Uvod

Antipsihotici su vrlo djelotvorni u terapiji akutne psihotične epizode, terapiji manije, te terapiji održavanja kod shizofrenije.

Prognoza oboljelih od shizofrenije prije ere antipsihotika, u prvoj polovici XX stoljeća, bila je vrlo loša. Većina ovih osoba ostatak života su proveli u azilima. Antipsihotici su otkriveni slučajno, u potrazi za antihistaminikom sa sedativnim osobinama za primjenu u anesteziji. Otkriće klorpromazina, te potom i mnogih drugih antipsihotika, dovelo je do masovnog otpuštanja bolesnika iz psihijatrijskih ustanova, poboljšanja kvalitete života i njihove integracije u društvo. Tada se još nije ništa znalo o biologiji shizofrenije, niti o mehanizmu djelovanja antipsihotika, ali je njihov klinički učinak bio jako vidljiv.

Zahvaljujući daljnjem razvoju znanosti, prije svega animalnim modelima, i in vitro metodama, a zatim istraživanjima u ljudi pomoću PET i SPECT studija, fMRI, spektroskopije magnetskom rezonancom, te raznim biokemijskim pokazateljima u likvoru i krvi, danas znamo mnogo o biologiji shizofrenije, kao i o mehanizmu djelovanja antipsihotika.

Antipsihotici su vrlo djelotvorni u terapiji akutne psihotične epizode, terapiji manije, te terapiji održavanja kod shizofrenije. Za pojedine antipsihotike nove generacije indikacije se dalje proširuju. Iako nemaju učinak u svih bolesnika, te imaju nuspojave, nedvojbeno ublažavaju psihotične simptome i smanjuju vjerojatnost relapsa. Cilj liječenja shizofrenije jest odabrati antipsihotik koji će imati najveći učinak uz najmanji rizik nuspojava. Mogućnosti liječenja shizofrenije danas bogatije su nego ikada. Međutim, i mehanizam djelovanja antipsihotika je jedan od najsloženijih u medicini općenito. Prije svega zato što djeluju na mozak, koji je najsloženija struktura u svemiru. Zatim, zato što djeluju na različite neurotransmitorske sustave u mozgu, prije svega direktnim učinkom na dopaminski, ali i na serotoninski, histaminski, noradrenergički i kolinergički sustav, a indirektnim učinkom na GABA i glutamatni sustav, te konačno složenim mehanizmom, na promjenu aktivnosti brojnih gena. Ciljno mjesto djelovanja antipsihotika su receptori u određenim neuronskim putovima. Ali, antipsihotici istovremeno djeluju i na receptore koji se nalaze izvan središnjeg živčanog sustava.

Mehanizam djelovanja antipsihotika

I učinak i nuspojave antipsihotika proizlaze iz mehanizma djelovanja, bitno je poznavati sličnosti i razlike među njima.

Psihofarmaci, općenito, u neuronima djeluju na četiri načina:

1)     Učinak na receptorima

2)     Blokada enzima

3)     Blokada transportera

4)     Blokada ionskih kanalića

Antipsihotici pripadaju prvoj skupini. Mehanizam djelovanja antipsihotika uključuje:

1)     Učinak na dopaminske receptore

2)     Učinak na receptore drugih neurotransmiterskih sustava.

Učinak na dopaminski sustav

Dok je glavni poremećaj dopaminskog sustava presinaptički, terapija koju primjenjujemo jest „postsinaptička“. Zato antipsihotici ne liječe uzrok poremećaja, već ublažuju, odnosno, suzbijaju simptome. Nakon prekida terapije dolazi do vraćanja simptoma, jer je povećana sinteza dopamina i dalje prisutna.

Iako postoji 5 vrsta dopaminskih receptora, primarni cilj djelovanja svih antipsihotika jest dopaminski D2 receptor (u daljnjem tekstu samo D2 receptor). Napominjemo da neki antipsihotici imaju značajni afinitet i za D1 i D4 receptore, što doprinosi njihovom učinku. Međutim, niti jedan lijek koji nema afinitet za D2 receptore, nije pokazao antipsihotični učinak. Međutim, antipsihotici se razlikuju po načinu na koji djeluju na D2 receptor:

1)     „Apsolutni“ afinitet vezanja na D2 receptore

Apsolutni afinitet iskazuje se kao konstanta inhibicije (Ki), što je ova vrijednost manja, afinitet vezanja je veći. Među antipsihoticima postoje nekoliko stotina puta velike razlike u Ki za D2, od 0,3 nmol/ml za aripiprazol i brekspiprazol, pa do 168 nmol/ml za promazin.

