Uvod

Simptomi obično započinju podmuklo, iako se prve prezentacije bolesti mogu povezati s prepoznatljivim životnim događajem. Zbog propadanja stanica mozga u oboljelih, rani znakovi pojave bolesti uključuju povećanu zaboravljivost, promjene u ponašanju kao što su razdražljivost i lutanje, zapuštanje vanjskog izgleda.

Alzheimerova bolest najčešća je od svih demencija. Prema nekim statistikama populacijskih studija provedenih u SAD-u, Velikoj Britaniji, Švedskoj i Danskoj prevalencija Alzheimerove demencije kreće se u rasponu od 3 pa do čak 11% u populaciji iznad 70 godina.

Uzrok bolesti je nepoznat (1). Bolest je karakterizirana specifičnim histološkim promjenama u mozgu, tzv.senilnim amiloidnim plakovima i neurofibrilarnim degeneracijama. Genetska istraživanja ukazuju na beta-amiloid kao ključni patogenetski čimbenik u nastanku Alzheimerove bolesti. Najizraženija biokemijska promjena je sniženje aktivnosti acetilkolin transferaze koja se povezuje s redukcijom kolinergičkih neurona u korteksu i hipokampusu uz smanjenje aktivnosti i ostalih neurotransmitera u mozgu (2). Simptomi obično započinju podmuklo, iako se prve prezentacije bolesti mogu povezati s prepoznatljivim životnim događajem. Zbog propadanja stanica mozga u oboljelih, rani znakovi pojave bolesti uključuju povećanu zaboravljivost, promjene u ponašanju kao što su razdražljivost i lutanje, zapuštanje vanjskog izgleda. S vremenom kognitivni deficiti postaju izraženiji. Uobičajeno se javljaju: amnezija (gubitak pamćenja naročito za nedavne događaje), dezorijentacija (vremenska, prostorna, alopsihička i na kraju autopsihička, poremećaj sposobnosti prosuđivanja uz poremećaj govora i poteškoće u izvršavanju složenijih zadataka (afazija, anomia, apraksija, agnozija, akalkulija, disgrafija. Smetnje ponašanja uključuju agresiju, eksplozivnost, seksualnu dezinhibiciju, prekomjerno jedenje, inkontinenciju. Naglašavaju se premorbidne crte ličnosti. Psihijatrijski simptomi uključuju pojavu deluzija najčešće paranoidnog tipa, slušne i vizualne halucinacije, depresiju. Incidencija komorbidnih cerebrovaskularnih bolesti kreće se u rasponu od 22 do 89% ovisno o pragu za identifikaciju (4).

Terapija

Terapija je za sada simptomatska. Koriste se lijekovi za neuromodulaciju acetilkolina ili glutamata, kao što su inhibitori acetilkolin esteraze (donepezil, galantamin, rivastigmin) i antagonisti N-metil D-aspartat (NMDA) receptora (memantin).

Brojni su pokušaji kojima danas nastojimo odgoditi i usporiti progresiju simptoma Alzheimerove demencije (AD). Terapija je za sada simptomatska. Koriste se lijekovi za neuromodulaciju acetilkolina ili glutamata, kao što su inhibitori acetilkolin esteraze (donepezil, galantamin, rivastigmin) i antagonisti N-metil D-aspartat (NMDA) receptora (memantin). Sekundarni simptomi Alzheimerove bolesti (primjerice depresija, nemir, agresivnost, halucinacije, deluzije, poremećaji spavanja) te bihevioralni simptomi osobito su česti i mogu pogoršati kognitivna i funkcionalna oštećenja. U pokušaju ublažavanja simptoma primjenjuju se lijekovi različitih klasa djelovanja: antioksidansi (vitamini, Ginkgo biloba), protuupalni lijekovi, beta blokatori, neuroleptici, anksiolitici, antidepresivi, antiparkinsonici, antiepileptici uz različite nefarmakološke intervencije (fizička aktivnost, kognitivna i multisenzorna stimulacija). 

