Najvažnije smjernice za liječenje bipolarnog poremećaja i depresije

U suvremenoj kliničkoj praksi liječenje bipolarnog poremećaja i depresije temelji se na smjernicama vodiča različitih svjetskih psihijatrijskih udruženja, među kojima ponajprije valja spomenuti smjernice Kanadske mreže za poremećaje raspoloženja i anksiozne poremećaje (CANMAT, engl. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment), Teksaški algoritam za liječenje depresije i bipolarnog poremećaja (TIMA, engl. Texas Implementation of Medication Algorithms), NICE kliničke smjernice (engl. National Institute for Health and Clinical Excellence), smjernice Američke psihijatrijske udruge (APA, engl. American Psychiatric Association), kao i Svjetskog udruženja društava za biologijsku psihijatriju (WFSBP, engl. World Federation of Societies of Biological Psychiatry), ali i brojne druge.

Među vodičima postoji određeni stupanj varijabilnosti, kako u liječenju bipolarnog poremećaja, tako i depresije, što proizlazi iz rastućeg broja psihotropnih lijekova, provedenih kliničkih istraživanja te različitog metodološkog pristupa, ali i ažuriranja podataka. Upravo u skladu s tim, CANMAT smjernice u svom trećem izdanju iz 2013. god. predstavljaju sintezu ranijih dokaza i recentnih istraživanja koja su inkorporirana u preporuke za liječenje, kako bipolarnog, tako i depresivnog poremećaja. U odnosu na ostale vodiče, CANMAT smjernice su ponajprije recentne, ali i korisne te jednostavno primjenjive u kliničkom radu pa će u nastavku biti izložen njihov koncept u liječenju bipolarnog poremećaja, s naglaskom na primjeni antipsihotika.

Kriteriji za ocjenu dokaza mogu se podijeliti u preporuke I-IV stupnja.

Preporuke I. stupnja uključuju metaanalize ili barem dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana istraživanja i imaju visoku pouzdanost. Najmanje jedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano istraživanje ili aktivna usporedba stanja predstavljaju preporuke II. stupnja i temelje se na umjereno čvrstim dokazima. Preporuke III. stupnja podrazumijevaju nekontrolirana prospektivna istraživanja s najmanje deset ili više ispitanika, dok sporadični prikazi ili ekspertna mišljenja predstavljaju preporuke IV. stupnja. Pouzdanost preporuka određenog liječenja u nastavku će biti označena rimskim brojevima I-IV u zagradama.

U Tablici 1. prikazani su kriteriji za donošenje kliničkih preporuka tijekom liječenja.

Tablica 1. Preporuke u liječenju u odnosu na kriterije za ocjenu dokaza

Prva linija	Dokazi I. ili II. stupnja uz kliničku potporu učinkovitosti i sigurnosti
Druga linija	Dokazi III. stupnja ili više uz kliničku potporu učinkovitosti i sigurnosti
Treća linija	Dokazi IV. razine ili više uz kliničku potporu učinkovitosti i sigurnosti
Ne preporučuje se	Dokazi I. ili II. stupnja za izostanak učinkovitosti

Farmakološko liječenje manične faze bipolarnog poremećaja

Općenito, benzodiazepini ne bi trebali biti korišteni kao monoterapija, ali predstavljaju korisno dodatno sredstvo u sedaciji agitiranog bolesnika.

U slučaju agitacije oralni atipični antipsihotici poput risperidona (II), olanzapina (II) i kvetiapina (II) trebali bi biti razmotreni kao lijek izbora. U nesuradljivih bolesnika koji odbijaju oralnu terapiju, u obzir dolaze olanzapin (II), ziprasidon (II) i aripiprazol (II), ili intramuskularna kombinacija haloperidola i benzodiazepina. Općenito, benzodiazepini ne bi trebali biti korišteni kao monoterapija, ali predstavljaju korisno dodatno sredstvo u sedaciji agitiranog bolesnika.

Sveobuhvatna meta-analiza koja je uključila 68 istraživanja potkrijepila je učinkovitost farmakoterapije u liječenju manične faze. Kao lijekovi prvog izbora navode se pojedini stabilizatori raspoloženja i atipični antipsihotici: litij, divalproeks, risperidon ER (s produljenim oslobađanjem), paliperidon ER, olanzapin, kvetiapin, aripiprazol, ziprasidon i asenapin. Drugu liniju predstavljaju karbamazepin i haloperidol i oni su značajno učinkovitiji u odnosu na placebo, dok se gabapentin, lamotrigin i topiramat ne preporučuju. Haloperidol se pokazao učinkovitiji od brojnih lijekova s antimaničnim učinkom, ali ne i od olanzapina i risperidona, pri čemu su se oba lijeka pokazala učinkovitija od valproata, ziprasidona i lamotrigina. Još dvije meta-analize su također potvrdile učinkovitost litija/divalproeksa i atipičnih antipsihotika u liječenju manične faze bipolarnog poremećaja. Preporuke za farmakološko liječenje manične faze prikazane su u Tablici 2.

