Terapija astme obuhvaća: edukaciju pacijenta, izbjegavanje provocirajućih faktora i farmakoterapiju.

Edukaciju pacijenata i njihove obitelji treba provoditi već u najranijem toku bolesti. Pacijenta treba educirati o prirodi njegove bolesti, simptomima astme i njenom pogoršanju, djelovanju lijekova i njihovoj pravilnoj primjeni, prevenciji napada, primjeni inhalera i inhalatora te mjerača protoka zraka. Pacijentu treba naglasiti važnost redovitog uzimanja lijekova i njihove pravilne primjene.

Simptomatski i temeljni lijekovi u liječenju astme

Danas sve međunarodne smjernice postavljaju inhalacijske kortikosteroide (IKS) kao prvi lijek u liječenje trajne astme svih stupnjeva kod odraslih i djece. IKS su najučinkovitiji u smanjenju upalnog procesa i njima se kao monoterapijom postiže značajna kontrola bolesti.

Astmu karakterizira trajno prisutna upala dišnih putova i promjenjivo suženje dišnih putova i sukladno tome lijekove za astmu dijelimo na simptomatske, bronhodilatatore i temeljne, protuupalne lijekove. Kombiniranjem temeljnih i simptomatskih lijekova u većine bolesnika može se postići dobra ili potpuna kontrola bolesti.

Danas sve međunarodne smjernice postavljaju inhalacijske kortikosteroide (IKS) kao prvi lijek u liječenje trajne astme svih stupnjeva kod odraslih i djece. IKS su najučinkovitiji u smanjenju upalnog procesa i njima se kao monoterapijom postiže značajna kontrola bolesti. Njihova primjena omogućuje dobru kontrolu bolesti i sprječava gubitak plućne funkcije.

Uz IKS, temeljni lijek u liječenju astme je antagonist leukotrijenskih receptora (LTRA) montelukast. Ovaj lijek se rabi u monoterapiji blage trajne astme te kao dodatak IKS u težim oblicima bolesti. U cilju brzog uklanjanja simptoma rabe se simptomatski lijekovi i to simpatikomimetici, selektivni beta-2 agonisti brzog i kratkog djelovanja. Kod nas je to salbutamol za upotrebu po potrebi. Povećana ili trajna potreba za salbutamolom, više od dva puta tjedno upućuje na lošu kontrolu bolesti i ukazuje na potrebu promjene osnovne terapije. Simpatikomimetici (bronhodilatatori) s produženim djelovanjem (LABA) dodaju se bolesnicima sa srednje teškom i teškom trajnom astmom. Monoterapija s LABA je apsolutno kontraindicirana u astmi jer može dovesti do slabljenja kontrole astme i do po život opasnih egzacerbacija astme.

Stupnjeviti pristup uliječenju astme

U liječenju astme temeljenom na kontroli bolesti preporučen je tzv. stupnjeviti pristup:

1. stupanj: simptomatski lijek po potrebi, povremena upotreba beta 2-agonista kratkog djelovanja;

2. stupanj: simptomatski lijek i jedan osnovni lijek; niske doze inhalacijskih kortikosteroida (IKS) kao prvi izbor;

3. stupanj: simptomatski lijek i kombinacija osnovnih lijekova; niske doze inhalacijskih kortikosteroida (IKS) u kombinaciji s beta 2-agonistom dugog djelovanja (LABA);

4. stupanj: kombinirati srednju ili visoku dozu IKS s LABA;

5. stupanj: dodavanje oralnih glukokortikoida ili anti IgE.

Stupnjevito liječenje astme (priređeno prema GINA smjernicama, revizija 2009.)

