Bolesnici sa slabo kontroliranom astmom zahtijevaju sustavni pristup kako u dijagnosticiranju tako i u liječenju. Liječenje teške astme uključuje standardnu terapiju inhalacijskim kortikosteroidima i beta2-agonistima, imunomodulatornu terapiju, biološku i druge nove terapije.
Uvod
Bolesnici s astmom većinom imaju blagu do srednje tešku bolest i mogu biti dobro kontrolirani redovitom primjenom inhalacijskih kortikosteroida (ICS) kombiniranih s kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima za olakšavanje simptoma.
Astma je kompleksan sindrom s različitim kliničkim i upalnim fenotipovima. Poznati su različiti fenotipovi teške astme koji su definirani fiziologijom, okidačima i upalnim parametrima. Mnogi čimbenici kao što su okoliš, genetika, higijenska razina i atopijski status igraju ulogu u razvoju i progresiji astmatskih fenotipova.
Većina bolesnika s astmom ima alergijsku astmu, međutim 30-40% ima nealergijsku astmu i kod njih se češće javlja teška astma.
Bolesnici s astmom većinom imaju blagu do srednje tešku bolest i mogu biti dobro kontrolirani redovitom primjenom inhalacijskih kortikosteroida (ICS) kombiniranih s kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima za olakšavanje simptoma. Međutim, neki bolesnici imaju tešku astmu koja je slabo kontrolirana sa stalnim simptomima, čestim egzacerbacijama, stalnom i varijabilnom opstrukcijom dišnih putova i s čestom potrebom za korištenjem beta2-agonista.
Teška astma se unatoč agresivnom tretmanu javlja u 5-10 % bolesnika s astmom. Iako se razlikuju u točnoj definiciji teške astme, i Američko torakalno društvo i Europsko respiratorno društvo definiraju tešku astmu kao astmu kod bolesnika koji imaju trajne simptome unatoč upotrebi adekvatne kontrolirajuće terapije, uključujući i višekratnu ili kontinuiranu upotrebu oralnih kortikosteroida. Prema Američkom torakalnom društvu postoje glavni i sporedni kriteriji za dijagnozu teške astme. Za postavljanje dijagnoze potreban je najmanje jedan glavni kriterij i najmanje dva sporedna kriterija (tablica 1).
Na bolesnike s teškom astmom otpada najmanje polovica izravnih i neizravnih troškova liječenja astme.
Tablica 1. Glavni i sporedni kriteriji za postavljanje dijagnoze teške astme. Potrebno je zadovoljiti najmanje jedan glavni kriterij i najmanje dva sporedna kriterija (prema: prema: Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51)
| GLAVNI KRITERIJI |
| Trajna ili gotovo trajna uporaba peroralnih kortikosteroida (više od 6 mjeseci na godinu) |
| Potreba za visokim dozama ICS-a |
| SPOREDNI KRITERIJI |
| Potreba za uporabom drugog temeljnog lijeka, uz ICS: LABA, LTRA, teofilini produženog djelovanja |
| Svakodnevna ili gotovo svakodnevna uporaba simpatomimetika kratkog djelovanja |
| Trajna, ireverzibilna (fiksirana) opstrukcija dišnih putova (FEV1<80% referentne vrijednosti i/ili dnevna varijabilnost vršnog izdisajnog protoka PEFR >20%) |
| Jedan ili više posjeta hitnim medicinskim službama na godinu |
| Tri ili više primjena peroralnih kortikosteroida na godinu (u trajanju od 7 do 14 dana) |
| Brzo, naglo pogoršanje bolesti kada se doza peroralnih ili inhalacijskih kortikosteroida snizi za 25% |
| Jedna vrlo teška (životno ugrožavajuća) egzacerbacija u životu |
Legenda: ICS- inhalacijski kortikosteroid, LABA - simpatomimetici dugog djelovanja, SABA - simpatomimetici kratkog djelovanja, LTRA - antagonisti kratkog djelovanja, FEV1 - forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi, PEFR - vršni protok u izdisaju
Patofiziološke osobitosti teške astme
Smatra se da neki virusi, gljivice i alergije na nepoznate alergene mogu imati ulogu u nastanku teške astme.
Tešku astmu karakterizira trajno suženje dišnih putova, ireverzibilnost bronhokonstrikcije na primjenu bronhodilatatora, hiperinflacija plućnog parenhima i izrazita bronhalna hiperreaktivnost. U podlozi navedenih osobitosti je sklonost ubrzanom remodeliranju dišnih putova.
