Uvod

Prije potvrde dijagnoze teške astme ključno je potvrditi redovito uzimanje terapije i poboljšati zbrinjavanje komorbiditeta.

Približno 300 milijuna ljudi u svijetu boluje od astme (1). 5-10 % pacijenata ima tešku astmu ili astmu rezistentnu na terapiju (1,2). Težina astme povezana je s učestalijim hospitalizacijama, većim socijalnim opterećenjem, značajno većim troškovima liječenja i povećanim mortalitetom (3,4).

Radna skupina ERS-a i ATS-a (European Respiratory Society i American Thoracic Society) nedavno je revidirala definiciju astme pa je, prema njima, za prevenciju nekontrolirane teške astme, uz visoke doze inhalacijskih kortikosteroida (ICS), potreban i još jedan od navedenih lijekova: dugodjelujući β₂-agonist (LABA), antagonist leukotrienskih receptora (LTRA), teofilin tijekom prethodne godine ili oralni kortikosteroid (OCS) tijekom više od polovine prethodne godine. Nekontrolirana astma definira se kao najmanje jedno od slijedećeg: slaba kontrola simptoma, ograničen protok zraka <80% prediktivnog FEV1, učestale teške egzacerbacije ili egzacerbacije koje zahtijevaju hospitalizaciju te smještaj u jedinicu intenzivnog liječenja ili mehaničku ventilaciju. U definiciju se uključuje kontrolirana astma koja se pogoršava pri smanjivanju visokih doza ICS-a ili sistemskih kortikosteroida (5). Prije potvrde dijagnoze teške astme ključno je potvrditi redovito uzimanje terapije i poboljšati zbrinjavanje komorbiditeta.

Radna skupina ERS-a i ATS-a uz definiciju teške astme preispitala je i preporuke za liječenje teške astme u djece starije od 6 godina i odraslih uz stupnjevanje prema GRADE sustavu (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation system) (5).

Unatoč širokoj upotrebi nekih tradicionalnih lijekova za kontrolu astme, uključujući LABA-e (dugodjelujući β-agonisti), teofilin i antagoniste leukotrienskih receptora, njihova učinkovitost u teškoj astmi nije dovoljno dokumentirana. Prema samoj definiciji astme upotreba više lijekova istovremeno da bi se održala ili postigla kontrola bolesti sugerira da pojedinačno isti lijekovi nisu pretjerano učinkoviti u bolesnika s teškom astmom. 

Kortikosteroidi

U 1/3 odraslih pacijenata s teškom astmom uz inhalacijske kortikosteroide potrebni su oralni kortikosteroidi za održavanje određene razine kontrole astme.

Desetljećima se kortikosteroidi smatraju zlatnim standardom u liječenju astme, a inhalacijski kortikosteroidi trenutno su najučinkovitiji protuupalni lijekovi za kontrolu i liječenje trajne astme. Odgovor na terapiju kortikosteroidima u bolesnika s astmom varira, a teška astma u svojoj definiciji uključuje neosjetljivost na kortikosteroide s trajnim nedostatkom kontrole bolesti unatoč kortikosteroidnoj terapiji ili pogoršanju kontrole astme prilikom smanjenja ili prekida kortikosteroidne terapije (5). U 1/3 odraslih pacijenata s teškom astmom uz inhalacijske kortikosteroide potrebni su oralni kortikosteroidi za održavanje određene razine kontrole astme (6). Intramuskularna injekcija triamcinolona kao maksimalna doza kortikosteroidne terapije poboljšava kontrolu astme, smanjuje broj eozinofila u sputumu i povisuje vrijednost FEV1 i na taj način potvrđuje da je bolest samo relativno neosjetljiva na kortikosteroide, ali da nije u potpunosti rezistentna (7, 8). U studiji dječje teške astme 11 % pacijenata pokazalo je potpunu neosjetljivost na jednu intramuskularnu injekciju triamcinolona, a ostalih 89 % djece pokazalo je određeni stupanj pozitivnog odgovora na kortikosteroid (9). Kortikosteroidna neosjetljivost ima nekoliko predležećih mehanizama i zato je varijabilna. U odraslih se povezuje s različitim komorbiditetima kao što su debljina, pušenje, niske razine vitamina D i neeozinofilni fenotip (niska Th2 upala) (10 - 14). Neeozinofilni fenotip čini veliku podgrupu astme i u kohortama pacijenata s blagom do umjereno teškom neeozinofilnom astmom pokazala se relativno loša osjetljivost na kortikosteroide (15). U bolesnika s eozinofilnim fenotipom astme (visoka ekspresija Th2 citokina IL-5 i IL-13) uočen je dobar odgovor na ICS u bolesnika s blažom astmom, a eozinofilna upala može perzistirati u nekih bolesnika s teškom astmom unatoč visokim dozama ICS-a pa i sistemskih kortikosteroida (15, 16). Raspon visokih doza pojedinačnih inhalacijskih kortikosteroida prikazani su u tablici (5).