1. Inhibitori acetilkolin esteraze

Iako suklinički učinciinhibitora acetilkolin esterazeslični, ipak među njima postoje razlike. Donepezil je piperidinski visokoselektivni reverzibilni inhibitor acetilkolin esteraze (AChE). Rivastigmin oblikuje karbamilirani kompleks s enzimom uzrokujući pseudoireverzibilnu inhibiciju AChE i butirilkolin esteraze (BuChE)- što u početku liječenja izaziva više nuspojava, ali može biti prednost u kasnijoj fazi bolesti, dok galantaministodobno inhibira AChE i kao alosterički modulator na nikotinskim kolinergičkim receptorima potencira kolinergičku nikotinsku transmisiju. U zaključku sistematskog pretraživanja Cohranove baze podataka iz 2006. navodi se da su sva tri antidementiva učinkovita i nema dokaza da nisu isplativi. Podnošljivost donepezila je nešto bolja od ostalih, iako se pažljivom titracijom rivastigmina i galantamina ovo može prevladati (5). 

1.1. Donepezil

U terapijskim dozama od 10 mg donepezil umjereno poboljšava kognitivne funkcije u bolesnika s blagom ili umjerenom AD.

Terapija donepezilom počinje u dnevnoj dozi od 5 mg prvih četiri tjedna nakon čega se doza može povisiti do 10 mg na dan. CYP2D6 ultra brzi metabolizatori mogu imati niže ravnotežne koncentracije (eng. „steady state concetration“) u plazmi od normalnih metabolizatora, te kao posljedicu slabiji terapijski odgovor što bi moglo objasniti interinividualne razlike (6). U terapijskim dozama od 10 mg donepezil umjereno poboljšava kognitivne funkcije u bolesnika s blagom ili umjerenom AD (7). Kao i svi lijekovi, donepezil može imati nuspojave. Najčešće zabilježene nuspojave donepezila su proljev, mučnina, povraćanje, grčevi u mišićima, umor, nesanica (8).

1.2. Galantamin

Optimalna doza galantamina za liječenje blage AD je 16 mg/dan, a umjerene AD 24 mg/dan (9). Prema rezultatima kliničkih studija galantamin je pokazao učinkovitost u globalnoj ocjeni, kognitivnim testovima, procjeni dnevnih aktivnosti i ponašanju (10). Profil nuspojava uključuje gastrointestinalne smetnje, vrtoglavicu, umor i uznemirenost (11). 

1.3. Rivastigmin

Rivastigmin je odobren za liječenje blage do umjerene demencije kod Parkinsonove bolesti.

Brojna istraživanja pokazale su učinkovitost rivastigmina u dozama od 6 do 12 mg kod blage i umjerene AD te kod bolesnika s rapidnom progresijom bolesti (12), na koje je zapaženo poboljšanje kognitivnih funkcija uz očuvanje dnevnih aktivnosti i poboljšanje kognitivnih sposobnosti. Također je odobren za liječenje blage do umjerene demencije kod Parkinsonove bolesti. Najčešće nuspojave navedenog lijeka su mučnina, povraćanje, tremor, glavobolja i umor (13).

2. Antagonisti NMDA receptora

Doza lijeka postepeno se titrira: 5mg /dan u prvom tjednu, potom se svaki tjedan dodaje po 5 mg do optimalne doze od 20 mg/dnevno.

Memantin je odobren za liječenje umjerene do teške AD. On zamjenjuje magnezijev ion koji blokira NMDA receptor, te zapravo djeluje kao o naponu ovisni nekompetitivni NMDA antagonist i na taj način blokira efekt ekscesivnog otpuštanja glutamata koji se smatra odgovornim za mnoge znakove i napredak bolesti. Također ima neuroprotektivni učinak (14).

Doza lijeka postepeno se titrira: 5mg /dan u prvom tjednu, potom se svaki tjedan dodaje po 5 mg do optimalne doze od 20 mg/dnevno. Doziranje jednom ili dva puta dnevno jednako je učinkovito i podnošljivo(15). Memantin može prouzročiti nuspojave, premda se one ne moraju javiti u svakoga. Uočene nuspojave općenito su blage do umjerene.Česte su glavobolja, pospanost, zatvor, omaglica i visok krvni tlak (16). 

3. Lijekovi u ublažavanju sekundarnih simptoma AD

Pri donošenju odluke o korištenju lijekova za sekundarne simptome AD, važno je znati da nema posebno odobrenih lijekova od strane američke FDA (US Food and Drug Administration) za promjene u ponašanju i psihijatrijske simptome kod dementnih osoba. U nastavku su predstavljene neodobrene (eng. „off label“) indikacije odnosno primjeri iz medicinske prakse u kojima liječnik može propisati lijek za neku drugu svrhu osim one za koju je odobrena, uzimajući u obzir opće principe pri propisivanju lijekova:
• važno je znati i razumjeti potencijalne koristi i rizike lijekova prije donošenja odluke o tretmanu.
• ciljati određeni simptom (učinkovito liječenje jednog simptoma može pomoći u rješavanju ili ublažavanju drugog simptoma. Na primjer, neki antidepresivi mogu pomoći u regulaciji spavanja).
• započeti s niskom dozom jednog lijeka i pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava. Nuspojave mogu biti ozbiljne, a lijekovi ponekad mogu čak i pogoršati simptome koji se liječe. Doziranje ne treba povećavati bez pažljive procjene od strane liječnika.