2)     Čvrstoća vezanja na D2 receptore.

Čvrstoća vezanja se iskazuje kao brzina disocijacije („odvezivanja“) sa D2 receptora. Razlike među antipsihoticima i ovdje su u rasponu od nekoliko stotina puta. Pri tome se najpolaganije „odvezuje“ haloperidol, čije poluvrijeme disocijacije sa D2 receptora je 38 minuta, a najbrže klozapin, sa samo 15 sekundi.

3)     Intrizični učinak na D2 receptorima.

Antipsihotici su antagonisti koji blokiraju učinak dopamina, ali sami nemaju nikakav učinak na receptor. Međutim, najnovija generacija antipsihotika: aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin su parcijalni agonisti, koji također sprečavaju učinak dopamina, ali pritom i sami imaju učinak na receptor koji je, međutim, slabiji od učinka dopamina.

4)     „Relativni“ afinitet vezanja na D2 receptore jest mnogo precizniji opis djelovanja antipsihotika. Naime, o omjeru afiniteta za D2 receptore i afiniteta prema drugim neurotransmiterskim sustavima (serotoninskom, histaminskom, kolinergičkom i adrenergičkom) ovisi konačan učinak antipsihotika. Na primjer, antipsihotik (a takvih je mnogo), koji ima veći afinitet prema 5HT2A i H1 receptorima nego D2 receptorima, u malim će dozama već zauzeti 5HT2A i H1 receptore, a tek u višim, terapijskim dozama, zauzeti će i D2 receptore.

Svi antipsihotici su blokatori postsinaptičkih D2 receptora, iako se poremećaj funkcije nalazi presinaptički-povećana sinteza dopamina u strijatumu, za oko 14% u odnosu na zdrave osobe. To se događa ne samo kod shizofrenije, već i kod prodroma, kao i kod bipolarnog afektivnog poremećaja (BAP) sa psihotičniim elementima. Dok je glavni poremećaj dopaminskog sustava presinaptički, terapija koju primjenjujemo jest „postsinaptička“. Zato antipsihotici ne liječe uzrok poremećaja, već ublažuju, odnosno, suzbijaju simptome. Nakon prekida terapije dolazi do vraćanja simptoma, jer je povećana sinteza dopamina i dalje prisutna.

Podjela antipsihotika

U osnovi, antipsihotici se mogu podijeliti u tri skupine obzirom na stupanj okupiranosti D2 receptora:

1)     Snažni antagonisti D2 receptora, zauzetost receptora raste ovisno o dozi, u visokim dozama dostižu blokadu 80% i više D2 receptora

2)     Slabi antagonisti D2 receptora, koji niti u visokoj dozi ne zauzimaju više od 60% D2 receptora

3)     Parcijalni agonisti D2 receptora

Učinke antipsihotika na D2 receptorima pokazuje tablica 1.

Tablica 1. Učinci blokade D2 receptora

	Niska  okupiranost D2 receptora (antagonisti)	Visoka okupiranost D2 receptora (antagonisti)	Parcijalni agonizam na D2 receptorima
Antipsihotici	Klozapin, Kvetiapin	Ostali antipsihotici, ovisno o dozi	Aripiprazol, brekspiprazol*, kariprazin**
EPS (ekstrapiramidni sindrom)	Nikada se ne javljaju	Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u strijatumu	Rjeđe se javljaju, najčešće akatizija
Hiperprolaktinemija / seksualna disfunkcija	Nikada se ne javlja	Nastanak ovisi o stupnju okupiranosti D2 receptora u hipotalamusu	Nikada se ne javlja
Pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti	Ne pogoršava simptome	Pogoršava simptome	Može pogoršati simptome
„Supersenzitivna“ dopaminska psihoza	↓ vjerojatnost	↑ vjerojatnost (kod visokih doza)	↓ vjerojatnost
Poremećaj kontrole impulsa	↓ vjerojatnost	↓ vjerojatnost	↑ vjerojatnost

*Odobren u srpnju, 2015, od FDA, **Odobren u lipnju, 2015, od FDA, a u svibnju 2017 od EMA

Stupanj okupiranosti D2 receptora i djelotvornost antipsihotika

Okupiranost D2 antipsihoticima nije u korelaciji s težinom negativnih simptoma, što znači da oni ovise o drugim mehanizmima djelovanja antipsihotika (prije svega, njihovom učinku na serotoninske i noradrenergičke receptore).

