Rezultati pojedinih istraživanja ukazuju na heterogenost atipičnih antipsihotika u pogledu učinkovitosti ovih lijekova u liječenju shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja, kao i u pogledu njihovih profila nuspojava. Rezultati pojedinih istraživanja ukazuju na razlike u javljanju različitih nuspojava - npr. ekstrapiramidnih simptoma, povećanja tjelesne težine i metaboličkih učinaka tijekom liječenja pojedinim atipičnim antipsihoticima. Daljnja komparativna istraživanja učinkovitosti i profila nuspojava pojedinih atipičnih antipsihotika potrebna su da bi se dalje evaluirale i razjasnile ove razlike.

Antipsihotici druge generacije

Premda antipsihotici druge generacije nude potencijalne benefite u smislu manje ekstrapiramidnih nuspojava i nekih benefita u tretmanu negativnih, afektivnih i kognitivnih simptoma, ovi lijekovi nisu bez vlastitih nuspojava.

Antipsihotici druge generacije razlikuju se prema mnogim osobinama i nisu homogena skupina (1). Nejasna je komparativna učinkovitost različitih antipsihotika druge generacije s obzirom da je mnoštvo studija i preglednih radova daje naizgled proturječne informacije u pogledu navedenog (2). Također, brojna istraživanja provode se u cilju razlikovanja pojedinih atipičnih antipsihotika s obzirom na sklonost izazivanja različitih nuspojava, npr. metaboličkih, kardiovaskularnih, ekstrapiramidnih simptoma (EPS-a), itd. (3,4,5). Premda antipsihotici druge generacije nude potencijalne benefite u smislu manje ekstrapiramidnih nuspojava i nekih benefita u tretmanu negativnih, afektivnih i kognitivnih simptoma, ovi lijekovi nisu bez vlastitih nuspojava (6).
Cilj ovog rada je prikaz rezultata istraživanja iz literature koja su se bavila komparacijama učinkovitosti i profila nuspojava pojedinih atipičnih antipsihotika u liječenju bolesnika sa shizofrenijom i drugim psihotičnim poremećajima.

Istraživanje u kojem su analizirane meta-analize oralnih antipsihotika u liječenju shizofrenije (ukupno 91 meta-analiza koje su uključivale podatke o učinkovitosti atipičnih antipsihotika) pokazalo je heterogenost između atipičnih antipsihotika u pogledu učinkovitosti. Za klozapin je pokazana konzistentna superiornost u odnosu na tipične antipsihotike, praćen olanzapinom i risperidonom, dok meta-analize općenito nisu poduprle razlike u učinkovitosti između ostalih atipičnih antipsihotika u usporedbi sa starijim tipičnim antipsihoticima (7).

Usporedba olanzapina i drugih atipičnih antipsihotika

Rezultati kliničkih studija su pokazali da olanzapin poboljšava opće mentalno stanje i to pozitivne i negativne simptome.

Istraživanje koje je za cilj imalo usporedbu olanzapina i drugih atipičnih antipsihotika u osoba koje boluju od shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja (schizophrenia-like psychosis), uključilo je različite studije iz kojih su dobiveni podaci o usporedbi olanzapina sa amisulpridom, aripiprazolom, klozapinom, kvetiapinom, risperidonom ili ziprasidonom. Rezultati su pokazali da je olanzapin poboljšavao opće mentalno stanje (Positive and Negative Syndrom Scale (PANSS) ukupni rezultat) više nego aripiprazol, kvetiapin, risperidon i ziprasidon, ali ne više nego amisulprid ili klozapin. U skupini ispitanika na olanzapinu manje je osoba trebalo biti rehospitalizirano u ispitivanju nego u skupinama ispitanika na kvetiapinu i ziprasidonu, ali ne i kod ispitanika u skupini na klozapinu (8).

