U skladu sa stupnjevitim pristupom u terapijskom odabiru GINA (Global Initiative for Asthma) preporuča liječenje astme temeljeno na kontroli. Ciljevi su postići ublažavanje i kontroliranje simptoma bolesti, smanjiti rizik egzacerbacija, spriječiti slabljenje plućne funkcije te izbjegavati nuspojave liječenja (1).

U bolesnika u kojih astma nije kontrolirana na koraku 2 niskom dozom inhalacijskog kortikosteroida s kratkodjelujućim beta2-agonistom „prema potrebi “, na sljedećem koraku (step-up) preferiraju se dvije opcije: konvencionalna terapija održavanja niskim dozama inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom (IKS/LABA) s „ prema potrebi“ kratkodjelujućim beta2-agonistom (SABA), ili fiksna kombinacija niske doze inhalacijskog kortikosteroida (beklometazona ili budezonida) i formoterola (IKS/formoterol) u terapiji održavanja i terapiji olakšavanja simptoma. Alternativna terapija su visoke doze inhalacijskog kortikosteroida i „prema potrebi“ SABA (1).

Kombinacija inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta2-agonista (LABA, long-acting beta-agonist) s „prema potrebi“ kratkodjelujućim beta-2 agonistom (SABA, short-acting beta-agonist) je konvencionalna terapija kombinacije IKS/LABA sa slabom adherencijom režimu liječenja s dva različita inhalera (2).

Učinkovitost i prednosti fiksne kombinacije budezonida i formoterola u liječenju astme

Veći broj studija je pokazao učinkovitost i prednosti fiksne kombinacije budezonida i formoterola u liječenju astme kao terapije za održavanje dugotrajne kontrole bolesti i olakšavanje simptoma u akutnim pogoršanjima. Već je prva veća studija FACET(For the Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy) pokazala da dodavanje formoterola u kombinaciju s visokim i niskim dozama budezonida poboljšava simptome i plućnu funkciju te smanjuje učestalost egzacerbacija(3).  

Studija STAY je potvrdila da fiksna kombinacija budezonida i formoterola „prema potrebi“ može zamijeniti kratkodjelujući beta2- agonist u postizanju brzog olakšavanja simptoma (4). Formoterol je snažan selektivni beta2-agonist s jedinstvenim profilom, koji ima brzi početak djelovanja slično salbutamolu (unutar jedne do tri minute) i dugotrajni bronhodilatacijski učinak. S povećavanjem doze formoterol omogućava dodatnu bronhodilataciju, što nije slučaj sa salmeterolom. Učinci formoterola se u prvom redu objašnjavaju djelovanjem na relaksaciju glatkih mišića dišnih putova, iako nije isključena uloga imunomodulatornih i antiinflamatornih učinaka opisanih na animalnim modelima (5). Studija STAY je prva dokazala da visoke doze inhalacijskih kortikosteroida nisu neophodno potrebne u sprječavanju egzacerbacija astme. U bolesnika s umjerenom i teškom astmom fiksna kombinacija niskih doza budezonida i formoterola kao terapija održavanja („kontroler“) i terapija olakšavanja simptoma („reliver“) značajno je smanjila broj teških egzacerbacija (45%), potrebu za sistemskim kortikosteroidima, te poboljšala simptome uključujući noćna buđenja zbog astme (4).

Studija AIRE (Asthma Insights and Reality in Europe) je našla da samo 5,3% bolesnika s astmom postigne kontrolu bolesti koja zadovoljava kriterije po smjernicama GINA (6). U kliničkoj je praksi loša kontrola astme često povezana sa slabom adherencijom i neispravnom inhalacijskom tehnikom. Najčešće bolesnici s astmom u pogoršanju simptoma koriste salbutamol, kratkodjelujući beta2-agonist, kojim se postigne brzo olakšavanje simptoma. Upotreba bronhodilatatora brzog djelovanja bez inhalacijskog kortikosteroida odgađa početak liječenja upale te povećava rizik teških egzacerbacija astme. Fiksna kombinacija budezonida i formoterola u jednom inhaleru pojednostavljuje režim primjene inhalacijske terapije, poboljšava adherenciju te sprječava prekomjerno korištenje kratkodjelujućih beta2-agonista bez inhalacijskog kortikosteroida (7,8).