Stupanj 1	Stupanj 2	Stupanj 3	Stupanj 4	Stupanj 5
		SABA po potrebi
Odabir temeljne terapije	Odabrati jedno od	Odabrati jedno od	Dodati jedno ili više od:	Dodati jedno ili više od:
	Niske doze IKS-a	Niske doze IKS + LABA	Srednjevisoke doze IKS+LABA	Oralni kortikosteroidi (najniža doza)
	LTRA	Srednjevisoke doze ICS-a	LTRA	Anti-IgE
		Niske doze IKS+LTRA Niske doze IKS+SR teofilin	SR teofilin

IKS - inhalacijski kortikosteroidi; LABA - dugodjelujući simpatomimetici; SABA - kratkodjelujući simpatomimetici; LTRA - antagonisti leukotrijenskih receptora; SR - postupno otpuštanje

Temeljna terapija u stupnjevima 2-4 istaknuta sjenčanjem ("bold") je terapija prvog izbora. Niže navedeni lijekovi u 2. i 3. stupcu su manje učinkoviti alternativni odabiri. Niže navedeni lijekovi u 4. i 5. stupcu dodaju se prema potrebi lijekovima prvog izbora za 4. stupanj.

Za početno liječenje astme u neliječenih bolesnika najčešće se primjenjuju lijekovi 2. ili 3. terapijskog stupnja. Ako bolesnik uz lijekove pojedinog terapijskog stupnja ima obilježja nekontrolirane ili djelomično kontrolirane astme, potrebno je prijeći na viši terapijski stupanj. Obrnuto, ako je astma u potpunoj kontroli u razdoblju duljem od 3 mjeseca dopušteno je prijeći na niži terapijski stupanj. (Farmakoterapijski priručnik, 2010.). Kada se postigne kontrola bolesti, rabi se pristup "step down", odnosno u slučaju nepostizanja kontrole, "step up".

Bronhodilatatori

Ako se beta 2 agonisti kratkog djelovanja koriste više od 2 puta tjedno, znači da astma nije dobro regulirana i da su potrebni lijekovi za kontrolu bolesti.

Njihov primarni učinak u astmi je dilatacija bronha, a što je posljedica njihova direktnog djelovanja na β₂ adrenoreceptore u glatkom mišićju. β₂ agonisti stimuliraju β₂ adrenergičke receptore u bronhijima što dovodi do aktivacije adenil-ciklaze i povećane sinteze cikličkog adenozin monofosfata (cAMP-a). cAMP povećava deponiranje kalcijevih iona (Ca²⁺) u sarkoplazmatskom retikulumu čime se smanjuje intracelularna koncentracija Ca²⁺ iona neophodnih za kontrakciju, te nastaje relaksacija bronhijalne muskulature (bronhodilatacija) i smanjuje se oslobađanje medijatora upalne reakcije. Dodatno, ti lijekovi mogu povećati kliners sluzi djelovanjem na cilije, smanjuju edem inhibirajući eksudaciju plazme, stabiliziraju staničnu membranu mastocita .

β₂ adrenergički agonisti najčešće se daju u obliku inhalacija aerosola, praška, a neki od njih se mogu davati i oralno ili injekcijama. U liječenju astme upotrebljavaju se dvije skupine β₂ adrenergičkih agonista:

-          beta 2 agonisti kratkog djelovanja: salbutamol i terbutalin. Daju se inhalacijom, maksimalni učinak pojavljuje se unutar 30 minuta, a traje četiri do šest sati. Navedeni lijekovi upotrebljavaju se za kontrolu simptoma, isključivo „po potrebi“. Koristimo ih u napadima astme i za prevenciju simptoma kronične astme. Ako se ovi lijekovi koriste više od 2 puta tjedno, znači da astma nije dobro regulirana i da su potrebni lijekovi za kontrolu bolesti.

-          beta 2 agonisti dugog djelovanja (salmeterol, formeterol, indakaterol). Daju se inhalacijama i djeluju oko 12 sati. Ne koriste se „po potrebi“, daju se redovito, ali isključivo kao dodatna, adjuvantna terapija bolesnicima u kojih se astma ne može primjereno regulirati inhalacijskim glukokortikoidima. Ovi lijekovi sprječavaju noćnu astmu i osiguravaju produljenu zaštitu protiv naporom izazvane bronhokonstrikcije. Dugo djelujuće β₂  adrenergičke agoniste treba koristiti isključivo u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima, kontraindicirani su kao monoterapija u liječenju astme.