Definicija visokih dnevnih doza različitih inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na dob pacijenta
				Granica dnevne doze u μg koja se smatra visoka
Inhalacijski kortikosteroid				dob 6-12 godina			dob >12 godina
beklometazon dipropionat				800 (DPI ili CFC MDI)			≥(DPI ili CFC MDI)
				320 (HFA MDI)			≥500(HFA MDI)
budesonid				800 (MDI ili DPI)			≥800 (MDI ili DPI)
ciklezonid				≥160 (HFA MDI)			≥320 (HFA MDI)
flutikazon propionate				500 (HFA MDI ili DPI)			≥500 (HFA MDI ili DPI)
mometazon furoat				500 (DPI)			≥800 (DPI)
triamcinolon acetonid				1200			≥2000
DPI dry powder inhaler; MDI metered-dose inhaler

Doze navedene u tablici više su od uobičajenih doza kortikosteroida koje su potrebne za postizanje maksimalnog terapijskog učinka u blažoj astmi. Povećanje doze kortikosteroida iznad uobičajene razine u umjerenoj astmi pokazuje slab odgovor (17). Neki dokazi upućuju da visoke doze ICS-a ipak mogu biti učinkovite u teškoj astmi (17, 18). Premalo je dokaza koji podržavaju ovaj pristup, a odgovor je individualan i varira.

Egzacerbacije blaže do umjerene astme učinkovito se zbrinjavaju visokim dozama ICS-a, uobičajeno učetverostručujući dozu održavanja (2400-4000 μg ekvivalenta beklometazona). Učetverostručavanje doze ICS-a nije praktično u bolesnika s teškom astmom s obzirom na to da su oni već na visokim održavajućim dozama ICS-a (19). Kako standardno liječenje nije adekvatno u teškoj astmi, kao terapija održavanja, dodaju se oralni kortikosteroidi.

Intramuskularna primjena triamcinolona u teškoj astmi smanjuje eozinofilnu upalu, opstrukciju protoka zraka i sprječava egzacerbacije (7, 8). Razlog za njegovu učinkovitost može uključivati pojačano pridržavanje terapije ili veću potenciju triamcinolona u odnosu na ostale kortikosteroide u kliničkoj upotrebi. 

Nuspojave kod upotrebe sistemskih kortikosteroida

Dugotrajna upotreba sistemskih kortikosteroida i visokih doza ICS-a treba biti praćena kontrolom tjelesne težine, krvnog tlaka, glukoze u krvi, gustoće kostiju, kontrolom oftalmologa i u djece kontrolom rasta.

Upotreba sistemskih kortikosteroida povezana je s povećanim rizikom za frakture i kataraktu (20, 21), dok su visoke doze ICS-a povezane sa supresijom nadbubrežne žlijezde i smanjenim rastom u djece (20, 22, 23). Porast tjelesne težine zbog sistemskih kortikosteroida dodatno negativno utječe na kontrolu astme (24). U djece prije puberteta početna upotreba 400 μg budezonida dnevno dovela je do smanjenog rasta prosječno 1,3 cm. Smanjenje rasta je bilo vidljivo i dalje, u odrasloj dobi, ali nije bilo progresivno ni kumulativno (25). Iz navedenih razloga, dugotrajna upotreba sistemskih kortikosteroida i visokih doza ICS-a trebala bi biti praćena kontrolom tjelesne težine, krvnog tlaka, glukoze u krvi, gustoće kostiju, kontrolom oftalmologa i u djece kontrolom rasta. U djece bi trebalo poduzeti i sve moguće mjere za smanjenje sistemske apsorpcije ICS-a, kao npr. upotrebu komorica velikog volumena. 

