Uvod

Primjena antipsihotika je temelj liječenja shizofrenije, gdje se primjenjuju duže od pola stoljeća. Otkriće klorpromazina smatra se jednim od najvećih otkrića XX stoljeća. Do 1964., ovim je lijekom liječeno oko 50 milijuna osoba širom svijeta (Kane i Correll, 2010). Ne samo da je klorpromazin pomogao milijunima ljudi, već je i otvorio put za razvoj brojnih novih antipsihotika. U novije vrijeme, antipsihotici se primijenjuju i u bipolarnom afektivnom poremećaju, depresivnom poremećaju, te u poremećajima ponašanja u sklopu raznih psihijatrijskih poremećaja. Danas na raspolaganju imamo veliki broj antipsihotika, u svijetu postoji više od 60 antipsihotika u kliničkoj primjeni. Novi antipsihotici svake se godine pojavljuju na tržištu. Međutim, ne postoje dva antipsihotika sa jednakim osobinama. Također, antipsihotici nove generacije niti približno nisu homogena skupina. Višegodišnje kliničko iskustvo samo je potvrdilo razlike među njima. Poznavajući sličnosti i razlike među njima, kao i osobine bolesnika, možemo odabrati onaj koji će dovesti do poboljšanja simptoma uz najmanji mogući rizik nuspojava. Upravo zbog velikih individualnih razlika u učinkovitosti i podnošljivosti antipsihotika, primjena antipsihotika veliki je izazov za kliničara (Correll, 2010).

Razlike u farmakodinamici

Farmakodinamika obuhvaća mehanizam djelovanja lijekova. Antipsihotici su blokatori receptora, te se međusobno razlikuju po slijedećim osobinama:
1) Intenzitet blokade dopaminskih D2 receptora (u daljnjem tekstu samo D2 receptora)
2) Brzina disocijacije antipsihotika sa D2 receptora
3) Afinitet prema drugim sustavima (serotoninskom, histaminskom, kolinergičkom, i ostalima)

Antipsihotici - antagonisti dopaminergičkih D2 receptora

Smatra se da nema antipsihotičnog učinka ukoliko je okupiranost D2 receptora manja od 50%.

U skladu s dopaminskom teorijom shizofrenije, svi antipsihotici koji se danas nalaze u kliničkoj primjeni su antagonisti dopaminergičkih D2 receptora, što se ustanovilo 70ih godina, a posljednjih 20ak godina potvrdilo i PET i SPECT studijama (Howes i sur, 2009). Smatra se da je povećano otpuštanje dopamina u subkortikalnim područjima, uključujući striatum, odnosno, da je pojačana dopaminska aktivnost barem dijelom odgovorna za nastanak psihotičnih simptoma, ali također i manije, agresije i tikova (Correll, 2010). Neliječeni shizofreni bolesnici imali su povećanu razinu dopamina u sinapsama, odnosno, povećanu okupiranost strijatalnih D2 receptora dopaminom, u odnosu na zdrave osobe (Abi-Dargham i sur, 2000).
Antipsihotici „poništavaju" ovaj višak dopamina. Svi antipsihotici koje poznajemo blokatori su D2 receptora, iako u različitom postotku. Smatra se da nema antipsihotičnog učinka ukoliko je okupiranost D2 receptora manja od 50%. Prilikom određivanja vrste i doze doze antipsihotika, potrebno je poznavati učinak antipsihotika na blokadu D2 receptora, iz kojeg proizlazi učinak, ali i nuspojave, što je prikazano na slici 1.

Okupiranost strijatalnih D2 receptora

Zauzetost oko 65% D2 receptora antipsihotikom koji je potpuni antagonist na D2 receptore smatra se optimalnom za terapijski (antipsihotični) učinak. Nadalje, okupiranost D2 receptora veća od 78% u striatumu dovodi do ekstrapiramidnih nuspojava (EPS) ali i disforije, osjećaja nesigurnosti i manjka samopouzdanja.