Neželjeni učinci beta dva adrenergičkih agonista

Neželjeni učinci β₂ adrenergičkih agonista posljedica su sistemske apsorpcije. Najčešći nepoželjni učinak ovih lijekova je tremor. Tremor nastaje zbog stimulacije β₂ receptora u skeletnim mišićima.

Tablica 2. β₂ adrenergički agonisti registrirani u Hrvatskoj

Monoterapija
salbutamol	Odrasli: 1-2 inhalacije u napadu ili svakih 6 sati (max 8/dan) Djeca (7-12 g.) 1 inhalacija svakih 8 sati (max 6/dan)
salmeterol	Inhaler Odrasli: 2 x 25μg (može se povećati na 4 x25μg ); Djeca 2 x 25μg Diskus Odrasli: 2 x 50μg Djeca: (iznad 4 g.) 1 x 50μg na dan
indakaterol	1 kapsula od 150μg dnevno primijenjena putem inhalera (max doza je 300μg) primjenjuje se svakog dana u isto vrijeme
Kombinacija adrenergika i inhalacijskih kortikosteroida
salmeterol+ flutikazon	2 x dnevno po 100,250 ili 500 μg flutikazona/50μg salmeterola
budenozid+formoterol	1-2 inhalacije 2 x dnevno 80/4,5μg; 160/4,5μg; 320/9μg
beklometazon + formoterol	1-2 udaha 2 x dnevno 100/6 μg (max4 udaha dnevno)

Antimuskarinski lijekovi

Iako su s vremenom antikolinergici postali prva linija bronhodilatacijskog liječenja kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB), mnogi ih liječnici tradicionalno propisuju i u astmatičara.

Najvažniji antiasmatik iz ove skupine je ipratropij.

Ipratropij antagonizira kontrakciju bronha uzrokovanu parasimpatičkom stimulacijom, koja se pojavljuje u astmi uzrokovanoj različitim iritanatnim podražajima, a može se pojaviti i u alergijskoj astmi. Ipratropij je kvarterni derivat N-izopropilatropina. Navedeni lijek nije selektivan blokator muskarinskih receptora pa je moguće da blokadom M₂ autoreceptora na kolinergičkim živčanim završecima povećava oslobađanje acetilkolina, a da smanjuje učinkovitost njegova antagonizma na M₃ receptorima glatkog mišićja.

Ipratropij inhibira povećanje sekrecije sluzi te može povećati mukocilijarni kliners bronhijalne sekrecije u astmi. Ne utječe na kasnu fazu upale u astmi. Ipratropij se daje u obliku inhalacija. Vrlo se slabo apsorbira u cirkulaciju te ne djeluje značajno na muskarinske receptore, osim na one u bronhima. Maksimalan učinak lijeka pojavljuje se oko 30 minuta nakon promjene, a traje 3-5 sati. Rijetko uzrokuje nuspojave, siguran je i dobro podnošljiv lijek. Može se primijeniti s β₂   adrenergičkim agonistima i steroidima kad oni sami ne mogu kontrolirati astmu. Rabi se i kao bronhodilatator u pojedinih bolesnika s kroničnim bronhitisom te s bronhospazmom uzrokovanim β₂ adrenergičkim antagonistima.

Tablica 3. Registrirani antimuskarinski lijekovi u Hrvatskoj

ipratropij

2 inhalacije 3-4 x dnevno Terapija održavanja: do 12 inhalacija dnevno Liječenje napada: 2-3 inhalacijske doze 1 doza je 20 μg.

Ksantini

Najozbiljniji nepoželjni učinak na razini kardiovaskularnog sustava su aritmije, koje mogu biti fatalne.