U 36 % bolesnika s teškom astmom prisutna je neutrofilna upala, a nalaz eozinofila je nekonzistentan. Smatra se da neki virusi, gljivice i alergije na nepoznate alergene mogu imati ulogu u nastanku teške astme. Zbog svega navedenog, bolesnici s teškom astmom čine heterogenu skupinu koja predstavlja izazov za otkrivanje novih lijekova za liječenje teške astme.
Klinička obilježja teške astme
Bolesnici s teškom astmom često imaju infekcije respiracijskog sustava, sinusa i upale pluća te se smatra da je pneumonija u astmi rizični čimbenik za fenotip teške astme.
Bolesnici s teškom astmom su heterogena skupina s različitim fenotipovima. Najčešći fenotip teške astme je nealergijska astma u žena. Češći endotipovi teške astme su astma uzrokovana acetilsalicilnom kiselinom i astma kasne pojavnosti (engl. late onset). Posebni fenotip teške astme je nestabilna astma (engl. brittle asthma) koju neki autori smatraju krajnjim, najtežim oblikom teške astme.
Bolesnici s teškom astmom često imaju infekcije respiracijskog sustava, sinusa i upale pluća te se smatra da je pneumonija u astmi rizični čimbenik za fenotip teške astme.
Bolesnici sa slabo kontroliranom astmom zahtijevaju sustavni pristup kako u dijagnosticiranju tako i u liječenju. Izuzetno je važno točno dijagnosticirati astmu i stupanj težine, isključiti druge bolesti dišnih putova te ukloniti čimbenike koji mogu doprinijeti slaboj kontroli bolesti. Važno je utvrditi je li neredovito uzimanje terapije razlog za lošu kontrolu bolesti.
Liječenje bolesnika s teškom astmom
Liječenje uključuje: standardnu terapiju, imunomodulatornu terapiju, biološku i druge nove terapije.
1. Standardna terapija
Standardni tretman za bolesnike s teškom astmom su visoke doze inhalacijskih kortikosteroida kombiniranih s dugodjelujućim beta-agonistima (LABA), često u jednom inhalatoru.
Standardna terapija astme prema GINI i nacionalnim preporukama za liječenje astme je u svakodnevnoj uporabi. Ako uz tu terapiju ne dođe do potpune kontrole bolesti provode se drugi načini liječenja.
Glavna terapija trajne astme ostaju inhalacijski kortikosteroidi. Standardni tretman za bolesnike s teškom astmom su visoke doze inhalacijskih kortikosteroida kombiniranih s dugodjelujućim beta-agonistima (LABA), često u jednom inhalatoru. Prije započinjanja liječenja peroralnim kortikosteroidima treba upotrijebiti najviše doze ICS-a (do 2000 µg beklometazona, 1280 µg ciklesonida, 1600 µg budezonida ili do 1000 µg flutikazona). Budući da je dio bolesnika s teškom astmom ovisan o kortikosteroidima, a dio je rezistentan na njih, u praksi se preporuča pragmatični terapijski pristup. U bolesnika s teškom astmom koji nisu dobro kontrolirani unatoč visokim dozama kombinacije inhalacijskih kortikosteroida (ICS) s dugodjelujućim inhlalacijskim beta2-agonistima (LABA), uz dodatak antileukotriena i/ili teofilina, antikolinergika dugog djelovanja, u terapiju treba uvesti i peroralne kortikosteroide u dozi od ½ do 1 mg/kg tjelesne mase. Terapija se provodi najmanje 2 tjedna, a potom naglo snižava doza na 20 mg na dan tijekom sljedeća dva tjedna. Nakon mjesec dana liječenja, temeljem kliničke slike i funkcijske procjene stanja astme, utvrđuje se eventualna rezistentnost na kortikosteroide. U slučaju poboljšanja astme treba uvrditi najmanju dnevnu dozu peroralnih kortikosteroida uz koju je astma dobro kontrolirana. U dugotrajnoj terapiji ne preporuča se dnevna doza viša od 5 mg prednizolona na dan.
2. Imunomodulatorna terapija
Kako bi se smanjila dugotrajna upotreba sustavnih kortikosteroida i njihove nuspojave, u liječenju teške astme koriste se alternativni protuupalni i imunološki modulatori kao što su: azatioprin (AZT), ciklosporin A, zlato, metotreksat (MTX) i makrolidi.