Shizofrenija i rizik za kardiovaskularne bolesti

Pacijenti sa shizofrenijom imaju visoku prevalenciju rizika za kardiovaskularnu bolest i visoki kardiovaskularni mortalitet, s rastućom zabrinutosti oko doprinosa antipsihotika kardiometaboličkom riziku (9). Nadalje, pacijenti sa shizofrenijom i bipolarnim poremećajem vulnerabilni su na razvoj ključnih izmjenjivih rizičnih čimbenika za kardiovaskularne bolesti, kao što su pretilost, pušenje, hipertenzija, dislipidemija i diabetes melitus tip 2 (10).

Shizofrenija i metabolički sindrom

Zbog stila života, bolesti i utjecaja lijekova bolesnici sa shizofrenijom imaju značajan rizik za kardiometaboličke bolesti.

Dok antipsihotici druge generacije imaju benefit reduciranog rizika javljanja poremećaja pokreta, povezuju se s povećanjem tjelesne težine i metaboličkim učincima. Antipsihotici druge generacije predstavljaju heterogeni rizik za povećanje tjelesne težine. Također, različiti pojedinci koji dobivaju isti lijek pokazuju različite promjene tjelesne težine (11).

Istraživanje u kojem su sažeti akumulirani podaci o prevalenciji metaboličkog sindroma u pacijenata sa shizofrenijom i ispitani dokazi za biološki doprinos mentalne bolesti metaboličkom riziku, rezultati su pokazali da shizofrenija povećava predispoziciju prema metaboličkoj disfunkciji neovisno o izloženosti okolini. Zaključeno je da zbog stila života, bolesti i utjecaja lijekova bolesnici sa shizofrenijom imaju značajan rizik za kardiometaboličke bolesti (12). Nuspojave antipsihotika mogu uzrokovati dijagnostičke probleme kod odlučivanja o etiologiji ovih simptoma (somatski poremećaji vs. nuspojave) tijekom tretmana psihotičnih poremećaja (13).

Nuspojave antipsihotika

Incidencija EPS-a razlikuje se između antipsihotika druge generacije, pri čemu je risperidon povezan sa najviše, a klozapin sa najmanje EPS-a. Vjerojatnost razvoja EPS-a kod tretmana antipsihoticima druge generacije ovisi ne samo o specifičnom lijeku, već također i o brzini povećanja doze, ciljnoj dozi i pacijentovoj intrinzičkoj vulnerabilnosti na EPS

Različita istraživanja ispitivala su povećanje tjelesne težine, metaboličke promjene i javljanje EPS-a (ekstrapiramidnog sindroma) tijekom tretmana pojedinim atipičnim antipsihoticima (3,14,15). Prema rezultatima meta-analize studija koje su uspoređivale metaboličke nuspojave amisulprida, aripiprazola, klozapina, olanzapina, kvetiapina, risperidona, sertindola, ziprasidona i zotepina (uključeno je 48 studija), kod olanzapina je nađeno više povećanja tjelesne težine nego kod svih ostalih antipsihotika druge generacije osim klozapina, gdje nije nađena razlika. Kod olanzapina je nađeno više porasta kolesterola nego kod aripiprazola, risperidona i ziprasidona (nije nađena razlika u usporedbi sa amisulpridom, klozapinom i kvetiapinom). Također, kod olanzapina je nađeno više povećanja glukoze nego kod amisulprida, aripiprazola, kvetiapina, risperidona i ziprasidona, a nije bilo razlike u usporedbi sa klozapinom (14). Rezultati istraživanja iz ranijeg pregleda literature pokazali su da je liječenje klozapinom i olanzapinom povezano s najvećim rizikom klinički značajnog povećanja tjelesne težine. Risperidon, kvetiapin, amisulprid i zotepin generalno pokazuju nizak do umjeren nivo prosječnog povećanja tjelesne težine i skroman rizik od klinički značajnog povećanja tjelesne težine. Liječenje ziprasidonom i aipiprazolom su generalno povezani s minimalnim prosječnim povećanjem tjelesne težine i najnižim rizikom značajnijeg porasta. Istraživanja nude generalno konzistentne dokaze da su liječenje klozapinom i olanzapinom povezani s povećanim rizikom za dijabetes melitus i dislipidemiju (15). Incidencija EPS-a razlikuje se između antipsihotika druge generacije, pri čemu je risperidon povezan sa najviše, a klozapin sa najmanje EPS-a. Vjerojatnost razvoja EPS-a kod tretmana antipsihoticima druge generacije ovisi ne samo o specifičnom lijeku, već također i o brzini povećanja doze, ciljnoj dozi i pacijentovoj intrinzičkoj vulnerabilnosti na EPS (3). U višim dozama risperidon je rangiran sa višim rizikom EPS-a nego olanzapin i ziprasidon, ali njegov rizik od EPS-a niži je pri nižim dozama (16).