U kliničkoj medicini se upotrebljava teofilin (1,3-dimetilksantin), koji se može koristiti i kao teofilin etilendiamin, poznat kao aminofilin. Teofilin ima bronhodilatorno djelovanje, ali je manje učinkovit u odnosu na β₂  adrenergičke agoniste. Relaksirajući učinak na glatkom mišićju propisuje se inhibiciji fosfodiesteraze, izoenzima s posljedičnim povišenjem razine cAMP-a i antagonizmi adenozina. U bolesnika s astmom primjenjuje se u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima ili kao alternativa inhalacijskim kortikosteroidima. Intravenski se daje u teškim akutnim napadajima bronhalne astme. Koristi se i za olakšanje simptoma kronične opstruktivne plućne bolesti. Manje je efikasan od inhalacijskih lijekova. Njegova upotreba je ograničena uskim terapijskom indeksom, po život opasnom toksičnošću (manifestira se konvulzijama, aritmijama) i brojnim klinički važnim interakcijama (ciprofloksacinom, eritromicinom i dr. lijekovima). Neželjena djelovanja mogu se pojaviti već pri plazmatskim koncentracijama teofilina višim od 110 μmol/l. Određivanje plazmatskih koncentracija teofilina neophodna su kod bolesnika u kojih se lijek daje intravenski. Kao nuspojave lijeka ponekad se javljaju probavni simptomi (anoreksija, mučnina, povraćanje), nervoza, tremor. Ozbiljne nuspojave na razini kardiovaskularnog sustava i SŽS-a mogu se pojaviti kad koncentracije lijeka u plazmi prijeđe 200 μmol/l. Najozbiljniji nepoželjni učinak na razini kardiovaskularnog sustava su aritmije, koje mogu biti fatalne.

Ksantini se daju u obliku oralnih retard pripravaka i nije moguća primjena inhalacijama. Udarna doza aminofilina može se dati u obliku spore intravenske injekcije, a potom se nastavlja s intravenskom infuzijom lijeka.

Teofilin se dobro apsorbira iz probavnog trakta, a metabolizira se u jetri. Poluvrijeme eliminacije lijeka u plazmi u odraslih je oko osam sati, a znatno varira u različitih osoba.

Brojne su interakcije teofilina s drugim lijekovima. Koncentraciju u plazmi snižavaju lijekovi koji povećavaju aktivnost enzima P450 kao što su rifampicin, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin. Suprotno lijekovi koji inhibiraju P450 kao što su oralni kontraceptivi, eritromicin, ciprofloksacin, blokatori kalcijevih kanala, flukonazol, cimetidin, povećavaju koncentraciju teofilina u plazmi.

Tablica 4. Registrirani ksantini u Hrvatskoj

aminofilin	Tablete 100, 350 mg Doziranje je individualno.
teofilin	Retard tablete od 125, 200, 300, 350 mg Najčešće se daju 2 x dnevno (max 1 g dnevno).

Kortikosteroidi

Ubrzo nakon otkrića kortikosteroida, sredinom prošlog stoljeća, počeli su se uspješno koristiti u liječenju astme. Njihova dugotrajna primjena, često potrebna u težim stanjima, bila je limitirana nuspojavama. To je potaknulo razvoj inhalacijskih oblika ovih lijekova.

Protuupalno djelovanje kortikosteroida

Osnovu protuupalnog djelovanja kortikosteroida u astmi čini smanjeno djelovanje citokina, posebice Th2 citokina koji cirkuliraju i aktiviraju eozinofile koji su odgovorni za poticanje produkcije IgE te ekspresiju IgE receptora.

Protuupalno djelovanje koritkosteroida bazira se i na inhibiciji sinteze prostaglandina, leukotrijena i interleukina (IL) IL-4 i IL-5. Pored toga kortikosteroidi smanjuju proliferaciju mastocita, eozinofila i T limfocita i njihovu infiltraciju u bronhijalnu mukozu i smanjuju vaskularnu permeabilnost. Bronhodilatorno djelovanje kortikosteroida potječe od smanjene sinteze prostaglandina i leukotrijena. Oni ne uzrokuju brzu relaksaciju bronhijalne muskulature jer ne djeluju direktno na glatki mišić, te stoga imaju mali efekt na akutnu bronhokonstrikciju. Kortikosteroidi u terapiji astme potenciraju efekat β adrenergičkih agonista na glatke mišiće bronhija, jer povećavaju broj β adrenergičkih receptora u plućima.

