U patogenezu bolesti je uključen i modificirani protein tau. Iako postoje liječenja koja mogu ublažiti ili usporiti neke simptome bolesti, trenutno ne postoji mogućnost izliječenja te bolest neizbježno napreduje u svih bolesnika.

Čimbenici rizika uključuju stariju dob, genetske čimbenike rizika te stečene čimbenike rizika poput hipertenzije, dislipidemije, šećerne bolesti, pušenja, pretilosti i ateroskleroze.

Monoklonska protutijela u liječenju Alzheimerove bolesti

U siječnju 2023. godine je Američka uprava za lijekove (FDA) odobrila po ubrzanom postupku lijek lekanemab za liječenje bolesnika s blagim do srednje teškim kognitivnim poremćajem i demencijom povezanom s Alzheimerovom bolešću, a na temelju dostupnih podataka iz kliničkih studija. Radi se o monoklonskom protutijelu koje je usmjereno protiv beta-amiloida, s pretpostavkom da će smanjivanje odlaganja beta-amiloida poboljšati simptome bolesti.

Važno je napomenuti da je u Sjedinjenim Američkim Državama 2021. godine već odobreno monoklonsko protutijelo protiv beta-amiloida naziva adakanumab na temelju pozitivnih rezultata jednog od dva klinička ispitivanja faze 3 (studija EMERGE: pozitivna, te studija ENGAGE: negativna s obzirom na primarni ishod). Lijek je odobren po ubrzanom postupku, a sam tijek odobrenja bio je kontroverzan s obzirom da je stručno povjerenstvo Američke uprave za lijekove prethodno glasalo protiv odobrenja lijeka, temeljeno na činjenici da samo smanjivanje odlaganja beta-amiloida u mozgu još nije sa sigurnošću povezano sa kliničkim koristima za bolesnike. S obzirom da od 2003.godine nije bilo novih lijekova u liječenju ove bolesti, jasna su bila pozitvna očekivanja liječnika i bolesnika, no nasuprot tome su ostala nerazjašnjena pitanja vezana uz klinička ispitivanja adukanumaba, rizik ozbiljnih nuspojava te potreba za hospitalnom terapijom i praćenje bolesnika. S obzirom na navedeno, unatoč odobrenju adukanumab se rutinski ne preporučuje u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u Sjedinjenim Američkim Državama. Europska agencija za lijekove zbog gore navedenih nejasnoća nije odobrila lijek adukanumab (nakon preliminarnog negativnog mišljenja je proizvođač povukao zahtjev za odobrenjem).

Rezultati kliničkih studija s lekanemabom

I lijek lekanemab je odobren po ubzanom postupku od Američke uprave za hranu i lijekove u siječnju ove godine, na temelju dostupnih podataka iz kliničkih studija, a proizvođač je zahtjev za odobrenjem uputio i Europskoj agenciji za lijekove. Dostupni su rezultati 2 studije s lekanemabom: studija faze 2b i faze 3 (CLARITY-AD), koje su istraživale učinkovitost i sigurnost lekanemaba u bolesnika s blagim do srednje teškim oblikom Alzheimerove bolesti. Rezultati prve studije faze 2b koja je uključila 854 bolesnika s blagim kognitivnim oštećenjem ili blagom demencijom uslijed Alzheimerove bolesti te dokazom beta-amiloida u mozgu, nisu bili pozitivni za primarni ishod koji je bio kliničko poboljšanje nakon 12 mjeseci terapije mjereno ljestvicom ADCOMS (Alzheimer's Disease Composite Score), razvijenom za praćenje napredovanja bolesti i mjerenje učinka liječenja u bolesnika s blažim oblikom bolesti. Kao sekundarni ishod, zabilježena je redukcija beta-amiloida u mozgu. S amiloidom povezane abnormalnosti na slikovnom prikazu mozga (ARIA; Amyloid-Related Imaging Abnormalities) zabilježene su u oko 10% bolesnika.

Druga studija je dvostruko slijepa multicentrična studija faze 3 naziva CLARITY-AD. Ova je studija uključila 1795 bolesnika koji su u omjeru 1:1 dobivali intravenski lekanemab (10 mg/kg svaka 2 tjedna intravenski) ili placebo. Primarni ishod bio je promjena bodova na ljestvici CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes). Sekundarni ishodi uključili su druge ocjenske ljestvice te promjenu u amiloidskim depozitima na PET-u. Rezultati su pokazali da je nakon 18 mjeseci terapije u bolesnika na lekanemabu došlo do statistički značajne redukcije kognitivnog oštećenja na ljestvici CDR-SB u odnosu na placebo: razlika je iznosila 27%. Važno je znati da ljestvica CDR-SB ima raspon od 0-18 bodova (više bodova označava veće oštećenje), a početna vrijednost na ljestvici bila je oko 3,2 boda za obje grupe bolesnika u studiji (lekanemab i placebo). Srednja promjena nakon 18 mjeseci bila je 1,21 boda za bolesnike koji su dobivali lekanemab i 1,66 za bolesnike na placebu s razlikom od - 0,45 boda. To je statistički značajan rezultat, no ostaje pitanje koliko je navedeno klinički značajno za bolesnike uzimajući u obzir karakteristike lijeka i mogućnost ozbiljnih nuspojava. Za usporedbu, razlika u CDR-SB skali je u studiji s adukanumabom EMERGE bila -0,39 za adukanumab u odnosu na placebo: razlika je iznosila 22%. Istraživanja sugeriraju da bi minimalno klinički značajan rezultat na CDR-SB skali treba biti 0,98 za osobe s blagim kognitivnim oštećenjem te 1,63 za osobe s blagom Alzheimerovom bolešću. Nuspojave lekanemaba u CLARITY-AD studiji su uključivale glavobolju, padove, infuzijske reakcije u 26,4% bolesnika, s amiloidom povezane abnormalnosti na slikovnom prikazu mozga u vidu edema ili efuzija u 12,6% bolesnika (simptomatski edem mozga u 2,8% i simptomatska efuzija/krvarenje u 1,4% bolesnika).

Zaključak

S obzirom relativo skroman učinak i nedostatak podataka o dugoročnoj koristi i sigurnosti lekanemaba, tek će buduća istraživanja pokazati radi li se o lijeku koji predstavlja doista značajan napredak u liječenju Alzheimerove bolesti.

Nove terapije u liječenju Alzheimerove bolesti su neosporno potrebne i istraživanja novih lijekova su ohrabrujuća, no nekritičko oduševljavnje dovesti će do pojave lažnih nada u bolesnika, razočarenja i kontroverzi. Treba sagledati sve dostupne dokaze kako bismo mogli informirano zaključiti koje koristi možemo očekivati od novih terapija, ali i koje rizike oni nose.

S obzirom da kurativne terapije Alzheimerove bolesti nisu dostupne, potrebno je bolesnicima pojasniti koliko je važno dobro kontrolirati stečene čimbenike rizika za Alzheimerovu bolest, poput hipertenzije, dislipidemije, cerebrovaskularne bolesti, periferne i kardiovaskularne ateroskleroze, tip 2 šećerne bolesti, pretilosti te održavati zdrav i aktivan stil života.

Literatura