O stupnju okupiranosti D2 receptora ovisi djelotvornost antipsihotika na pozitivne simptome, ali i njihove nuspojave. Pri tome su utvrđene slijedeće činjenice:

1)     Kod okupiranosti manje od 50% D2 receptora nema antipsihotičnog učinka.

2)     Istraživanja su pokazala da je „terapijski prozor“ učinkovitost antipsihotika blokada između 65% - 80% D2 receptora.

3)     U terapiji održavanja remisije može biti dovoljna blokada < 65%, te se na taj način sprječava nastanak dopaminske suprasenzitivne psihoze (DSP). Naime, kompenzatorni porast broja D2 receptora kod njihove snažne i postojane blokade može uzrokovati DSP.

4)     Starijim osobama također može biti dovoljna manja blokada D2 receptora. Naime, u njih se EPS pojavljuju već pri okupiranosti > 60% D2 receptora, a hiperprolaktinemija > 66% D2 receptora, za razliku od mlađih osoba, gdje se pojavljuje kod 73%.  Njihov „terapijski prozor“ je okupiranost 50% - 60% D2 receptora. Zato se u osoba starije životne dobi primjenjuju niže doze antipsihotika.

5)     U nekih pacijenata ne dolazi do poboljšanja simptoma iako je blokada D2 receptora optimalna i postojana. Tada govorimo o terapijski rezistentnoj shizofreniji (TRS). 

Međutim, bitno je napomenuti da su PET studije okupiranost D2 receptora provedene na manjem broju bolesnika, s vrlo striktnim kriterijima za uključivanje-mlađim osobama bez značajnijeg somatskog i psihijatrijskog komorbiditeta i sa općenito s blagim psihotičnim simptomima.

Okupiranost D2 receptora direktno je proporcionalna plazmatskoj koncentraciji antipsihotika, te se može iz nje i izračunati. Mnoge su studije „indirektno“ istraživale okupiranost D2 receptora iz plazmatske koncentracije.

Okupiranost D2 antipsihoticima nije u korelaciji s težinom negativnih simptoma, što znači da oni ovise o drugim mehanizmima djelovanja antipsihotika (prije svega, njihovom učinku na serotoninske i noradrenergičke receptore). Štoviše, blokada D2 receptora u ventralnom strijatumu može pogoršati negativne, a u dorzolateralnom prefrontalnoom korteksu (DLPFC) kognitivne simptome. Stoga bi u idealnom slučaju antipsihotik trebao blokirati D2 receptore u asocijativnom strijatumu, ali „poštedjeti“ D2 receptore u ventralnom strijatumu i DLPFC.

Razlike u podnošljivosti između pojedinih antipsihotika

Nova generacija antipsihotika, koja započinje klozapinom, a zatim uvođenjem risperidona i olanzapina, potom i drugih novih lijekova, ima znatno manju učestalost EPS.

Između AP velike su razlike u podnošljivosti. Razlike u podnošljivosti proizlaze iz razlika u djelovanju na razne receptore. Na primjer, do razvoja EPS (ekstrapiramidnog sindroma) dolazi kada je blokada D2 receptora u nigrostrijatalnom putu veća ili jednaka 80%. Ovaj je učinak najizraženiji kod starijih antipsihitika, ili tzv. „tipičnih“ antipsihotika, a tipičan primjer je haloperidol. Nova generacija antipsihotika, koja započinje klozapinom, a zatim uvođenjem risperidona i olanzapina, potom i drugih novih lijekova, ima znatno manju učestalost EPS (iako i među njima postoje razlike), a uz održani antipsihotični učinak. Zato se noviji antipsihotici nazivaju i „atipičnima“. Razlozi zbog kojih oni uzrokuju manje EPS su slijedeći:

• Veći afinitet prema 5HT2A nego D2 receptorima (klozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, sertindol, ziprasidon)
• Veći afinitet prema α2C nego D2 receptorima (klozapin, risperidon, olanzapin, asenapin)
• Niži stupanj okupiranosti D2 receptora kod terapijskih doza (klozapin, kvetiapin)
• Brza disocijacija sa D2 receptora (klozapin, kvetiapin, amisulprid, paliperidon)
• Parcijalni agonizam na 5HT1A receptorima (aripiprazol, sertindol, ziprasidon)
• Parcijalni agonizam na D2 receptore (aripiprazol, brekspiprazol, kariprazin)
• Antikolinergički učinak (klozapin, kvetiapin, olanzapin)

Svaki antipsihotik nove generacije ima najmanje jedan, ili kombinaciju spomenutih mehanizama, i zato svaki ima jedinstvenu kombinaciju učinaka.