Kratkodjelujući i dugodjelujući β-adrenergički bronhodilatatori

Dosta djece i odraslih pacijenata s teškom astmom imaju trajnu, kroničnu opstrukciju dišnih putova unatoč liječenju s ICS-om i kratkodjelujućim i/ili dugodjelujućim bronhodilatatorima (26). Uključujući pojedine pacijente s teškom astmom, postupno povećavanje doze ICS-a u kombinaciji s LABA-om poboljšava kontrolu bolesti u usporedbi sa samim ICS-om. U slabo kontrolirane djece s astmom koja primaju niske doze ICS-a, dodavanje LABA-e bilo je najučinkovitija dodatna terapija u usporedbi s udvostručenjem doze ICS-a ili dodavanjem montelukasta, ali postojala je značajna varijabilnost terapijskog odgovora (27). Navedeno ističe potrebu redovitog praćenja i podešavanja terapije za svako dijete pojedinačno. Nije objavljeno slično istraživanje za tešku astmu u djece.

U bolesnika s teškim, iznenadnim i egzacerbacijama brzog tijeka („brittle asthma“) potkožna primjena β-agonista terbutalina nije imala prednost u odnosu na ponavljanu ili kontinuiranu primjenu β-agonista (nebuliziranog ili u aerosolu) (28).

Kao što je opisano u blagoj do umjerenoj astmi liječenoj s kratkodjelujućim β-agonistima (SABA-ima) ili LABA-ima bez ICS-a, povećana upotreba β-agonista može paradoksalno voditi pogoršanju kontrole astme (29). Bolesnici s teškom astmom mogu također prema potrebi primati SABA-e zajedno s LABA-ima. Jaka povezanost između upotrebe inhalacijskih β-agonista i mortaliteta zbog astme uglavnom se objašnjava njihovom prekomjernom upotrebom, iznad preporučenih granica (30). Nije sigurno pridonosi li pretjerana upotreba β-agonista pogoršanju kontrole astme, ali pacijenti koji ih pretjerano uzimaju mogu imati povećani rizik od toksičnosti β-agonista. U kliničkoj praksi, i u djece i u odraslih pacijenata s teškom astmom, često se prekoračuju preporuke za doze i duljina liječenja, a odluka koje su sigurne gornje granice je teška. U nekih odraslih pacijenata s teškom astmom koji uzimaju pretjerane doze β-agonista, prikazi slučaja sugeriraju „poboljšanja u kontroli astme“ nakon medicinski nadgledanog smanjenja doze β-agonista (31).

Ipratropium bromid

Ipratropium bromid u obliku aerosola za olakšavanje tegoba uobičajeno se koristi u pacijenata s teškom astmom s ciljem smanjenja dnevne upotrebe ili pretjerane upotrebe β-agonista. Posebno se to odnosi na pacijente koji slabije toleriraju nuspojave β-agonista kao što su tremor i palpitacije kao i u terapiji egzacerbacija astme (32, 33). Premda se smatraju manje učinkovitima, dobro se podnose i mogu se koristiti alternativno β-agonistima koji se uzimaju prema potrebi, tijekom dana. Rutinska upotreba nebulizatora ne preporuča se jer nisu bili dovoljno uspješni u isporuci lijeka. Zbog oslanjanja na njihovu pomoć te odgađanja traženja daljnjeg liječenja njihova upotreba u razvijajućoj egzacerbaciji teške astme bila je povezana sa smrtnim ishodom (34). U djece i odraslih kod pogoršanja astme ili tijekom egzacerbacije upotreba MDI-ja s komoricom jednako je učinkovita kao i upotreba lijeka putem nebulizatora (35).

Sporootpuštajući teofilin

Teofilin u niskoj dozi može biti koristan u smanjenju kortikosteroidne neosjetljivosti u teškoj astmi.