U istraživanju koje je imalo za cilj usporediti učinkovitost i sigurnost ziprasidona u usporedbi sa olanzapinom u bolesnika s prvom epizodom shizofrenije koji ranije nisu bili liječeni (80 pacijenata je randomizirano u 6-tjedni tretman ili sa 80-160 mg/dan ziprasidona ili 10-20 mg/dan olanzapina) nije nađena razlika u učinkovitosti liječenja. Tjelesna težina značajno je porasla tijekom liječenja olanzapinom, dok je više ekstrapiramidnih simptoma uočeno kod tretmana ziprasidonom (4). Rezultati 6-tjednog multicentričnog otvorenog istraživanja u kojem su uspoređivani metabolički učinci liječenja olanzapinom i ziprasidonom u pacijenata s prvom epizodom shizofrenije pokazali su da je ziprasidon bio povezan s manje nuspojava na metabolizam glukoze i lipida u pacijenata s prvom epizodom shizofrenije. U usporedbi s olanzapinom, ziprasidon je inducirao više prolongacija korigiranog QT intervala i ekstrapiramidnih nuspojava. Oba lijeka su bila učinkovita u poboljšanju simptoma shizofrenije, ali smanjenje ukupnog rezultata na PANSS-u bilo je značajno veće u skupini na olanzapinu (5). Rezultati istraživanja koje je ispitivalo učinkovitost ziprasidona i olanzapina i nivo serumskog prolaktina kod tretmana u bolesnika sa shizofrenijom koji do tada nisu liječeni psihofarmacima (liječenje je trajalo 4 tjedna) pokazali su da su i ziprasidon i olanzapin bili učinkoviti u bolesnika sa shizofrenijom koji do tada nisu liječeni psihofarmacima, ali je olanzapin bio superioran u pogledu pozitivnih i općih psihopatoloških simptoma. Ziprasidon je bio povezan a većim promjenama u nivou prolaktina u odnosu na olanzapin kod žena (17).

Rezultati istraživanja u kojem je evaluirana učinkovitost i podnošljivost sertindola u usporedbi s olanzapinom u pacijenata sa kroničnom shizofrenijom koji nisu imali dobar odgovor na raniji tretman (ukupno je liječeno 389 pacijenata, 196 sa sertindolom (srednja doza = 17 mg/dan) i 193 sa olanzapinom (srednja doza =16 mg/dan)) pokazali su da su oba lijeka poboljšavala rezultate na skalama učinjkovitosti, uključujući ukupan rezultat na PANSS-u. Također, imali su slične profile nuspojava u pogledu ukupne incidencije neželjenih učinaka. Incidencija asimptomatske QT prolongacije bila je viša u skupini na sertindolu (18).

Praćenje nuspojava antipsihotika

Značajno više povećanje tjelesne težine nađeno je u pacijenata na standardnim tabletama olanzapina u usporedbi sa oralnim raspadljivim olanzapinom. Povećanje BMI-a je također bilo značajno više u skupini na tabletama olanzapina u skupini na oralno raspadljivom olanzapinu.