Okupiranost strijatalnih D2 receptora je jedno od najvećih područja istraživanja u psihijatriji (Frankle i Laurelle, 2002). Okupiranost strijatalnih D2 receptora predviđa poboljšanje pozitivnih simptoma (Agid i sur, 2007). Zauzetost oko 65% D2 receptora antipsihotikom koji je potpuni antagonist na D2 receptore smatra se optimalnom za terapijski (antipsihotični) učinak. Nadalje, okupiranost D2 receptora veća od 78% u striatumu dovodi do ekstrapiramidnih nuspojava (EPS) ali i disforije, (Kapur i sur, 2001, De Haan i sur, 2004; Alexopolus i sur, 2009), osjećaja nesigurnosti i manjka samopouzdanja (De Haan i sur, 2005). Daljnji porast okupiranosti D2 receptora, iznad 80%, definitivno više ne dovodi do porasta učinkovitosti, ali dovodi do naglog porasta nuspojava (Tauscher i sur, 1999; Howes i sur, 2009). Naime, blokada D2 receptora visokog stupnja dovodi do povećanja izlučivanja acetilkolina u interneuronima strijatuma, koji aktivacijom M1 receptora dovode do EPS. Aktivnost tih kolinergičkih interneurona inhibirana je dopaminom putem D2 receptora. (Miller, 2009A). Stoga postoje tri načina ublažavanja, odnosno, eliminacije EPS:
1) Sniženje doze antipsihotika koji je snažan blokator D2 receptora u strijatumu
2) Primjena M1 blokatora biperidena („Akinetona")
3) Promjena antipsihotika u slabiji D2 blokator (klozapin, kvetiapin), ili M1 antagonist (klozapin, olanzapin)
Utvrđeno je da ima i bolesnika koji su stabilni i uz okupiranost D2 receptora manjoj od 65% (Catafau i sur, 2008), a moguće je čak i da je visina okupiranosti D2 receptora za antipsihotični učinak precijenjena (Miller, 2009 A). Ukoliko je okupiranost D2 receptora u području hipofize veća od 72%, dolazi do porasta koncentracije prolaktina u plazmi (Arakawa i sur, 2010).

Okupiranost strijatalnih D2 receptora koja se postiže pojedinim antipsihoticima prikazana je na slici 2.

Učinjeno prema: Farde i sur, 1989; Martinot i sur, 1996; Kapur i sur, 1997; Gefvert i sur, 1998; Kasper i sur, 1998; Tauscher i sur, 1999; Kapur i sur, 2000; Kapur i sur, 2001; Tauscher i sur, 2002; Frankle i sur, 2004; Tauscher i sur, 2004; Remington i sur, 2006; Mehta i sur, 2008; Mamo i sur, 2008; Mamo i sur, 2008A

Optimalna doza antipsihotika

Slika 2. zbirno prikazuje rezultate gore navedenih studija. Različite studije su primjenjivale razne metodologije i tehnike, te razne populacije, i na malom broju osoba. Stoga su prikazane vrijednosti samo okvirne. Nadalje, treba uzeti u obzir činjenicu i da osobe koje dobivaju jednaku dozu istog antipsihotika pokazuju značajne međusobne razlike u okupiranosti D2 receptora (u rasponu od 38-87%) (Howes i sur, 2009).
Povišenjem doze haloperidola okupiranost D2 receptora haloperidolom strmo raste (Kapur i sur, 1997; Kapur i sur, 2000). Podaci o okupiranosti D2 receptora iz PET i SPECT studija stoga navode na zaključak da se antipsihotici u kliničkoj praksi ponekad rabe u nepotrebno visokim dozama (Howes i sur, 2009). Zbog ovakvih osobina, danas se smatra da je optimalna doza haloperidola ≤ 10 mg dnevno, radi rizika od razvoja EPS u višim dozama (Tauscher i sur, 1999). U studiji u zdravih osoba je već jednokratna doza od 2 mg risperidona dovela do 71-81% okupiranosti D2 receptora u strijatumu (Ito i sur, 2009). Vjerojatno je dopaminski sustav u zdravih osoba drukčiji nego u psihotičnih bolesnika. Postoji ograničena količina dokaza da je broj D2 receptora nešto veći u shizofrenih bolesnika (za pregled molim vidjeti Frankle i Laurelle, 2002). U jednoj studiji, olanzapin je tek u dozi od 45 mg dnevno, koja je dvostruko veća od preporučenih terapijskih doza, doveo do okupiranosti navedenih receptora u visini od 80% (Attarbaschi i sur, 2007). Međutim, olanzapin niti kod vrlo visokih plazmatskih koncentracija uslijed intoksikacije ne uzrokuje EPS (vlastita klinička iskustva), vjerojatno zbog činjenice da je vrlo snažan blokator kolinergičkih M1 receptora (molim vidjeti kasnije u tekstu). Nadalje, klozapin (Kessler i sur, 2006; Catafau i sur, 2008; Perez-Costas i sur, 2008) i kvetiapin (Kessler i sur, 2006; Catafau i sur, 2008; Vernaleken i sur, 2010) nikada ne prelaze granicu okupiranosti D2 receptora više od 65%, bez obzira na dozu, te stoga nikada niti ne uzrokuju EPS, ali ipak ostvaruju antipsihotični učinak. Klozapin se ističe među antipsihoticima po specifičnom kliničkom i receptorskom učinku, a od svih antipsihotika, donekle mu je najsličniji kvetiapin (Miller, 2009). S druge strane, kronični shizofreni bolesnici mogu trebati više doze antipsihotika. Nadalje, neki bolesnici ne pokazuju terapijski učinak niti pri optimalnoj blokadi D2 receptora. U tih se osoba radi vjerojatno o farmakodinamskim, a ne o farmakokinetskim uzrocima terapijske rezistencije (Miller, 2009A). Dakle, okupiranost najmanje 65% D2 receptora neophodna je, ali ne i dovoljna za klinički odgovor (Howes i sur, 2009). S druge strane, za antipsihotik koji je parcijalni agonist na D2 receptorima, poput aripiprazola, neophodna je okupiranost D2 receptora najmanje 80-85%, a za postizanje jednakog učinka (Burris i sur, 2002). Očito je blokada D2 receptora u strijatumu tek prva stepenica koja se mora prijeći u odgovoru na antipsihotik.
Učinke visoke, odnosno umjerene blokade D2 receptora pokazuje tablica 1.