Teofilin (dimetilksantin) koristi se za liječenje bolesti dišnih putova unazad više od 80 godina. U početku se koristio kao bronhodilatator, ali s obzirom da su se relativno visoke doze teofilina povezivale s učestalim nuspojavama smanjila se njegova upotreba s pojavom β-agonista. Naknadno je uočen i njegov protuupalni učinak pri nižim koncentracijama u astmi i KOPB-u (36). Kada se doda ICS, teofilin poboljšava kontrolu bolesti u bolesnika s umjerenom astmom (37). U bolesnika s astmom koji puše i koji su neosjetljivi na kortikosteroide, teofilin zajedno s niskom dozom ICS-a poboljšava vršni protok zraka i kontrolu astme (38) ostavljajući mogućnost da teofilin može u nekih osoba smanjiti neosjetljivost na kortikosteroide. Nisu učinjena istraživanja za bolesnike s teškom astmom (39). S obzirom na sigurnosni profil niske doze teofilina, korišten je u djece s teškom astmom prije druge terapije.

U budućnosti, teofilin u niskoj dozi može biti koristan u smanjenju kortikosteroidne neosjetljivosti u teškoj astmi.

Antagonisti leukotrienskih receptora

U poboljšavanju simptoma u umjerenoj astmi ili prevenciji egzarcerbacija astme koje zahtijevaju sistemske kortikosteroide montelukast nije jednako djelotvoran kao LABA kada se doda ICS-ima (27). LTRA-i poboljšavaju plućnu funkciju kada se dodaju ICS-ima u odraslih s umjereno teškom aspirinskom astmom koji nisu uzimali LABA-e (40). Nasuprot tome, u istraživanju nefenotipiziranih odraslih bolesnika s teškom astmom koji su primali i LABA-e i ICS (pojedini i OCS) dodatak montelukasta nije poboljšao kliničke ishode nakon 14 dana (41). Nisu rađena slična istraživanja u djece.

Dugodjelujući muskarinski antagonisti

Nije bilo istraživanja o tiotropijumu za djecu s astmom, a specifični fenotip astme koji je prikladan za liječenje tiotropijumom tek se treba definirati.

Tiotropium predstavlja opravdanu terapijsku mogućnost kao dodatak uobičajenoj terapiji u bolesnika s teškom astmom. Poboljšava plućnu funkciju i ublažava simptome u bolesnika s umjerenom do teškom astmom koja nije kontrolirana umjerenim do visokim dozama ICS-a s ili bez LABA (42, 43). U pacijenata koji uzimaju visoke doze ICS-a i LABA dodatak tiotropijum bromida poboljšava FEV1, smanjuje upotrebu SABA u potrebi i umjereno smanjuje rizik za teške egzacerbacije (42,44). Nije bilo istraživanja o tiotropijumu za djecu s astmom, a specifični fenotip astme koji je prikladan za liječenje tiotropijumom tek se treba definirati.

Makrolidi u liječenju teške astme

Prema smjernicama ERS-a i ATS-a preporuča se da se ne koristemakrolidni antibiotici za liječenje astme u djece i u odraslih s teškom astmom (5). U istraživanju AZISAST (45) u bolesnika s perzistentnom teškom astmom kojima je uz osnovnu inhalacijsku terapiju astme dodana niska doza azitromicina tijekom 26 tjedana značajno se popravila kvaliteta života, ali nije bilo promjena u kontroli bolesti i plućnoj funkciji. Azitromicin nije smanjio učestalost teških egzarcerbacija i infekcija donjih dišnih putova u skupini pacijenata s teškom astmom, osim u podskupini pacijenata s neeozinofilnom fenotipom, gdje je uočena učinkovitost. Zabrinjavajuća je bila indukcija rezistencije na makrolide u flori nazofarinksa i orofarinksa u pacijenata liječenih azitromicinom.

Antimikotici

Preporuča se uzimati antimikotike u odraslih s teškom astmom i egzacerbacijama alergijske bronhopulmonarne aspergiloze.