Lijekovi koji se uobičajeno koriste za liječenje promjena u ponašanju i psihijatrijske simptome Alzheimerove bolesti, navedeni su abecednim redom, prema generičkom nazivu:
1. Antidepresivi (za sniženo raspoloženje i razdražljivost): citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, trazodon.

2. Anksiolitici (za tjeskobu, nemir, verbalnu agresivnost i otpor): lorazepam, oksazepam.

3. Antipsihotici (za halucinacije, iluzije, agresivnost, uznemirenost, hostilnost i nesuradljivost): aripirazol, klozapin, haloperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon.

4. Stabilizatori raspoloženja (za uznemirenost): karbamazepin, valproat, gabapentin.

3.1. Antidepresivi

Neke studije pokazale su potencijalni učinak citaloprama na ublažavanje zbunjenosti, nemira i razdražljivosti, poboljšanje raspoloženja, kognitivnog i emocionalnog funkcioniranja (17).

U randomiziranom, placebo-kontroliranom istraživanju na 186 bolesnika s vjerojatnom AD uz klinički značajanu uznemirenost, liječenje s 30 mg citaloprama dnevno smanjilo je uznemirenost i stres skrbnika. Međutim za vrijeme provođenja istraživanja FDA je izdala upozorenje da citalopram može produžiti QT interval, te da stariji bolesnici ne bi trebali koristiti doze veće od 20 mg što može ograničiti njegovu primjenu u praksi (18).

Fluoksetin poboljšava izvedbu radnji (ponašanje) supresijom proizvodnje topivog β-amiloida u APP / PS1 miševa (19). Augmentacija donepezila sertralinom je neučinkovita iako, prema istraživanjima postoji podskupina koji pozitivno reagira (20). Banerjee i suradnici su utvrdili da liječenje depresije u AD seretralinom ili mirtazapinom ne pokazuje nikakvu korist u usporedbi s placebom, a povećava rizik od nuspojava(21). U studijama Boggsa i sur. te Camargosa i sur. dementni bolesnici s poremećajima spavanja, liječeni trazodonom (50 mg) spavali su prosječno 42,5 minuta više tijekom noći u usporedbi s onima koji su bili na placebu, što je povećanje od 8,5% (22,23). 

3.2. Anksiolitici

Za epizode agitacije preporučuju se anksiolitici lorazepam i oksazepam jer nemaju aktivnih metabolita i ne metaboliziraju se u jetri. Nuspojave uključuju sedaciju i pogoršanje kognitivnih sposobnosti, povećani rizik od padova (24). 

3.3. Antipsihotici

Primjena antipsihotika zahtjeva oprez. Dosadašnja istraživanja pokazala su povezanost s povećanim rizikom od moždanog udara i smrti u starijih odraslih osoba s demencijom. Minimalnu dozu treba koristiti što kraće vrijeme uz upozorenje o riziku i podsjetnik da nisu odobreni za liječenje demencije. Studija CATIE-AD je utvrdila da su atipični antipsihotici olanzapin, kvetiapin i risperidon bili povezani s pogoršanjem kognitivnih funkcija (25).

3.4. Stabilizatori raspoloženja

Stabilizatori raspoloženja mogu biti korisni za ublažavanje agresije kod bolesnika s AB, ali uz povećan oprez zbog slabije podnošljivosti i mogućih interakcija (26). 

3.5. Ostali preparati

U svakodnevnoj praksi pojednici koriste različite preparate ne bi li usporili ili ublažili simptome bolesti. Cohrane zaključuje da je upotreba ekstrakta Ginko bilobe sigurna, iako su dokazi o učinkovitosti nedosljedni i nepouzdani (27). Također nema dokaza o učinkovitosti folne kiseline sa ili bez vitamina B12 (28), niti dokaza o učinkovitosti vitamina E (29), dok je upotreba omega-3 masnih kiselina u ranim fazama AB pokazala učinkovitost (30) i poboljšanje kognitivnih funkcija (31).