U bolesnika u kojih astma nije bila kontrolirana niskim dozama inhalacijskih kortikosteroida kombinacija budenozida i formoterola u dozi 160–320/9 mikrograma na dan na režimu MART (od engl. maintenance and reliever therapy) uspoređivana je u odnosu na budezonid u višim dozama 320–640 mikrograma na dan u terapiji održavanja s „prema potrebi“ terbutalinom. Retrospektivna  post hoc analiza je utvrdila da je fiksna kombinacija niske doze budezonida i formoterola na režimu MART (u terapiji održavanja kontrole i terapiji olakšavanja simptoma istom kombinacijom budezonida i formoterola) učinkovitija od visoke doze budezonida i „prema potrebi“ kratkodjelujućeg beta2-agonista terbutalina. U bolesnika na fiksnoj kombinaciji niske doze budezonida i formoterola na režimu MART zabilježeno je značajno poboljšanje plućne funkcije (FEV1) te manja potreba za terapijom olakšavanja simptoma. Teške egzacerbacije astme su bile rjeđe u bolesnika na fiksnoj kombinaciji niske doze budezonida i formoterola na režimu MART u usporedbi s visokim dozama budezonida, osobito ako su bolesnici trebali „reliver“ dva ili više od dva puta na dan. Pristup MART u liječenju astme se pokazao korisnim jer osigurava da bolesnici dobiju protuupalni lijek istovremeno sa svakim udahom kada god koriste simptomatski lijek za ublažavanje simptoma u akutnim pogoršanjima bolesti (9).

Rezultati post hoc analize koja je obuhvatila pet velikih kliničkih ispitivanja u bolesnika s nepotpuno kontroliranom astmom na GINA koracima 2,3 i 4 su potvrdili učinkovitost i prednosti fiksne kombinacije niske doze budezonida i formoterola u trajnoj terapiji održavanja kontrole i „prema potrebi“ za olakšavanje simptoma. U usporedbu su bile uključene visoke doze inhalacijskog kortikosteroida i kombinacija inhalacijskog kortikosteroida i dugodjelujućeg beta2-agonista (IKS/LABA) s „prema potrebi“ kratkodjelujućim beta2-agonistom (SABA). Fiksna kombinacija budezonida i formoterola je pokazala superiornost u postizanju kontrole astme na koraku 2 u odnosu na visoke doze inhalacijskih kortikosteroida kao „kontrolera“ sa SABA kao „reliverom“. Na koracima 3 i 4 postigla je sličnu razinu kontrole astme kao i visoka doza IKS-a u kombinaciji s LABA. Pokazala je superiornost u smanjenju broja egzacerbacija u odnosu na visoku dozu IKS-a u kombinaciji s LABA na koracima 3 i 4, sa statističkom značajnošću na koraku 4. Komparativno fiksna kombinacija niske doze budezonida i formoterola u terapiji održavanja kontrole i olakšavanja simptoma pridonosi manjoj ekspoziciji kortikosteroidima u odnosu na visoke doze inhalacijskog kortikosteroida u trajnoj terapiji održavanja(10).

GINA 2018. u liječenju astme na koracima 3,4 i 5 navodi kombinaciju niske doze inhalacijskog kortikosteroida (budezonida ili bekometazona) i formoterola kao terapiju za olakšavanje simptoma u bolesnika s umjerenom i teškom astmom, koji od ranije koriste fiksnu kombinaciju budezonida ili bekometazona i formoterola kao terapiju održavanja (1).

Nedavno publicirana ispitivanja u bolesnika s blagom astmom su pokazala da kombinacija inhalacijskog kortikosteroida i formoterola (fast acting LABA) „prema potrebi“ može biti alternativa konvencionalnom liječenju blage astme. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici u kojih astma nije bila kontrolirana kratkodjelujućim beta-2 agonistom „prema potrebi“ te oni koji su imali kontroliranu astmu na terapiji održavanja niskim dozama inhalacijskog kortikosteroida ili antagonista leukotrijenskih receptora s kratkodjelujućim beta2-agonistom „prema potrebi“.  Kombinacija niske doze budezonida i formoterola „prema potrebi“ je pokazala superiornost u odnosu na terbutalin „prema potrebi“ u vidu bolje kontrole simptoma astme i sprječavanja teških egzacerbacija. U kontroli simptoma astme kombinacija budezonida i formoterola „prema potrebi“ je bila inferiorna u odnosu na budenozid u terapiji održavanja, dok se jednaka učinkovitost pokazala u smanjenju rizika egzacerbacija sa znatno manjim kortikosteroidnim opterećenjem na kombinaciji budezonida i formoterola „prema potrebi“ (11 − 13).

Ukratko, fiksna kombinacija niske doze budezonida i formoterola u jednom inhaleru u terapiji održavanja i ublažavanja simptoma u akutnim pogoršanjima istom kombinacijom na režimu MART   osigurava brzo olakšavanje simptoma i protuupalno djelovanje, poboljšava kontrolu bolesti, te sprječava daljnje pogoršavanje simptoma i razvoj egzacerbacija u bolesnika s astmom.

Literatura

1.Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from: www.ginasthma.org

2.Kevin R Murphy, Bruce G Bender Treatment of moderate to severe asthma: patient perspectives on combination inhaler therapy and implications for adherence J Asthma Allergy. 2009; 2: 63–72.

3.Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield, AE, O’Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med. 1997;337(20):1405–11.

4. O’Byrne PM. Acute asthma intervention: insights from the STAY study. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1332-6.

5.Erjefalt I, Persson CG. Long duration and high potency of antiexudative effects of formoterol in guinea-pig tracheobronchial airways. Am Rev Respir Dis 1991;144:788-91.

6. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000;16:802-7.