Teška astma s gljivičnom senzibilizacijom (severe asthma with fungal sensitization - SAFS) i alergijska bronhopulmonarna aspergiloza (ABPA) progresivne su alergijske gljivične bolesti za koje se tek treba utvrditi učinkovito liječenje. ERS i ATS (5) preporučaju da se antimikotici ne koriste za liječenje teške astme u odraslih i djece s teškom astmom bez ABPA-e bez obzira na senzibilizaciju na gljive (npr. pozitivan kožni ubodni test ili specifični IgE na gljive). Preporuča se uzimati antimikotike u odraslih s teškom astmom i egzacerbacijama alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA). U djece su dokazi ograničeni na pojedinačne prikaze slučaja. Djeca bi trebala primati antimikotike samo nakon detaljne procjene u specijaliziranim referentnim centrima za tešku astmu. Kako je ova terapija povezana sa značajnim i ponekad teškim nuspojavama uključujući hepatotoksičnost, kliničari bi trebali biti upoznati s ovim lijekovima, pratiti moguće nuspojave i uzeti u obzir preporučenu dužinu liječenja za svaki pojedinačni lijek (5). 

Anti-IgE protutijelo (omalizumab)

Omalizumab je biološki proizvedeno humanizirano rekombinantno monoklonalno anti-IgE protutijelo razvijeno za liječenje alergijskih bolesti s jasnom učinkovitošću u bolesnika s teškom alergijskom astmom. Anti-IgE protutijelo sprječava učinke IgE-a blokirajući slobodni serumski IgE i sprječavajući njihovo vezanje na stanične receptore. Smanjujući razine serumskog IgE-a i ekspresiju IgE receptora na upalnim stanicama u kontekstu alergijske kaskade, omalizumab se pokazuje kao jako korisna terapija atopijske astme poboljšavajući kvalitetu života bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koja je neadekvatno kontrolirana drugim dostupnim lijekovima za astmu. Nekoliko istraživanja potvrdilo je dobru toleranciju terapije, poboljšavanje simptoma i kontrole astme, poboljšanje kvalitete života pacijenata s astmom te smanjenje egzacerbacija astme i potrebe za visokim dozama ICS-a (46).

Smjernice ERS-a i ATS-a (5) preporučuju u pacijenata s teškom alergijskom astmom terapijski pokus s omalizumabom i u djece i u odraslih. Djeca starija od 6 godina i odrasli koji se uzimaju u obzir za pokus liječenja omalizumabom trebali bi imati IgE ovisnu alergijsku astmu, nekontroliranu unatoč optimalnom farmakološkom i nefarmakološkom zbrinjavanju i prikladnom izbjegavanju alergena ako je njihova ukupna razina IgE-a 30-700 IU∙mL^-1 (u tri studije raspon je bio širi, 30-1300 IU∙mL^-1). Odgovor na terapiju bi se trebao procijeniti u cijelosti tako da liječnik koji je liječio pacijenta uzme u obzir bilo kakav napredak u kontroli astme, smanjenje egzacerbacija i poboljšanje kvalitete života. Ako nema odgovora unutar 4 mjeseca od započinjanja liječenja, nije vjerojatno da će daljnja primjena omalizumaba biti od koristi.

Metotreksat

U odraslih, Cochrane-ov pregled deset istraživanja na 185 osoba pokazao je da postoji mala ukupna korist od primjene metotreksata u astmi (smanjanje doze OCS-a za <5 mg/dan) uz rizik za hepatotoksičnost koji vjerojatno nadmašuje korist (47). Prema dostupnim randomiziranim istraživanjima na odraslima. ERS i ATS (5) preporučuju da kliničari ne koriste metotreksat u djece i odraslih s teškom astmom. Zbog vjerojatnih nuspojava na metotreksat i potrebe za praćenjem liječenja predlaže se da je bilo kakva upotreba metotreksata ograničena na specijalizirane centre i samo na pacijente koji zahtijevaju svakodnevnu terapiju OCS-om. Ako se odluči koristiti metotreksat preporuča se prije i nakon liječenja učiniti RTG toraksa, KKS, DKS, testove jetrene funkcije, kreatinin, DLCO.