Tablica 2. Preporuke za farmakološko liječenje manične faze

Prva linija	Monoterapija: litij, divalproeks, divalproeks ER, olanzapin, risperidon, kvetiapin, kvetiapin XR, aripiprazol, ziprasidon, asenapin, paliperidon ER. Dodatna terapija litiju ili divalproeksu: risperidon, kvetiapin, olanzapin, aripirazol, asenapin.
Druga linija	Monoterapija: karbamazepin, karbamazepin ER, EKT, haloperidol Kombinirana terapija: litij+divalproeks
Treća linija	Monoterapija: klorpromazin, klozapin, okskarbazepin, tamoksifen, kariprazin. Kombinirana terapija: litij ili divalproeks+haloperidol, litij+karbamazepin, dodatno tamoksifen.
Ne preporučuje se	Monoterapija: gabapentin, topiramat, lamotrigin, verapamil, tiagabin. Kombinirana terapija: risperidon+karabamazepin, olanzapin+karbamazepin.

Kao dodatak terapiji, u situacijama kad zakažu standardne metode liječenja, moguće je primijeniti supstancije za koje postoji ograničeni broj dokaza o njihovoj učinkovitosti kao što su zotepin, alopurinol, tamoksifen, folna kiselina i memantin. Aripiprazol se pokazao učinkovit u liječenju manije s psihotičnim obilježjima što je potvrdila meta-analiza koja je obuhvatila četiri randomizirana klinička istraživanja aripiprazolom u kojima je potvrđen njegov antipsihotični učinak mjeren ocjenskom ljestvicom PANSS tijekom akutne faze i faze održavanja.

U bolesnika s miješanim epizodama koje su neodgovarajuće kontrolirane divalproeksom, procjena učinka dodatne terapije olanzapinom u usporedbi s placebom tijekom 6 tjedana pokazala je značajno veće i brže smanjenje maničnih i depresivnih simptoma. Post-hoc analiza ove studije pokazala je da je terapijski odgovor drugi dan imao prediktivnu vrijednost za postizanje remisije kod miješanih simptoma.

Post-hoc analiza dvaju randomiziranih kliničkih istraživanja provedenih na asenapinu kod bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama pokazala je statistički značajno sniženje u ocjeni depresivnih simptoma tijekom primjene asenapina u odnosu na placebo kod bolesnika koji su na početku istraživanja imali teške depresivne simptome.

Farmakološko liječenje depresivne faze bipolarnog poremećaja I

Antipsihotici koji se preporučuju kao lijek prvog izbora u liječenju depresivne faze bipolarnog poremećaja su kvetiapin i kvetiapin s produljenim oslobađanjem (XR) u monoterapiji te olanzapin u kombinaciji sa SIPPS-ima, osim paroksetina.

Nekoliko je meta-analiza potvrdilo učinkovitost atipičnih antipsihotika i drugih lijekova u liječenju bipolarne depresije. Meta-analiza provedena za atipične antipsihotike u liječenju bipolarne depresije uključila je pet kliničkih istraživanja (dva monoterapijska istraživanja za kvetiapin i aripiprazol te jedno kombinirano istraživanje s olanzapinom) i pronašla značajno veće poboljšanje u usporedbi s placebom tijekom 1-6 tjedana, ali ne i tijekom 7. i 8. tjedna (prvenstveno se odnosilo na suženi učinak u studijama aripiprazolom). Ovo ukazuje da učinkovitost ovih lijekova nije u klasi učinka i stoga pojedini lijekovi mogu pokazati različite dobrobiti i, kao takva, poopćenja o ulozi atipičnih antipsihotika u liječenju depresivnih simptoma ne mogu biti izvedena. Druga meta-analiza uključila je 19 istraživanja u kojima je uglavnom procjenjivana učinkovitost kvetiapina (pet istraživanja) i lamotrigina (šest istraživanja), ali također i paroksetina, litija, olanzapina, aripiprazola, fenelzina i divalproeksa u liječenju bipolarne depresije. Ova analiza je pokazala veću redukciju zbroja na MADRS ocjenskoj ljestvici tijekom liječenja olanzapinom u kombinaciji s fluoksetinom i monoterapijski kvetiapinom u usporedbi s placebom. U istoj analizi lamotrigin, paroksetin, aripiprazol i litij nisu se značajno razlikovali od placeba u poboljšanju zbroja pri ocjeni depresije. Međutim, meta-analiza podataka za pojedinog bolesnika poduprla je učinkovitost lamotrigina u monoterapiji.