Ako primjena tih lijekova ne dovede do znatnog smanjenja potrebe za oralnim kortikosteroidima u roku od 24 do 36 tjedna, njihovu primjenu treba prekinuti.
3. Biološka terapija
3. a. Blokiranje IgE
Lijek koji se u novije vrijeme koristi u liječenju teške astme je omalizumab, humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na Fc regiju IgE, što dovodi do prekida alergijske kaskade. Lijek se primjenjuje parenetralno i upotreba mu je ograničena za vrlo teške stupnjeve astme. Prema GINA smjernicama iz 2010. omalizumab se preporuča kao dodatak standardnoj terapiji astme, ako se njome ne postigne dobra kontrola bolesti. Omalizumab se dozira individualno prema tjelesnoj masi bolesnika s teškom astmom i razini ukupnog IgE-a, daje se subkutano, jednom do dva puta na mjesec. Zbog visoke cijene i neučinkovitosti kod svih liječenih bolesnika, vrši se procjena učinkovitosti liječenja nakon tri mjeseca.
3. b. Anticitokinska terapija
Otkriće citokina povezanih s alergijskom kaskadom učinila ih je atraktivnim za terapijske ciljeve. Širok raspon bioloških lijekova klinički je ispitan u liječenju teške astme, počevši s IL-4 i IL-9, ali bez značajnije kliničke efikasnosti. Ovaj razočaravajući ishod proteže se i na IL-5, citokin odgovoran za sazrijevanje eozinofila i njihov opstanak.
Interleukin (IL) 13, kao idealni terapeutski cilj
Interleukin 13 također je bio cilj koji je privukao mnogo pozornosti u astmi. Antagonisti receptora i monoklonsko antitijelo anrukinzumab usmjereno na IL-13 (IMA-638) pokazuju smanjenje kasne faze reakcije, ali nemaju kliničku djelotvornost u bolesnika s umjereno teškom astmom. Kliničko testiranje drugim monoklonskim antitijelom usmjereno na zajednički interleukin-4Rα (AMG-317) također se pokazalo nedjelotvornim usprkos smanjenju cirkulirajućeg IgE i eozinofila. Ovi pomalo razočaravajući klinički rezultati mogu se objasniti temeljem neadekvatnih dokaza uloge IL-13 kao funkcionalno važnih citokina u ljudi koji boluju od astme (za razliku od životinjskih modela). Pitrakinra je varijanta interleukina 4 koji inhibira vezanje interleukina 4 i interleukina 13 za interleukin-4Rα kompleks. Novije studije dokazuju da injekcije ili inhalacije tog lijeka djeluju na simptome srednje teške astme. Bolesnici koji primaju pitrakinra preko nebulizatora imaju poboljšanje plućne funkcije, a oni koji primaju subkutane injekcije imaju manje nuspojava koji zahtjevaju uzimanje beta agonista. U tijeku su istraživanja djelovanja tog lijeka na tešku astmu.
Čimbenik nekroze tumora alfa- TNF-α
Dosta je dokaza da je TNF-α ključni citokin u teškoj astmi otpornoj na kortikosteroidnu terapiju. Neučinkovitost kortikosteroida u liječenju bolesnika s teškom astmom posljedica je njihove nedjelotvornosti na snižavanje TNF-alfa faktora i TH1 citokina. Dva mala klinička istraživanjaTNF-α fuzijskog proteina, etanercepta, pokazala su efikasnost u poboljšanju astmatskih simptoma, plućne funkcije i pozitivan učinak na hiperreaktivnost dišnih putova u bolesnika s teškom astmom. Novija, veća klinička istraživanja nisu potvrdila djelotvornost etanercepta u poboljšanju plućne funkcije, na hiperreaktivnost dišnih putova i kvalitetu života u bolesnika s teškom astmom. Veliko kliničko ispitivanje anti-TNF-α monoklonskim antitijelom (golimumab) nije uspjelo potvrditi efikasnost u liječenju teške astme, osim u podskupini bolesnika s većom reverzibilnosti bronhokonstrikcije i komorbiditetom gornjih dišnih putova koji su odgovorili ovisno o dozi lijeka. Na žalost, ozbiljne nuspojave kao što su infekcija i rak zaustavili su daljnje istraživanje.