Bronhalna termoplastika

Bronhalna termoplastika (BT) je nefarmakološko liječenje astme koje je u nekoliko randomiziranih kliničkih istraživanja u bolesnika s umjerenom do teškom perzistentnom astmom pokazalo značajno poboljšanje u kontroli bolesti (48, 49, 50).

Smjernice ERS-a i ATS-a (5) preporučaju da se bronhalna termoplastika koristi samo u odraslih s teškom astmom i to samo u kliničkim istraživanjima ili registriranim ustanovama. Nisu poznate dugotrajne posljedice ove terapije astme koja uključuje invazivni zahvat, ali i dobrobit i šteta mogu biti velike. Potrebna su specifično dizajnirana istraživanja da se definira učinak na važne, objektivne, glavne ishode (npr. broj egzacerbacija) i na dugotrajne učinke na plućnu funkciju. Potrebna su istraživanja za bolje razumijevanje koji fenotip imaju pacijenti koji odgovaraju na bronhalnu termoplastiku, koji je učinak na pacijente s teškom opstrukcijskom astmom (FEV1<60% prediktivnog) ili kod kojih su korišteni sistemski kortikosteroidi, dugotrajnih učinaka i sigurnosti liječenja. Daljnja istraživanja vjerojatno će imati važan utjecaj na ovu preporuku.

Zaključak

Heterogenost teške astme i njezinih fenotipova te nedostatak višegodišnjih studija ograničavaju naše razumijevanje prirodnog razvoja teške astme.

Za zbrinjavanje bolesnika s teškom astmom potrebna nam je sigurna, ali učinkovitija terapija, odabrana za pojedini fenotip astme, posebno u bolesnika s nekontroliranom teškom astmom. Kod svakog pojedinog pacijenta stratifikacija astme temeljena na predominantnom patogenetskom mehanizmu je spora, ali postaje ključni čimbenik u razvoju lijekova za ovaj složeni respiracijski sindrom. Različiti, posebno noviji biološki lijekovi djeluju na jako specifičan patogenetski put, stoga će određivanje individualnog profila predominantnog patofiziološkog odstupanja svakog pacijenta biti sve važnije u određivanju najadekvatnije terapije.

Napor uložen u koordinirana istraživanja da bi se unaprijedilo razumijevanje imunopatobiologije teške astme i upalnih i molekularnih fenotipova osigurat će sigurnu i učinkovitu, na biomarkerima zasnovanu, primjenu terapije u teškoj astmi.