Svakako treba istaknuti važnost provođenja edukativnih i socioterapijskih programa samih bolesnika i članova njihovih obitelji s posebnim osvrtom na poboljšanje kvalitete življenja jednih i drugih (32).

Zaključak

Glavno uporište za liječenje bolesnika s blagim i umjerenim oblikom Alzheimerovom demencije (AD) je upotreba centralno djelujućih inhibitora acetilkolin esteraze kojima se pokušava nadoknaditi manjak acetilkolina (ACh) u moždanoj kori i hipokampusu. Parcijalni N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonist odobren je za liječenje umjerene i teške Alzheimerove bolesti. Različiti lijekovi koriste se za liječenje sekundarnih simptoma AD, što uključuje antidepresive,anksiolitike i antipsihotike.

Literatura

1. Američka psihijatrijska udruga, Dijagnostički i statistički priručnik duševnih poremećaja, DSM-IV. Jastrebarsko:Naklada Slap, 1996.

2. Heston LL, Mastri AR, Anderson E, White J. Dementia of the Alzheimer type. Clinical genetics, natural history and associated conditions. Archives of General Psychiatry 1981; 38: 1085 – 90.

3. Burns A, Forstl H ,(1998) Alzheimer disease. In R Butler and B Pitt, eds,Seminars in old age psychiatry, Gaskell, London..

4. Tabet et al, Int J Clin Pract 2009; 63:338-45.

5. Birks,Cohrane Database Syst Rev 2006;I:CD005593.

6. Varsaldi et al,Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 721-6.

7. Seltzer et al,Arch Neurol 2004;61:1852-6.

8. HALMED 03.06.2013: Uputa o lijeku Donepezil Pliva tablete.

9. Aronson et al; Drugs Aging 2009;26:231-9.

10. Burns et al, Lancet Neurology 2009;8:39-47.

11. Newcomer JW, Farber NB, OlneyJW. NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues in clinical neuroscience 2000; 2(3):219 - 32.

12. Farlow et al; Dement Geriatr Cogn Disord 2005;20:192-7.

13. Emre et al,N Engl J Med 2004; 351:2509-18.

14.Jann,Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 1397-406.

15.Jones et al, Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22:258-62.

16.HALMED, SmPC, Uputa o lijeku Memantin Pliva 24.08. 2012.

17.Pollock et al, Consultant Pharm 1999; 14:1251-8

18. Small GW. Treating dementia and agitation. JAMA. Feb 19 2014;311(7):677-8

19. Wang J et al,Curr Alzheimer Res. 2014;11(7):672-80.

20.Finkel et al,Int J Geriatr Psychiatry 2004;19:9-18.

21.Banerjee S, Hellier J, Dewey M, et al. Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (HTA-SADD): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. Jul 30 2011;378(9789):403-11

22. Boggs W. Trazodone Treats Sleep Disturbance in Alzheimer's Disease. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/819383. Accessed January 26, 2014.

23. Camargos E, Louzada L, Quintas J, Naves J, Louzada F, Nóbrega O. Trazodone improves sleep parameters in Alzheimer's disease patients: a randomized, double-blind and placebo-controlled study. Am J Geriatr Psychiatry. Jan 4 2014.

24.Babić T, Folnegović-Šmalc V, Henisberg N. Racionalna dijagnostika i liječenje Alzheimerove bolesti. Neurol Croat 1999; 48(1):61- 6.

25. Vigen CL, Mack WJ, Keefe RS, et al. Cognitive effects of atypical antipsychotic medications in patients with Alzheimer's disease: outcomes from CATIE-AD. Am J Psychiatry. Aug 2011;168(8):831-9.

26. Lonergan and Luxenberg,Cohrane Database Syst Rev 2009;3:CD003945.

27. Birks and Grimley Evans, Cohrane Database Syst. Rev 2009;I:CD003120.

28. Malouf et al, Cohrane Database Syst. Rev.2008; 4:CD004514.

29. Isaac et al, Cohrane Database Syst. Rev 2008;3:CD002854.

30. Cole et al,Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009;81:213-21.

31. Freund-Levi et al,Arch Neurol 2006; 63:1402-8.

32. Folnegović-Šmalc V i sur. Farmakoterapija Alzheimerove bolesti,MEDICUS 2002.Vol. 11, No. 2, 217 - 22.