3. c. Blokiranje T-limfocita
Uz spomenute razočaravajuće rezultate liječenja teške astme blokiranjem citokina ili njihovih receptora, istražuje se i liječenje putem blokiranja T stanične aktivnosti.
Bolesnici s teškom astmom imaju povećanu razinu aktiviranih CD25 T stanica u epitelu dišnih putova, stoga se daclizumab (anti-CD25), humanizirano monoklonsko antitijelo protiv interleukin-2Rα lanca, ispituje u liječenju teške astme. Tretman daclizumabom poboljšava plućnu funkciju, smanjuje egzacerbacije i potrebnu dozu inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika s teškom astmom.
4. Liječenje bronhijalnom termoplastikom
Kod bolesnika s teškom astmom kod kojih farmakoterapijsko liječenje ne kontrolira dobro tešku astmu, može se provesti bronhijalna termoplastika koja se provodi bronhoskopski primjenom radiofrekvencijske energije koja smanjuje masu glatkih mišića bronha i time bronhokonstrikciju.
Zaključak
Ukupno negativni rezultati liječenja teške astme u čijoj je pozadini znanost, upućuju na pitanje da li je ukupna hipoteza patogeneze astme ispravna. Očito je da se na astmu ne može više gledati kao na jednu homogenu bolest uz činjenicu da ima različite fenotipove koji izražavaju posebne aspekte astme.
Ova saznanja otvaraju mogućnost za otkrivanje novih dijagnostičkih biomarkera povezanih s terapijskim odgovorom što bi dovelo do individualizirane terapije astme koja se sada uspješno provodi u liječenju raka te nekih drugih plućnih i imunoloških bolesti.
Literatura
1. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006;368(9537):780–93.
2. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier L i sur. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355–60.
3. Wenzel S. Physiologic and pathologic abnormalities in severe asthma.Clin Chest Med 2006;27(1):29–40.
4. Desai D, Gupta S, Siddigui S i sur. Sputum mediator profiling and relationship to airway wall geometry imaging in severe asthma. Respir Res 2013;14–7.
5. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE i sur. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2009;181:315–23.
6. Gaga M, Zervas E, Samitas K, Bel EH. Severe asthma in adults: an orphan disease? Clin Chest Med 2012;33(3):571:83.
7. Holgate ST. Pathophysiology of asthma: what has our current understanding taught us about new therapeutic approaches? J Allergy Clin Immunol 2011;128:495–505.
8. Bel EH, Sousa A, Fleming L i sur. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from Innovative Medicine Initiative (IMI).Thorax 2011;66(10):910–7.
9. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on Refractory Asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341–51.
10. Campo P, Rodriguez F, Sanchez-Garcia S i sur. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments. J Investig Allergol Clin Immunol 2013;23(2):76–88.
11. Siddiqui S, Gonem S, Wardlaw AJ. Advances in the management of severe asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012;33(6):666–84.
12. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D i sur. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405–13.
13. Jarjour N, Erzurum SC, Bleecker ER i sur. Severe asthma: lessons learned from the National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:356–62.
14. Pizzimenti S, Bussolino C, Badiu I, Rolla G. Itraconazole as »bridge therapy« to anti-IgE in a patient with severe asthma with fungal sensitisation. BMJ Case Rep 2013;17:bcr2012008462.
15. Polosa R, Casale T. Monoclonal antibodies for chronic refractory asthma and pipeline developments. Drug Discov Today 2012;17:591-9.
16. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB i sur. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355–60.
17. Kukulj i sur. Liječenje teške astme. Liječ Vjesn 2013; godište 135 S.
18. Nakamura Y. Developmental current and future therapy for severe asthma. Inflamm Allergy Drug Targets 2013;12(1):54–60.
19. Louis R. Severe asthma: how can we differentiate phenotypes? Swiss Med Wkly 2009;139(19–20):274–7.
20. Good JT Jr, Kolakowski CA, Groshong SD, Murphy JR, Martin RJ. Refractory asthma: importance of bronchoscopy to identify phenotypes and direct therapy. Chest 2012;141(3):599–606.
21. Papiris SA, Manali ED, Kolilekas L, Triantafillidou C, Tsangaris I. Acute severe asthma: new approaches to assessment and treatment. Drugs 2009;69(17):2363–91.
22. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE i sur. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218-24.
23. Yoo Y. Phenotypes and endotypes of severe asthma in children. Korean J Pediatr 2013;56(5):191–5.
