Učinci antipsihotika ovise o farmakokinetskim obilježjima pojedinih antipsihotika, što je prikazano u tablici 1.

Tablica je napravljena prema: Dysken i sur, 1981; Jann i sur, 1985; Desai i sur, Gefvert i sur, 1998; 2003; Chang i sur, 2004; Medori mi sur, 2006; Kane and Sharif, 2008; Product information Solian; Lindenmayer, 2010; Figueroa i sur, 2008
* Vrijeme za postizanje vršne koncentracije
** Poluvrijeme eliminacije

Kvetiapin ima najkraće poluvrijeme eliminacije među antipsihoticima, te se stoga dozira dva puta dnevno. Kombinacija kratkog t ½ i relativno slabog afiniteta za D2 receptore, odnosno brze disocijacije s D2 receptora, govori u prilog brzog prestanka učinka nakon prestanka uzimanja terapije. Oblik s produženim otpuštanjem djeluje duže te se dozira jednom dnevno.

Određivanje koncentracije antipsihotika u krvi nije saživjelo u kliničkoj praksi, a i u istraživanjima ima manju ulogu nego prije 30ak godina. Nije do kraja jasno zašto je tako (Kane i Correll, 2010). Iako postoje granice toksične koncentracije, a vrlo niska koncentracija je nedjelotvorna, činjenica je da ne postoji niti približno linerani odnos između koncentracija i terapijskog učinka u niti jednog od antipsihotika. Postoje pacijenti u kojih je već vrlo niska koncentracija djelotvorna, kao i oni u kojih niti kod visokih koncentracija ne dolazi do učinka (Miller, 2009). Stoga je jasno da učinak ovisi o brojnim, poznatim i nepoznatim, individualnim čimbenicima, uključujući faktore osobnosti i placebo učinak, ali i individualna farmakodinamska i farmakokinetska obilježja.

Polimorfizam enzima citokroma CYP 450

U ljudi se nalazi 8 do 10 različitih skupina enzima citokroma P (CYP) 450, koji imaju različite supstrate, iako se afiniteti pojedinih skupina enzima mogu i preklapati. Iako su primarno lokalizirani u hepatocitima, enzimi CYP 450 nalaze se i u bubrezima, plućima, koži i središnjem živčanom sustavu. Za metabolizam lijekova najvažniji su enzimi CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Upravo se aktivnost navedenih enzima u metaboliziranju lijekova smatra glavnim uzrokom inter i intraindividualnih farmakinetskih razlika. Naime, zapažene su razlike u aktivnosti ovih enzima čak do stotinu puta među pojedinim osobama! One mogu biti uvjetovane genetskim polimorfizmom, dobi i izvana unesenim supstancijama.

U psihijatriji je vrlo česta primjena polifarmacije, pa je ove interakcije važno poznavati. Dodavanje induktora enzima dovodi do gubitka učinka, a inhibitora enzima do nuspojava i moguće toksičnosti. U tablici 2 prikazane su skupine enzima citokroma CYP 450 koje sudjeluju u metabolizmu antipsihotika.

*Uloga CYP 3A4 u metabolizmu ziprasidona relativno je mala, budući oko 2/3 ovog antipsihotika metabolizira enzim citosola aldehid oksidaza
Tablica napravljena prema: Sheehan i sur, 2010; Brouwers i sur, 2009; Zanger i sur, 2008; Hasselstrøm i Linnet, 2006; De Leon i sur, 2005

Izlučivanje antipsihotika

Antipsihotici koji se izlučuju uglavnom urinom zahtjevaju snižavanje doze ukoliko se primjenjuju kod bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (Sheehan i sur, 2010). Dominantni način izlučivanja antipsihotika prikazuje slika 1.

Kada je potrebna redukcija doze?

U osoba s smanjenom funkcijom jetre i bubrega potrebna je redukcija doze klozapina, ali nije potrebna redukcija doze olanzapina. Objašnjenje za ovaj paradoks je vjerojatno očuvana glukuronidacija kod jetrene insuficijencije (Sheehan i sur, 2010).

Tablica 3 pokazuje potrebu sniženja doze pojedinih antipsihotika ovisno o postojanju smanjenja funkcije jetre ili bubrega.

S druge strane, pitanje je koliko su navedene interakcije na razini CYP 450 bitne u kliničkoj praksi. Činjenica je da je česta primjena pojedinih antipsihotika s njihovim inhibitorima ili induktorima u kliničkoj praksi. Takve interakcije mogu biti značajne u slučaju antipsihotika s malom terapijskom širinom. Stoga, bi, npr. primjena inhibitora CYP 1A2 imala veći rizik u osoba liječenih klozapinom, koji ima malu terapijsku širinu, mogla imati veći rizik teških nuspojava uslijed porasta koncentracije, nego u osoba liječenih olanzapinom, koji ima puno veću terapijsku širinu (De Leon i sur, 2005).

Za razliku od CYP 2D6, kod CYP 3A4, preko kojeg se metabolizira > 50% lijekova na tržištu, manje je bitna genetska varijabilnost, a puno više okolinski faktori, poput uzimanja drugih lijekova te vrsta prehrane. Na taj način razlike u aktivnosti ovog enzima mogu biti čak do 5 puta!

Bitno je poznavati što sve utječe na izlučivanje antipsihotika, jer se mnogi slučajevi terapijske rezistencije (izostanka antipsihotičnog učinka ili pojave teških nuspojava) mogu objasniti upravo drukčijim metabolizmom antipsihotika u pojedinih bolesnika (Sheehan i sur, 2010). Stoga često prezaposleni psihijatri moraju u svom radu obratiti pozornost i na ove bitne čimbenike (Sheehan i sur, 2010).