Vrijeme disocijacije s D2 receptora

Nadalje, među antipsihoticima postoji značajna razlika u vezanju za D2 receptore u strijatumu, temporalnom području te hipofizi (Arakawa i sur, 2010).
Antipsihotici se natječu s endogenim dopaminom za dopaminske receptore. Jedino haloperidol, flufenazin, flupentiksol, pimozid, trifufenazin i klorpromazin, imaju konstantu disocijacije s D2 receptora manju od dopamina, odnosno, za D2 receptor se vežu čvršće nego dopamin (Seeman, 2002). Vrijeme disocijacije s D2 receptora stoga je vrlo bitno. Antipsihotici koji se kraće vrijeme nalaze na D2 receptoru, omogućuju djelovanje endogenog dopamina te na taj način „oponašaju" fiziološko funkcioniranje dopaminergičkih neurona. S druge strane, antipsihotici koji se čvrsto vežu na te receptore, tamo ostaju čak i neko vrijeme nakon prijekida terapije, te onemogućuju djelovanje dopamina. Razlike u vremenu disocijacije prikazuje tablica 2.

Tablica 2. Vrijeme disocijacije (50%) s D2 receptora

Antipsihotik	Vrijeme disocijacije
Haloperidol	38 minuta
Klorpromazin	30 minuta
Risperidon	27 minuta
Olanzapin	17 minuta
Paliperidon	60 sekundi
Amisulprid	42 sekunde
Kvetiapin	16 sekundi
Klozapin	15 sekundi