Praćenje nuspojava antipsihotika dio je svakodnevne kliničke prakse i premda se naše znanje o nuspojavama povećalo, kliničari su svakodnevno suočeni s ovom problematikom i primorani tražiti opcije u zbrinjavanju različitih nuspojava i njihovog utjecaja na zdravlje, funkcioniranje bolesnika, kvalitetu života i terapijsku suradljivost (19).

Pojedina istraživanja su ispitivala razlike u promjeni tjelesne težine kod bolesnika na standardnom oralnom tretmanu u usporedbi sa raspadljivom tabletom olanzapina, a rezultati su varirali (20,21). U istraživanju u kojem su ispitivane razlike u promjeni tjelesne težine kod tretmana standardnim tabletama olanzapina i raspadljivim tabletama olanzapina u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni olanzapinom (12-mjesečna studija) nije nađena značajna razlika u povećanju tjelesne težine između dva oblika olanzapina (20). U drugom istraživanju pacijenata sa prvom epizodom psihotičnog poremećaja koji ranije nisu liječeni ispitivana razlika u promjeni tjelesne težine između bolesnika koji kroz 6 tjedana dobivali olanzapin (standardne tablete vs. oralna raspadljiva formulacija), nakon 6 tjedana liječenja olanzapinom značajno više povećanje tjelesne težine nađeno je u pacijenata na standardnim tabletama (srednje povećanje tjelesne težine 6,3 +/- 1,9 Kg) u usporedbi sa oralnim raspadljivim olanzapinom (srednje povećanje tjelesne težine 3,3 +/- 3,2 Kg). Povećanje BMI-a je također bilo značajno više u skupini na tabletama olanzapina (srednje povećanje od 2,1 kg/m(2) u usporedbi sa 1,1 kg/m(2) u skupini na oralno raspadljivom olanzapinu (22).

U istraživanju koje je ispitivalo postojanje razlike u antidepresivnom učinku između antipsihotika druge generacije u klinički relevantnom uzorku pacijenata sa psihozom (pacijenti su randomizirani na olanzapin, kvetiapin, risperidon ili ziprasidon i praćeni u periodu do 2 godine, te ponavljano evaluirani uporabom ocjenskih ljestvica the Positive and Negative Syndrome Scale-Depression factor (PANSS-D) i the Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS)) nije nađena značajna razlika u antidepresivnom učinku između olanzapina, kvetiapina, risperidona ili ziprasidona (23).

Rizik suicidalnog ponašanja

Procjenjuje se da će 10% osoba sa shizofrenijom učiniti suicid (24). Rezultati multicentričnog, randomiziranog, međunarodnog 2-godišnjeg istraživanja koje je uspoređivalo rizik suicidalnog ponašanja u pacijenata liječenih klozapinom u usporedbi s olanzapinom pokazali su da je terapija klozapinom pokazala superiornost u odnosu na olanzapin u prevenciji pokušaja suicida u pacijenata sa shizofrenijom i shizoafektivnim poremećajem sa visokim rizikom za suicid (25).

Nesuradljivost pacijenta

Iznimno je važno bolesnika upozoriti na mogućnost razvoja nuspojava tijekom primjene pojedinog psihofarmaka, kako bi se iste što ranije prepoznale i ne bi značajnije utjecale na tijek liječenja, suradljivost bolesnika i kvalitetu njegova života.