Literatura

1. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 926‑938.
2. Moore W, Bleecker E, Curran-Everett D, Erzurum SC, Ameredes BT, Bacharier L, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13.
3. American Lung Association, Epidemiology & Statistics Unit, Research and Program Services. Trends in asthma morbidity and mortality, September 2012. Available at: http://www.lung.org/finding-cures/our-research/trend-reports/ asthma-trend-report.pdf. Accessed August 25, 2013.
4. Chipps BE, Zeiger RS, Dorenbaum A, Borish L, Wenzel SE, Miller DP, et al, the TENOR Study Group. Assessment of asthma control and asthma exacerbations in the epidemiology and natural history of asthma: outcomes and treatment regimens (TENOR) observational cohort. Curr Respir Care Rep 2012;1:259-69.
5. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43: 343-373.
6. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D,et al. Characterization of the severe asthma phenotype by theNational Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program.J Allergy Clin Immunol 2007; 119:405–413.
7. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al.‘‘Refractory’’ eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral corticosteroids.Am J Respir Crit Care Med2004; 170: 601–605.
8. Ogirala RG, Aldrich TK, Prezant DJ,et al. High-dose intramuscular triamcinolone in severe, chronic, lifethreatening asthma. N Engl J Med1991; 324: 585–589.
9. Bossley CJ, Saglani S, Kavanagh C,et al.Corticosteroid responsiveness and clinical characteristics in childhood difficult asthma.Eur Respir J2009; 34: 1052–1059.
10. Sutherland ER, Goleva E, Strand M,et al.Body mass and glucocorticoid response in asthma.Am J Respir Crit Care Med2008; 178: 682–687.
11. Chalmers GW, MacLeod KJ, Little SA,et al.Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.Thorax2002; 57: 226–230.
12. Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S,et al.Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients.J Clin Invest 2006; 116: 146–155.
13. Gupta A, Sjoukes A, Richards D,et al. Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway remodeling in children with asthma.Am J Respir Crit Care Med2011; 184: 1342–1349.
14. Berry M, Morgan A, Shaw DE,et al.Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma.Thorax2007; 62: 1043–1049.
15. McGrath KW, Icitovic N, Boushey HA,et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic.Am J Respir Crit Care Med2012; 185: 612–619.
16. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, et al.Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma.Am J Respir Crit Care Med1999; 160: 1532–1539.
17. Adams NP, Bestall JC, Jones P,et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev2008; CD003534.
18. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J,et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study.Am J Respir Crit Care Med2004; 170: 836–844.
19. Oborne J, Mortimer K, Hubbard RB,et al. Quadrupling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial.Am J Respir Crit Care Med2009; 180: 598–602.
20. Allen DB, Bielory L, Derendorf H,et al. Inhaled corticosteroids: past lessons and future issues. J Allergy Clin Immunol2003; 112: Suppl. 3, S1–S40.
21. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG,et al.Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids.J Bone Miner Res2003; 18: 913–918.
22. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children?Am J Respir Crit Care Med2001; 164: 521–535.
23. Allen DB. Effects of inhaled steroids on growth, bone metabolism and adrenal function.Expert Rev Respir Med 2007; 1: 65–74.
24. Sin DD, Sutherland ER. Obesity and the lung: 4. Obesity and asthma.Thorax2008; 63: 1018–1023.
25. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R,et al.Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height.N Engl J Med2012; 367: 904–912.
26. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ,et al.Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med2001; 164: 744–748.
27. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA,et al.Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med2010; 362: 975–985.
28. Ayres J, Fish DR, Wheeler DC,et al.Subcutaneous terbutaline and control of brittle asthma or appreciable morning dipping.Br Med J (Clin Res Ed)1984; 288: 1715–1716.
29. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV,et al.Long-actingb2-agonist monotherapyvscontinued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2583–2593.
30. Suissa S, Ernst P, Boivin JF,et al.A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaledb-agonists. Am J Respir Crit Care Med1994; 149: 604–610.
31. Taylor DR, Hannah D. Management of beta-agonist overuse: why and how?J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 836–838.
32. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis.Thorax2005; 60: 740–746.
33. Teoh L, Cates CJ, Hurwitz M,et al.Anticholinergic therapy for acute asthma in children.Cochrane Database Syst Rev2012; 4: CD003797.
34. Sears MR, Rea HH, Fenwick J,et al. 75 deaths in asthmatics prescribed home nebulisers.Br Med J1987; 294: 477–480.
35. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers)versusnebulisers forb-agonist treatment of acute asthma.Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD000052.
36. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Oct 15;188(8):901-6. doi: 10.1164/rccm.201302-0388PP.
37. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O,et al.A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma.N Engl J Med1997; 337: 1412–1418.
38. Spears M, Donnelly I, Jolly L,et al.Effect of low-dose theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma: a pilot study.Eur Respir J2009; 33: 1010–1017.
39. Seddon P, Bara A, Ducharme FM,et al.Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children.Cochrane Database Syst Rev, 2006: CD002885.
40. Dahle´n SE, Malmstro¨m K, Nizankowska E,et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med2002; 165: 9–14.
41. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial.Lancet2001; 357: 2007–2011.
42. Kerstjens HA, Disse B, Schro¨der-Babo W,et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial.J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 308–314.
43. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N,et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma.N Engl J Med2010; 363: 1715–1726.
44. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R,et al.Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med2012; 367: 1198–1207.
45. Brusselle et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised doubleblind placebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322-9.
46. (AAA) D’Amato G, Stanziola A, Liccardi g, et al. Treating severe allergic asthma with anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab): a review Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014, 9:23
47. (BB)Davies H, Olsen L, Gibson p. Methotrexate as a steroid sparin agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD000391
48. (GG) Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185-91.
49. (GG) Cox G, Thomson N, Rubin A, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al, for the AIR Trial Study Group. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327-37.
50. (GG) Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al, for the AIR2 Trial Study Group. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, doubleblind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:116-24.