Učinak na druge neurotransmiterske sustave

Konačni učinak antipsihotika zbroj je svih bioloških učinaka antipsihotika. Ne postoje dva jednaka antipsihotika. Sličnosti i razlike među antipsihoticima obzirom na afinitete prema različitim receptorima prikazuje tablica 2 (prikazani su samo oni receptori o kojima ima najviše istraživanja).

Tablica 2. Afinitet antipsihotika za različite receptore, prikazan kao konstanta inhibicije (Ki) u nM

Antipsihotik	D2	5HT1A	5HT2A	5HT2C	5HT3	5HT6	5HT7	M1	H1	α1	α2
Amisulprid	+++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	++	Ø	Ø	Ø	Ø
Aripiprazol	++++	+++	+++	++	+	+	++	Ø	++	++	Ø
Asenapin	+++	+++	++++	++++	Ø	++++	++++	Ø	+++	+++	+++
Brekspiprazol	++++	++++	++++	++	N	++	+++	Ø	++	+++	++++
Flufenazin	++++	+	++	+	Ø	++	+++	Ø	++	+++	Ø
Haloperidol	+++	Ø	++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	++	+
Iloperidon	+++	++	+++	++	Ø	++	++	Ø	+	++++	++
Kariprazin	++++	+++	++	+	Ø	Ø	+	Ø	++	+	Ø
Klorpromazin	+++	+	+++	++	+	++	++	++	+++	++++	+
Klozapin	+	+	++	+++	++	+++	++	+++	+++	+++	+++
Kvetiapin	+	Ø	+	+	+	Ø	+	+	++	+++	++
Lurasidon	+++	+++	++++	+	Ø	NP	++++	Ø	Ø	++	++
Olanzapin	++	Ø	+++	++	++	+++	++	+++	+++	++	+
Paliperidon	+++	+	++++	++	NP	Ø	+++	Ø	+++	+++	+++
Promazin	+	Ø	+++	++	NP	NP	NP	+	++++	+++	+++
Risperidon	+++	+	++++	++	Ø	Ø	++++	Ø	+	+++	+++
Sertindol	++	+++	++++	+++	NP	++++	++	Ø	+	+++	+
Sulpirid	+++	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø	Ø
Ziprasidon	+++	+++	++++	++++	Ø	++	+++	Ø	++	++	+

Što je Ki niža, afinitet je veći: Vrlo visok afinitet (++++), Ki<1, Visok afinitet: Ki=1-<10 (+++); Umjereni afinitet: Ki=10-100 (++); Slab afinitet: >100-1000 (+); Vrlo slab: Ki>1000(Ø), NP: Nema podataka u literaturi

Kod svakog pojedinog antipsihotika sivom je bojom označen receptor za koji spomenuti antipsihotik ima najveći afinitet. Pri tome učinak antipsihotika ovisi ne samo o receptorskom profilu, nego i o koncentraciji, odnosno, dozi. Isti AP u visokoj dozi može imati posve drukčije djelovanje nego u niskoj dozi.

To znači, na označeni receptor antipsihotik najprije djeluje nakon što počinje postizati koncentraciju u krvi i mozgu. Kako koncentracija raste, tako počinje djelovati i na druge, označene receptore. Bitno je, međutim, napomenuti da učinak in vitro, koji je prikazan u tablici, ne mora biti uvijek u korelaciji sa učinkom in vivo. Nadalje, za pojedine antipsihotike ovisno o modelu (različiti animalni modeli, humano tkivo), dobivene su često različite vrijednosti.

Serotoninski sustav

Može se reći da, dok je antagonizam na D2 receptorima bitan za učinak na pozitivne simptome, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome.

Serotonin ima bitnu ulogu u regulaciji raspoloženja, sna, osjećaja gladi i sitosti, seksualne funkcije. Pojednostavljeno, može se reći da, dok je antagonizam na D2 receptorima bitan za učinak na pozitivne simptome, modulacija serotoninskog sustava bitna je za negativne, kognitivne i afektivne simptome.

Serotoninski 5HT2A receptori imaju relativno nizak afinitet za serotonin, visok afinitet za agoniste poput psihostimulansa, i visok afinitet za antagoniste poput antipsihotika. Može se reći da antagonizam na 5HT2A receptorima „pojačava“ antipsihotični učinak, a s druge strane, ublažava nuspojave D2 blokade-poput hiperprolaktinemije i EPS. Tablica 3. pokazuje učinke antipsihotika koji moduliraju serotoninske receptore.