Nesuradljivost pacijenta je čest problem u kliničkom radu, a razlozi za to mogu biti višestruki (26). Iznimno je važno bolesnika upozoriti na mogućnost razvoja nuspojava tijekom primjene pojedinog psihofarmaka, kako bi se iste što ranije prepoznale i ne bi značajnije utjecale na tijek liječenja, suradljivost bolesnika i kvalitetu njegova života (26). Pojedine studije ispitivale su vremensko razdoblje do prekida terapije atipičnim antipsihoticima te razloge za prekid ili nastavak terapije atipičnim anttipsihoticima. Prema rezultatima Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia study, vrijeme do prekida tretmana bilo je duže za pacijente liječene kvetiapinom (median, 9,9 mjeseci) i olanzapinom (7,1 mjeseci) u usporedbi sa risperidonom (3,6 mjeseci) (27). Rezultati istraživanja koje je imalo za cilj ocjenu razloga za prekid ili nastavak terapije olanzapinomu pacijenata sa shizofrenijom iz perspektive pacijenata i kliničara pokazali su da su glavni razlozi za nastavak tretmana olanzapinom bili pacijentova percepcija poboljšanja, poboljšanje pozitivnih simptoma i poboljšano funkcioniranje, dok su glavni razlozi za prekid tretmana olanzapinom bili nedovoljno poboljšanje ili pogoršanje pozitivnih simptoma, neželjeni učinci i nedovoljno poboljšanje ili pogoršanje negativnih simptoma, uz visoku suglasnost ocjena od strane pacijenata i kliničara (28).

Zaključno, rezultati pojedinih istraživanja ukazuju na heterogenost atipičnih antipshotika u pogledu učinkovitosti i profila nuspojava. Daljnja komparativna istraživanja učinkovitosti i profila nuspojava pojedinih atipičnih antipsihotika potrebna su da bi se razjasnile ove razlike.

Adresa za dopisivanje:
Doc.dr.sc. Suzana Uzun, prim.dr.med.
Klnika za psihijatriju Vrapče
Bolnička cesta 32, Bolnička cesta 32
e-mail: suzana.uzun@gmail.com