Prema Seeman, 2005

Antipsihotici s brzom disocijacijom imaju manje EPS i hiperprolaktinemije, ali postoji mogućnost brze pojave relapsa kod izostavljanja doze, ili naglog porasta endogene koncentracije dopamina prilikom stresne životne situacije. Prema jednoj studiji, samo 26 sati nakon posljednje doze kvetiapina u bolesnika koji su bili stabilizirani na dozi od 450 mg dnevno, okupiranost D2 receptora u strijatumu bila je jednaka onoj u osoba bez ikakve terapije, dok je okupiranost 5HT2 receptora bila 50% (Gefvert i sur, 1998). Okupiranost D2/D3 receptora u bolesnika liječenih kvetiapinom vrlo se brzo prilagodila promjenama terapijske koncentracije kvetiapina (Vernaleken i sur, 2010). Pretpostavlja se da isto vrijedi i za antipsihotike sa sporom disocijacijom, ali samo ako se primjenjuju u vrlo niskim dozama.
S druge strane, haloperidol se najduže od svih antipsihotika zadržava na mjestu djelovanja. Izmjereno je da je koncentracija haloperidola u tkivu mozga bila 10 do 30 puta veća od optimalne serumske koncentracije, a poluvrijeme eliminacije haloperidola iz moždanog tkiva je iznosilo gotovo 7 dana, što znači da se u mozgu nalazi barem još 14 dana (Kornhuber i sur, 1999). Distribucija haloperidola međutim nije pokazivala razlike među pojedinim tkivima mozga (Kornhuber i sur, 1999), za razliku od kvetiapina, koji je pokazao 20% veće vezanje u donjem temporalnom korteksu nego u putamenu i nukleusu kaudatusu (Vernaleken i sur, 2010). Spora eliminacija haloperidola iz moždanog tkiva vjerojatno je odgovorna za produženi učinak haloperidola i nakon ukidanja terapije te nakon što se koncentracija u plazmi više ne može odrediti. O flufenazinu ima puno manje podataka nego o haloperidolu. Međutim, jedna ranija studija je pokazala da je u dva bolesnika, koji su prije mjesec i pol dana prestali dobivati fluphenazine depot, okupiranost D2 receptora još uvijek iznosila 83, odnosno, 50% (Harasko van-der Meer i sur, 1993). S jedne strane spektra nalaze se kvetiapin i klozapin (Vernaleken i sur, 2010), koji vrlo brzo napuštaju D2 receptore, čim plazmatska koncentracija počne opadati. S druge strane spektra nalaze se haloperidol i flufenazin, posebice u depot obliku. Između ove dvije krajnosti nalaze se ostali antipsihotici, npr. olanzapin i risperidon, koji se još oko 48 sati zadržavaju na D2 receptorima, a nakon što se koncentracija u plazmi snizuje (Tauscher i sur, 2007).
Nadalje, blokada D2 receptora u hipofizi dovodi do hiperprolaktinemije. Sulpirid pokazuje posebno visok afinitet prema D2 receptorima u ovom području, budući u dozi od 200 mg dovodi do njihove gotovo 100%-tne okupiranosti, a do samo 25% okupiranosti receptora u temporalnom korteksu (Arakawa i sur, 2010). Ovo se događa unatoč činjenici da 200 mg sulpirida dovodi do blokade od 17% D2 receptora u strijatumu (Mehta i sur, 2008). Sve osobe liječene sulpiridom imale su hiperprolaktinemiju (Arakawa i sur, 2010). Za razliku od sulpirida u istoj je studiji olanzapin imao relativno slabije vezanje za D2 receptore u hipofizi nego u temporalnom korteksu, čime se tumači i niža učestalost hiperprolaktinemije u osoba liječenih olanzapinom u odnosu na one liječene sulpiridom (Arakawa i sur, 2010). Tako visoka okupiranost D2 receptora u hipofizi sulpiridom tumači se njegovom malom lipofilnošću, odnosno, slabom prelasku krvnomoždane barijere (Arakawa i sur, 2010).

Djelovanju antipsihotika na ostale neurotransmiterske sustave

Osim učinka na D2 receptore, postoje i značajne razlike o djelovanju antipsihotika na ostale neurotransmiterske sustave, što prikazuje tablica 3.

Haloperidol u terapijskim dozama ima afinitet samo prema D2 receptorima. Haloperidol je „farmakološki jednostavan lijek" (Miller, 2009). Međutim, pokazalo se da je afinitet prema ostalim receptorskim sustavima vrlo važan u modificiranju antipsihotičnog učinka, kao i u djelotvornosti na ostale simptome shizofrenije, poput negativnih, kognitivnih, depresivnih te simptoma anksioznosti. Tome govori u prilog i naprijed spomenuta činjenica da veličina blokade strijatalnih D2 receptora predviđa učinak na pozitivne, ali ne i na ostale simptome shizofrenije (Agid i sur, 2007). Smatra se da je deficit dopamina u PFC u svezi s negativnim i kognitivnim simptomima shizofrenije. Utvrđeno je da je porast dopamina u PFC u u pozitivnoj korelaciji s omjerom afiniteta za 5HT2A i D2 receptore. Drugim riječima, što je jači afinitet za 5HT2A receptore, a slabiji za D2, to je veći porast dopamina u ovoj regiji (Kuroki i sur, 1999). Nadalje, klozapin, olanzapin i kvetiapin, a za razliku od ostalih antipsihotika, imaju antikolinergički učinak putem blokade muskarinskih receptora. Amisulprid, klozapin, risperidon, paliperidon, kvetiapin, sertindol i flufenazin također imaju značajan učinak antagonizma 5HT7 receptora (Abbas i sur, 2009). Sertindol, s druge strane, ima najveći afinitet za 5HT6 receptore. Čini se da se upravo ovim putem povisuje koncentracija glutamata u prefrontalnom korteksu, a za razliku od haloperidola i risperidona, koji nemaju afinitet prema 5HT6 receptorima (Mørk i sur, 2009). Iz tih razlika proizlaze pozitivni terapijski učinci, ali i nuspojave, što je prikazano u tablici 3. Na primjer, kvetiapin ima najveći afinitet za H1 i α1 receptore. Stoga već u vrlo niskoj dozi od 50 mg dnevno ima sedativni učinak. Učinak na blokadu D2 receptora, obzirom na tek umjereni afinitet prema njima, očituje se tek pri 10 puta višim dozama (400-600 mg dnevno) (Alexopolus i sur, 2009). S druge strane, ziprasidon je u niskim dozama (20 mg dnevno) isključivo 5HT2A blokator, dok učinak blokade D2 receptora (antipsihotični učinak) ima tek pri dozama od 120-160 mg dnevno (Alexopolus i sur, 2009). Slično, risperidon u dozama nižim od 2 mg, klozapin nižim od 50 mg, a olanzapin nižim od 5 mg, dovode do blokade uglavnom 5HT2A receptora, u odnosu na D2 receptore (preuzeto iz Kapur i sur, 2001). Amisuprid se razlikuje od ostalih antipsihotika nove generacije jer se u terapijskim dozama veže isključivo na D2/D3 receptore, a gotovo uopće ne uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave. Objašnjenje je vjerojatno u selektivnom vezanju za receptore u limbičkom sustavu. Olanzapin također ima već u nižim dozama učinak na M1 receptore, što je vjerojatno jedan od razloga zbog kojih olanzapin čak i u visokim dozama ima vrlo nisku učestalost ekstrapiramidnih nuspojava, unatoč značajnoj blokadi D2 receptora. U višim dozama olanzapin je i antagonist α1 receptora. Stoga nije važno samo koji antipsihotik propišemo bolesniku, već i u kojoj dnevnoj dozi. Nadalje, doza antipsihotika ovisi i o stadiju u kojem se bolesnik nalazi. Primjena najniže moguće doze kod terapije održavanja ima opravdanje u dvije činjenice:

1)     Dok je hiperdopaminergija prisutna u ranoj fazi bolesti, kao i u fazama egzacerbacije, u fazama remisije ona nije prisutna (Laurelle i Abi-Dargham, 1999). Zato su i opravdane visoke doze u fazama relapsa psihoze, dok su u fazama remisije dovoljne i niže doze održavanja antipsihotikom.

2)     Dugotrajna, snažna blokada D2 receptora dovodi do kompenzatornog porasta broja ovih receptora, te konačnog „nadvladavanja" ove blokade (Samaha i sur, 2007) te mogućeg psihotičnog relapsa unatoč redovnom uzimanju terapije.

Učinak antagonizma na receptore pojedinih neurotransmiterskih sustava pokazuje tablica 4.

Klozapin i olanzapin, te potom i kvetiapin, imaju značajan antihistaminski učinak. Stoga, uz antipsihotični učinak, klozapin, olanzapin i kvetiapin imaju dodatno i učinak u poboljšanju spavanja.

Međutim, bitno je napomenuti da sedativni učinak nije ovisan samo o lijeku koji se primjenjuje, već i o vrsti, odnosno, fazi bolesti. Tako je, npr. sedativni učinak kvetiapina puno slabije izražen u osoba s manijom ili shizofrenijom, nego depresivnom fazom BAPa, depresivnim poremećajem i općim anksioznim poremećajem (Wang i sur, 2010).

S druge strane, kombinacija sedativnog učinka, putem blokade α1 adrenergičkih i H1 receptora, te antikolinergičkog učinka, putem blokade muskarinskih receptora, može dovesti do opstipacije, kojoj se obično  u literaturi i ne pridaje dovoljno pažnje (De Hert i sur, 2010).

Antipsihotici nove generacije u liječenju poremećaja raspoloženja

Klasifikacija antipsihotika nove generacije kao antipsihotike je točna, ali nije sveobuhvatna, obzirom na učinak ovih lijekova i u poremećajima raspoloženja (McIntyre i sur, 2007). To je u suprotnosti sa antipsihoticima prve generacije za koje se navodi da imaju depresivni učinak (McIntyre i sur, 2007). Antipsihotici nove generacije danas se smatraju standardnom terapijom u poremećajima raspoloženja. Danas su svi antipsihotici nove generacije, osim klozapina i amisulprida, odobreni od strane američke agencije za hranu i lijekove (Food and drug administration, FDA) osim u liječenju shizofrenije, i u liječenju manije.

Također se u literaturi navodi da metabolit kvetiapina, N-desalkilkvetiapin, ima učinak blokade noradrenalinskog transportera, kao i parcijalni agonistički učinak na 5-HT1A receptore (Jensen i sur, 2008). Ukoliko je ova činjenica točna, ovim se učinkom može djelomično objasniti antidepresivni učinak kvetiapina.