Tablica 3. Pokazuje učinke blokade pojedinih serotoninskih receptora.

Učinak na receptore	Poželjan učinak	Nuspojava
5-HT1A (parcijalni agonistički učinak)	↑ dopamina u PFC, ublažavanje negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije,	Vrtoglavica
5HT2A-antagonizam	↑ dopamina u frontalnom korteksu, Ublaživanje negativnih simptoma, EPS i akatizije; ↑ sporovalnog spavanja	Vrtoglavica, sedacija
5HT2C-antagonizam	↑ dopamin u nucl. accumbensu i PFC, anksiolitički i antidepresivni učinak, Poboljšanje kognitivnih funkcija, ↑ sporovalnog spavanja	Blokada osjećaja sitosti: Porast apetita/tjelesne težine, pospanost, vrtoglavica, sedacija, ↓ osjetljivost na inzulin
5HT3-antagonizam	Antiemetski učinak	Porast tjelesne težine
5HT6-antagonizam, ? parcijalni agonizam	↑ sekrecije BDNFa, ↑ izlučivanje acelilkolina: ↑ kognitivne funkcije, ↑ sporovalnog spavanja	Pospanost, ? porast tjelesne težine
5HT7-antagonizam	Poboljšanje spavanja, uspostava dnevnog ritma, Anksiolitički i antidepresivni učinak	? Nesanica

Adrenergički sustav

Adrenergički receptori široko su rasprostranjeni u centralnom i perifernom živčanom sustavu. U piramidnim neuronima korteksa visoki je postotak α1 receptora, više od 50%, ali također i na GABA neuronima korteksa. Zanimljivo, ovi receptori u korteksu imaju sličnu regionalnu distribuciju kao 5HT2A receptori, što znači da ekscitacija korteksa serotoninskim i noradrenergičkim putovima često završava na istim neuronima, te je aditivna. Visoka razina noradrenalina u stresu može pogoršati funkcioniranje PFC pomoću utjecaja na inače manje osjetljive α1 receptore. Blokadom ovih receptora se sprječava štetan učinak previše noradrenalina na radnu memoriju. Inače, u „normalnom“ buđenju, noradrenalin djeluje uglavnom na postsinaptičke α2 receptore, te ovdje α-1 antagonisti nemaju učinka. α-2 receptori se nalaze u presinaptičkim dopaminergičkim završecima u PFC. Njihovom se aktivacijom povećava oslobađanje dopamina. Mnogi lijekovi djeluju na α1, a manji dio antipsihotika na α2 receptore. Blokada α1 receptora dovodi do vazodilatacije i hipotenzije. Međutim, tijekom vremena uglavnom dolazi do razvoja tolerancije. Zato terapija antipsihoticima koji imaju ovo svojstvo započinje titracijom doze. Najsnažniji blokatori α1 receptora su iloperidon, asenapin, sertindol, risperidon, paliperidon, promazin, klozapin i kvetiapin, a α2 receptora asenapin, risperidon, paliperidon, klozapin i promazin.

Među antipsihoticima postoje 532 puta velike razlike u afinitetu prema α1, te 400 puta velike razlike u afinitetu prema α2 receptorima. Tablice 4 i 5 pokazuju osnovna obilježja adrenergičkih α1 i α2 receptora.

Tablica 4. Učinak blokade pojedinih receptora

Blokada receptora	Poželjan činak	Nuspojava
α1 adrenergički	ublažavanje benigne hipertrofije prostate, ublažavanje pojačane pobudljivosti i noćnih mora, ↓ strijatalne hiperdopaminergije na presinaptičkoj razini	Hipotenzija, refleksna tahikardija, pospanost, sedacija, nazalna kongestija
α2 adrenergički	↑ dopamina i noradrenalina u PFC antidepresivni učinak, supresija REM faze spavanja	Hipertenzija, Pojačana budnost

Tablica 5. Najnovije spoznaje o α2 adrenergičkim receptorima

Receptor	Lokacija	Uloga	Antagonizam
α2A	90% svih α2 receptora, u čitavom mozgu	Regulacija sinteze serotonina	↑ serotonina u korteksu
α2B	Talamus, hipotalamus	Ne pridonosi auto i heterorec funkciji
α2C	10% svih α2 receptora, najgušći u strijatumu, zatim hipokampus, tuberkula olfaktoria i korteks	Regulacija sinteze dopamina i noradrenalina	↑ dopamina i noradrenalina u PFC; modulacija otpuštanja GABA u strijatumu, ↑ kognitivnih funkcija