Inhalacijski kortikosteroidi

Inhalacijski kortikosteroidi daju se kod svake trajne astme kod osoba kod kojih je neophodna primjena inhalacijskih β2 adrenergičkih agonista više od dva puta tjedno, ako simptomi remete spavanje više od jednom tjedno ili ako je pacijent u posljednje dvije godine imao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida.

Inhalacijski kortikosteroidi (IKS) trenutno su zlatni standard u liječenju trajne astme. IKS su djelotvorniji od ostalih osnovnih lijekova u svim aspektima kontrole astme, poboljšanju simptoma i plućne funkcije te smanjenju bronhalne hiperreaktivnosti. Oni su jedini temeljni lijekovi koji dugotrajnom upotrebom smanjuju rizik od smrti uslijed astme.

Inhalacijski kortikosteroidi daju se kod svake trajne astme kod osoba kod kojih je neophodna primjena inhalacijskih β2 adrenergičkih agonista više od dva puta tjedno, ako simptomi remete spavanje više od jednom tjedno ili ako je pacijent u posljednje dvije godine imao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida. Ovi lijekovi su efikasni u profilaksi, ali ne i u napadu astme jer nemaju bronhospazmolitičko djelovanje. Prednost primjene inhalacijskih kortikosteroida je u tome što omogućuju kontrolu simptoma bez da izazivaju značajnije sistemske efekte.

Kod osoba koje puše ili su bivši pušači mogu biti potrebne veće doze lijeka jer pušenje smanjuje njihovo djelovanje. Doze ihalacijskih kortikosteroida se razlikuju. Obično se doziraju dva puta dnevno, ali maksimalne doze kod težih oblika astme idu i do četiri puta dnevno.

IKS se razlikuju po svojim farmakokinetskim i farmakodinamskim karakteristikama te po jakosti vezanja za receptore glukokortikoidnih receptora. Relativni afinitet vezanja ne smatra se apsolutnom odrednicom jakosti lijeka. Neki spojevi imaju vrlo visok afinitet vezanja, a nisu djelotvorni. Relativni afinitet vezanja korelira s relativnom jakosti. Jakost ne utječe na terapijski indeks, dok se razlike u djelotvornosti jednostavno izbjegavaju primjenom ekvipotentnih doza lijekova (tablica 5.). Najvažnije odrednice relativne usporedivosti doza jesu jakost i dostupnost lijeka u plućima.

Tablica 5. Registrirani inhalacijski kortikosteroidi u Hrvatskoj

IKS	Niska dnevna doza (µg)	Srednja dnevna doza (µg)	Visoka dnevna doza (µg)
beklometazondipropionat Qvar®	100-200	>200-400	>400-800
flutikazonpropionat	100-250	>250-500	>500-1000
budezonid	200-400	>400-800	>800-1600
ciklenozid	80-160	>160-320	>320-1280

Oralni kortikosteroidi

Sistemski kortikosteroidi su efikasni u prevenciji i u napadu astme. Međutim, zbog mogućih neželjenih efekata treba ih koristiti samo za dugotrajnu kontrolu astme kod pacijenata kod kojih druga terapija nije bila efikasna. Osim kraće primjene u bolesnika u kojih nije postignuta kontrola astme primjenom inhalacijskih kortikosteroida, kao i u onih koji imaju akutne napadaje. Oralni prednizolon i prednizon su najčešće korišteni kortikosteroidi. Početak djelovanja oralnih kortikosteroida je odložen i može proći od 4-12 sati do postizanja kliničkog efekta. Iz tih razloga nužno je započeti terapiju rano u toku akutnih egzacerbacija simptoma astme.

Nuspojave oralnih kortikosteroida

Ako se koriste duže od 10 dana mogu nastati brojna sistemska neželjena djelovanja: retencija tekućine, povećanje apetita i tjelesne mase, hipertenzija, fragilnost kapilara, peptički ulkus, hiperglikemija, psihoza, zastoj u rastu (kod djece), osteoporoza, glaukom, katarakta.