Zaključno, antipsihotici koji se preporučuju kao lijek prvog izbora u liječenju depresivne faze bipolarnog poremećaja su kvetiapin i kvetiapin s produljenim oslobađanjem (XR) u monoterapiji te olanzapin u kombinaciji sa SIPPS-ima, osim paroksetina. Istraživanja su pokazala učinkovitost kombinacije olanzapin-fluoksetin (I) u liječenju depresivne faze bipolarnog poremećaja, međutim, ova kombinacija lijekova povezana je s povećanim rizikom od hiperkolesterolemije i povećanja tjelesne težine. Dva istraživanja pokazala su učinkovitost lurasidona, bilo u monoterapiji (II), ili kao dodatna terapija litiju ili divalproeksu (II) u odnosu na placebo, pri čemu je u oba slučaja došlo do redukcije depresivnih simptoma i poboljšanja kvalitete života. Ovi rezultati su obećavajući i ukoliko kliničko iskustvo potkrijepi učinkovitost, lurasidon bi mogao u sljedećoj reviziji biti jedan od lijekova prvog izbora u liječenju bipolarne depresije. U Tablici 3. prikazane su preporuke za farmakološko liječenje depresivne faze bipolarnog poremećaja I.

Tablica 3. Preporuke za farmakološko liječenje depresivne faze BP I

Prva linija	Monoterapija: litij, lamotrigin, kvetiapin, kvetiapin XR Kombinirana terapija: litij ili divalproeks + SIPPS*,**, olanzapin + SSRI*,**, litij + divalproeks, litij ili divalproeks + bupropion*
Druga linija	Monoterapija: divalproeks, lurasidon Kombinirana terapija: kvetiapin + SIPPS*,**, dodatno modafinil, litij ili divalproeks + lamotrigin, litij ili divalproeks + lurasidon
Treća linija	Monoterapija: karbamazepin, olanzapin, EKT Kombinirana terapija: litij + karbamazepin, litij + pramipeksol, litij ili divalproeks + venlafaksina, litij + MAOI*, litij ili divalproeks ili AAP + TCA*, litij ili divalproeks ili karbamazepin + SIPPS*,** + lamotrigin, kvetiapin + lamotrigin
Ne preporučuje se	Monoterapija: gabapentin, aripiprazol, ziprasidon Kombinirana terapija: dodatno ziprasidon, dodatno levetiracetam

BP= bipolarni poremećaj; AAP= atipični antipsihotici; EKT= elektrokonvulzivna terapija; MAOI= inhibitori monoaminooksidaze; TCA= triciklički antidepresivi; SIPPS= selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina; XR= produljeno oslobađanje

*Liječenje depresivne epizode antidepresivima još uvijek ostaje složeno. Kliničari moraju odmjeriti željeni učinak remisije i neželjeni učinak prebacivanja.

**Osim paroksetina.

Farmakoterapija održavanja bipolarnog poremećaja I

S obzirom na učinkovitost različitih lijekova s poboljšanim dizajnom studija, općenito se može reći da lijekovi koji su učinkoviti tijekom akutne faze bipolarnog poremećaja vjerojatno će biti učinkoviti i u terapiji održavanja. Općenito se može reći da su među atipičnim antipsihoticima lijekovi prvog izbora tijekom faze održavanja u monoterapijskoj opciji, uz pojedine stabilizatore raspoloženja, olanzapin, kvetiapin (za depresiju i maniju), dugodjelujući risperidon (LAI) i aripiprazol. Atipični antipsihotici poput kvetiapina, dugodjelujućeg risperidona (manija), aripirazola (manija) i ziprasidona se preporučuju u fazi održavanja kao dodatna terapija litiju ili divalproeksu. Meta-analiza 20 kliničkih istraživanja procjenjivala je relativni rizik od relapsa u oboljelih od bipolarnog pormećaja koji se se nalazili u stanju remisije i potvrdila je učinkovitost brojnih atipičnih antipsihotika, litija, divalproeksa i lamotrigina u prevenciji relapsa u bilo kojoj fazi bolesti u odnosu na placebo. U Tablici 4. prikazane su preporuke za farmakološko liječenje faze održavanja bipolarnog poremećaja.

Tablica 4. Preporuke za farmakoterapiju održavanja bipolarnog poremećaja I

Prva linija	Monoterapija: litij, lamotrigin (ograničena učinkovitost u prevenciji manije), divalproeks, olanzapina, kvetiapin, dugodjelujući risperidon*, aripiprazol*. Dodatna terapija litiju ili divalproeksu: kvetiapin, dugodjelujući risperidon, aripiprazol*, ziprasidon*
Druga linija	Monoterapija: karbamazepin, paliperidon ER. Kombinirana terapija: litij + divalproeks, litij + karbamazepin, litij ili divalproeks + olanzapin, litij + risperidon, litij + lamotrigin, olanzapin + fluoksetin.
Treća linija	Monoterapija: asenapin. Dodatna terapija: fenitoin, klozapin, EKT, topiramat, omega-3-masne kiseline, okskarbazepin, gabapentin, asenapin.
Ne preporučuje se	Monoterapija: gabapentin, topiramat ili antidepresivi Dodatna terapija: flupentiksol.

ER= produljeno oslobađanje; EKT= elektrokonvulzivna terapija, *Uglavnom za prevenciju manije.