Regulacija noradrenergičke transmisije odvija se primarno putem α2A i α2C receptora, koji su autoreceptori na noradrenergičkim neuronima, dok su α2C receptori i heteroreceptori na presinaptičkim dopaminergičkim, serotonergičkim i GABA neuronima. Prema novim istraživanjima, antagonizam prema α2C receptorima, te veći omjer antagonizma prema α2C i D2 receptorima, dovodi do dodatnog ublažavanje hiperdopaminergije u strijatumu, a porasta koncentracije dopamina u PFC. Najveći takav omjer zapažen je kod klozapina (kod kojeg je taj omjer 85), te potom kod kvetiapina, risperidona, olanzapina i asenapina, dok je najmanji kod haloperidola (kod kojeg je taj omjer 0,01). Antipsihotici nove generacije imaju veći afinitet prema α2C, nego α2A receptorima.

Histaminski sustav

Histamin je uključen u budnost i učenje. Ishodište centralnog histaminskog sustava su tuberomamilarne jezgre hipotalamusa, odakle izlaze neuroni koji aktiviraju čitav mozak. Za antihistaminski učinak potrebna je blokada barem 50% H1 receptora. Okupiranost H1 receptora u korteksu u jednokratnim, minimalnim, subterapijskim dozama olanzapina (2,5 mg) i kvetiapina (25 mg) je vrlo visoka, do 81%, i slična onoj kod antihistaminika I. generacije. Budući je u shizofreniji zabilježena pojačana aktivnost histaminskog sustava, ovaj učinak može biti terapijski. Učestalost nesanice u shizofreniji je 36 − 80%, te često prethodi relapsu. Nesanica je stoga i jedan od ciljeva liječenja u shizofreniji. Nadalje, blokada H1 učinaka se povezuje sa antiementskim učinkom, te učinkom suzbijanja dijareje i glavobolje. S druge strane, antagonizam na H1 receptorima u ventromedijalnim jezgrama hipotalamusa i paraventrikularnim jezgrama dovodi do porasta koncentracije leptina i tjelesne težine. Ovaj učinak je najizraženiji kod istodobne snažne blokade H1 i 5HT2C receptora. Tablica 6. pokazuje posljedice blokade H1 receptora koja se postiže mnogim, ali ne svim antipsihoticima.

Tablica 6. Učinci blokade H1 receptora

Blokada receptora	Poželjan učinak	Nuspojava
Histaminski H1	Anksioliza, poboljšanje spavanja, ublažavanje EPS i akatizije, ? poboljšanje učenja i memorije, ublažavanje glavobolje	Porast apetita/tjelesne težine, sedacija, vrtoglavica pri naglom ustajanju,

Kolinergički sustav

Centralni kolinergički sustav ima bitnu ulogu u kognitivnim funkcijama, poput pamćenja i učenja, kontroli pokreta, procesuiranju senzornih informacija, te u održavanju budnosti i koncentracije. Neki antipsihotici imaju antikolinergički učinak. Pri tome oni djeluju na muskarinske, ali ne i na nikotinske receptore. M1 receptor je najzastupljeniji muskarinski receptor u mozgu, a na periferiji ostali muskarinski receptori (M2-M5). Blokada M1 učinaka, međutim, osim što ublažava EPS, može dovesti i do ublažavanja glavobolje. S druge strane, ovaj učinak može oslabiti kognitivno funkcioniranje, posebice u starijih osoba. Manji broj antipsihotika ima učinak na muskarinske receptore. Klozapin ima najizraženiji, a olanzapin nešto slabiji učinak. Međutim, oba antipsihotika imaju slabiji antikolinergički učinak od klasičnih antikolinergika, poput atropina. Posljedice antagonizma na muskarinskim receptorima prikazuje tablica 7.

Tablica 7. Posljedice blokade muskarinskih receptora

Blokada receptora	Poželjan činak	Nuspojava
M1 kolinergički	Ublaživanje ekstrapiramidnih simptoma uzrokovanih blokadom D2 receptora; antimigrenozni učinak	Centralni učinci (oštećenje pamćenja, smetenost)
M2-M4 kolinergički	Bronhodilatacija, spazmoliza (u probavnom i mokraćnom sustavu), antiemetski/antivertiginozni,	Suhoća usta, opstipacija, tahikardija, hipertenzija, zamućen vid, retencija urina