Literatura

1. LEUCHT S, CORVES C, ARBTER D, ENGEL RR, LI C, DAVIS JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373(9657):31-41.
2. TANDON R, FLEISCHHACKER WW. Comparative efficacy of antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a critical assessment. Schizophr Res 2005;79(2-3):145-55.
3. WEIDEN PJ. EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same. J Psychiatr Pract 2007 Jan;13(1):13-24.
4. LI YM, ZHAO JP, OU JJ, WU RR. Efficacy and tolerability of ziprasidone vs. olanzapine in naive first-episode schizophrenia: a 6-week, randomized, open-label, flexible-dose study. Pharmacopsychiatry 2012 Jul;45(5):177-81.
5. OU JJ, XU Y, CHEN HH, FAN X, GAO K, WANG J, GUO XF, WU RR, ZHAO JP. Comparison of metabolic effects of ziprasidone versus olanzapine treatment in patients with first-episode schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 2012 Aug 28.
6. THOMAS SP, NANDHRA HS, SINGH SP. Pharmacologic treatment of first-episode schizophrenia: a review of the literature. Prim Care Companion CNS Disord 2012;14(1). pii: PCC.11r01198.
7. CITROME L. A systematic review of meta-analyses of the efficacy of oral atypical antipsychotics for the treatment of adult patients with schizophrenia. Expert Opin Pharmacother 2012 Aug;13(11):1545-73.
8. KOMOSSA K, RUMMEL-KLUGE C, HUNGER H, SCHMID F, SCHWARZ S, DUGGAN L, KISSLING W, LEUCHT S. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2010 Mar 17;(3):CD006654.
9. MEYER JM. Antipsychotics and metabolics in the post-CATIE era. Curr Top Behav Neurosci 2010;4:23-42.
10. NEWCOMER JW. Medical risk in patients with bipolar disorder and schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006;67 Suppl 9:25-30; discussion 36-42.
11 ROERIG JL, STEFFEN KJ, MITCHELL JE. Atypical antipsychotic-induced weight gain: insights into mechanisms of action. CNS Drugs 2011 Dec 1;25(12):1035-59.
12. MEYER JM, STAHL SM. The metabolic syndrome and schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2009 Jan;119(1):4-14.
13. KOZUMPLIK O, UZUN S, JAKOVLJEVIĆ M. Psychotic disorders and comorbidity: somatic illness vs. side effect. Psychiatr Danub 2009 Sep;21(3):361-7.
14. RUMMEL-KLUGE C, KOMOSSA K, SCHWARZ S, HUNGER H, SCHMID F, LOBOS CA, KISSLING W, DAVIS JM, LEUCHT S. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res 2010 Nov;123(2-3):225-33.
15. NEWCOMER JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005;19 Suppl 1:1-93.
16. TARSY D, BALDESSARINI RJ, TARAZI FI. Effects of newer antipsychotics on extrapyramidal function. CNS Drugs 2002;16(1):23-45.
17. WU XL, WANG JH, HU SH, TAO J. Serum prolactin levels and the acute-phase efficacy in drug-naïve schizophrenia treated with ziprasidone and olanzapine (translated version). East Asian Arch Psychiatry 2012 Mar;22(1):7-11.
18. KWON JS, MITTOUX A, HWANG JY, ONG A, CAI ZJ, SU TP. The efficacy and safety of 12 weeks of treatment with sertindole or olanzapine in patients with chronic schizophrenia who did not respond successfully to their previous treatments: a randomized, double-blind, parallel-group, flexible-dose study. Int Clin Psychopharmacol 2012 Nov;27(6):326-35.
19. KOZUMPLIK O, UZUN S. Recommendations from treatment guidelines for schizophrenia regarding monitoring of side effects of antipsychotics: brief review. Psychiatr Danub 2009;21(1):95-98.
20. KUSUMI I, HONDA M, UEMURA K, SUGAWARA Y, KOHSAKA M, TOCHIGI A, KOYAMA T. Effect of olanzapine orally disintegrating tablet versus oral standard tablet on body weight in patients with schizophrenia: a randomized open-label trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012 Mar 30;36(2):313-7.
21. KOZUMPLIK O, UZUN S, JAKOVLJEVIĆ M. Weight loss during therapy with olanzapine orally disintegrating tablets: two case reports. Psychiatr Danub 2009 Mar;21(1):72-4.
22. ARRANZ B, SAN L, DUEÑAS RM, CENTENO M, RAMIREZ N, SALAVERT J, DEL MORAL E. Lower weight gain with the orally disintegrating olanzapine than with standard tablets in first-episode never treated psychotic patients. Hum Psychopharmacol 2007 Jan;22(1):11-5.
23. KJELBY E, JØRGENSEN HA, KROKEN RA, LØBERG EM, JOHNSEN E. Anti-depressive effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone: a pragmatic, randomized trial. BMC Psychiatry 2011 Aug 31;11:145.
24. SIRIS SG. Suicide and schizophrenia. J Psychopharmacol 2001 Jun;15(2):127-35.
25. MELTZER HY, ALPHS L, GREEN AI, ALTAMURA AC, ANAND R, BERTOLDI A, BOURGEOIS M, CHOUINARD G, ISLAM MZ, KANE J, KRISHNAN R, LINDENMAYER JP, Potkin S; International Suicide Prevention Trial Study Group. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003 Jan;60(1):82-91.
26. UZUN S, KOZUMPLIK O, MIMICA N, FOLNEGOVIĆ-ŠMALC V. Nuspojave psihofarmaka. Zagreb:Medicinska naklada, Psihijatrijska bolnica Vrapče; 2005.
27. STROUP TS, LIEBERMAN JA, MCEVOY JP, SWARTZ MS, DAVIS SM, CAPUANO GA, ROSENHECK RA, KEEFE RS, MILLER AL, BELZ I, HSIAO JK; CATIE INVESTIGATORS. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine: a CATIE study. Am J Psychiatry 2007 Mar;164(3):415-27.
28. CHEN J, ASCHER-SVANUM H, NYHUIS AW, CASE MG, PHILLIPS GA, SCHUH KJ, HOFFMANN VP. Reasons for continuing or discontinuing olanzapine in the treatment of schizophrenia from the perspectives of patients and clinicians. Patient Prefer Adherence. 2011;5:547-54.