Kao nepoželjni učinci IKS-a javljaju se orofaringealna kandidijaza i disfonija (uslijed atrofije glasnica). Orofaringealna kandidijaza može se spriječiti ispiranjem usta vodom nakon primjene IKS-a. Moguć je i kašalj te iritacija grla.

Sistemska neželjena djelovanja IKS-a su rijetka kada se primjenjuju u niskim i srednjim dozama. Međutim, pri primjeni većih doza (1000-1500μg/dan) mogu se javiti supresija nadbubrežne žlijezde, smanjena koštano-mineralna gustoća, može doći do atrofije kože.

Kod kratkotrajne primjene oralnih kortikosteroida kao nuspojave se javljaju poremećaji u ponašanju, povećan apetit, kandidijaza i poremećena kontrola nivoa glukoze kod dijabetičara. Ako se koriste duže od 10 dana mogu nastati brojna sistemska neželjena djelovanja: retencija tekućine, povećanje apetita i tjelesne mase, hipertenzija, fragilnost kapilara, peptički ulkus, hiperglikemija, psihoza, zastoj u rastu (kod djece), osteoporoza, glaukom, katarakta.

Steroidi mehanizmom negativne povratne sprege inhibiraju funkciju hipotalamo-hipofizne osovine i sekreciju adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i kortizola. Ova supresija je ovisna o dozi i obično se događa pri primjeni doza prednizona većih od 7,5 mg/dan. Poslije kratkotrajne primjene steroidne terapije značajnija supresija se obično ne javlja, ali se nakon duže terapije može javiti i stoga se doza obavezno mora postepeno smanjivati.

Antagonisti leukotrijenskih receptora

Antagonisti leukotrijena olakšavaju protok zraka kroz bronhije, smanjuju upalu dišnih putova i smanjuju učestalost egzacerbacija astme. Efekti ovih lijekova su slabiji od djelovanja IKS-a.

Cisteinil leukortijeni moćni su agonisti kontrakcije glatke muskulature dišnih putova. Prema GINA smjernicama koriste se kao monoterapija ili uz IKS (inhalacijske kortikosteroide).

Antagonist cisteinil-leukotrijena je montelukast.

Antagonsti leukotrijenskih receptora sprječavaju astmu uzrokovanu acetilsalicilnom kiselinom i naporom te smanjuju rane i kasne odgovore na inhalirane alergene.

Montelukast inhibira vezanje leukotrijena za receptore. Antagonisti leukotrijena olakšavaju protok zraka kroz bronhije, smanjuju upalu dišnih putova i smanjuju učestalost egzacerbacija astme. Efekti ovih lijekova su slabiji od djelovanja IKS-a. Glavna prednost ovih lijekova jest da se može davati oralno, što je prednost kod djece. Na tržištu je dostupan preparat prilagođen za djecu u obliku granula, tableta za žvakanje i tableta koji se daju jednom dnevno.

Neželjena djelovanja su rijetka, a najčešće se pojavljuju glavobolja i probavni poremećaji.

U Hrvatskoj je registriran montelukast. Odrasli uzimanju 10 mg dnevno, navečer s hranom ili bez nje. Djeca od 6-14 godina daje se 1 tableta (5 mg) navečer, ali ako se uzima s hranom, treba ga uzeti 1 sat prije ili 2 sata poslije uzimanja hrana. Za djecu od 2-5 godina daje se 4 mg dnevno, a za djecu od 6 mjeseci-5 godina daje se 1 vrećica granula jednom dnevno. Sadržaj vrećice daje se izravno u usta ili pomiješan sa žlicom hrane.

anti IgE antitijela

Omalizumab (anti-IgE) je monoklonsko antitijelo koje sprječava vezivanje IgE za receptore visokog afiniteta na bazofilima i mastocitima. Koristi se kao dodatna terapija kod pacijenata starijih od 12 godina s alergijom i teškom perzistentnom astmom kao cilj smanjenja doza IKS.