Serotonergičkog sustava	Inhibicija SERTa	↓ pohrane serotonina u neurone	SIPPS, SNRI, TCA*, Vortioksetin*, Trazodon*
	Inhibicija MAO A	↓ razgradnje serotonina	MAO Inhibitori
	Agonizam na presinaptičkim5HT1A receptorima	↑ otpuštanja serotonina u sinapsu	Vortioksetin, Vilazodon, Aripiprazol, Ziprasidon
Noradrenergičkog sustava	Inhibicija NETa	↓ pohrane noradrenalina u neurone	TCA**, SNRI, Reboksetin, Bupropion, Kvetiapin
	Inhibicija MAO A	↓ razgradnjenoradrenalina	MAO Inhibitori
	Blokada presinaptičkihα2 receptora	↑ otpuštanja noradrenalina u sinapsu	Mirtazapin, Risperidon, Paliperidon
Dopaminergičkog sustava	Inhibicija DATa	↓ pohrane dopamina u neurone	Bupropion, Sertralin***
	Inhibicija MAO B	↓ razgradnjedopamina	Selegilin****, Fluoksetin***
	Blokada 5HT2C receptora	↑ otpuštanja dopamina u nekim regijama mozga	Mirtazapin, Trazodon, Fluoksetin***, Agomelatin, brojni antipsihotici nove generacije

*TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade serotoninskog transportera, dokvortioksetin i trazodon imaju u prosječnim dozama slabiji učinak od SIPPSa

** TCA se međusobno razlikuju u stupnju blokade noradrenergičkog transportera

***Ovaj učinak je utvrđen „invitro“, no nije poznato koliko je izražen „in vivo“, te koliko doprinosi antidepresivnom učinku

**** U Hrvatskoj odobren samo kao antiparkinsonik

Iz tablice je vidljivo da neki antidepresivi utječu uglavnom samo na jedan monoaminski sustav, dok drugi utječu na više sustava.  Neki djeluju samo na transporter(e) ili samo na receptore (unimodalnni antidepresivi), a neki i na transporter i na receptore (bimodalni antidepresivi). U daljnjem tekstu ukratko su prikazane pojedine skupine antidepresiva i njima specifičan mehanizam djelovanja.