Uvod

Jedan od osnovnih uvjeta racionalne farmakoterapije jest poznavanje nuspojava i interakcija lijekova, odnosno štetnih događaja pri primjeni medicinskih proizvoda.

Svaki lijek može izazvati nuspojavu, ali omjer koristi i rizika mora biti prihvatljiv: primjer je neutropenija ili trombocitopenija pri terapiji citostaticima koja je prihvatljiva, ali ista nuspojava nije prihvatljiva pri primjeni analgetika kojima se liječi blaga do umjerena bol. Kad se radi o neprihvatljivom omjeru koristi i rizika, lijek ne može dobiti odobrenje za stavljanje u promet (tj. ne može biti »registriran«). Katkad u trenutku stavljanja lijeka u promet nisu još poznate sve (ili neke) ozbiljne nuspojave čija je učestalost vrlo rijetka ili se pojavljuju samo u interakciji s nekim drugim lijekovima ili bolestima. Ukoliko omjer koristi i rizika tek tada prevagne na stranu rizika, lijek se povlači s tržišta. Najčešće ne dolazi do tako ozbiljnih poteza već se na osnovi poznavanja nuspojava mijenjaju upute o mjerama opreza, doziranju, indikacijama i kontraindikacijama ili se npr. lijek ne preporučuje za pojedine skupine bolesnika za koje se pokazao rizičnim, odnosno u kojih je omjer koristi i rizika primjene (postao) negativan. Praćenje sigurnosnog profila lijeka je trajno dok se nalazi na tržištu i važno ga je ne samo poznavati već i aktivno sudjelovati u praćenju kao zdravstveni radnik koji propisuje, izdaje ili primjenjuje lijek. Samo na taj način možemo biti sigurni da bolesnik dobiva točno onaj lijek koji je za njega najuspješniji i najsigurniji.

Farmakovigilancija

Farmakovigilancija (od pharmacon (grč.) = lijek i vigilare (lat.) = budno paziti, stražariti) jest skup aktivnosti vezanih uz otkrivanje, procjenu, razumijevanje, prevenciju i postupanje u slučaju nuspojava lijekova kao i novih spoznaja o škodljivosti primjene lijekova. Cilj je uočavanje potencijalnih opasnosti primjene lijeka na temelju čega se procjenjuje omjer rizika i koristi njegove primjene, pružanje najbolje moguće informacije zdravstvenim radnicima i bolesnicima te promicanje sigurne uporabe lijeka. Definicije osnovnih pojmova u farmakovigilanciji prikazane su u Tablici 1.4.1.

Tablica I.4.1. Definicije osnovnih pojmova u farmakovigilanciji
Nuspojava (Adverse Drug Reaction, ADR)	Svaka štetna i neželjena reakcija na lijek.
Štetan događaj (Adverse Event, AE)	Svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka.
Neočekivana nuspojava (Unexpected ADR)	Svaka nuspojava čija narav, težina ili ishod nisu u skladu s navedenim u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, odnosno u uputi za ispitivača za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima.
Ozbiljna nuspojava/ štetni događaj (Serious ADR/AE)	To je svaka nuspojava/štetni događaj koji uključuje sljedeće: smrt osobe, za život opasno stanje, potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenje već postojećega bolničkog liječenja, trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju/grešku od rođenja i ostala medicinski značajna stanja.

Kako se otkrivaju nuspojave?

Individualna prijava nuspojave, štetnog događaja, terapijske pogreške, predoziranja, ovisnosti ili zlouporabe lijekova smatra se tajnim i stručnim dokumentom i ne može se uporabiti u postupku ocjene odgovornosti zdravstvenog radnika koji je propisao lijek ili onoga koji ga je izdao.

Već tijekom pretkliničkih ispitivanja moguće je na temelju molekularne strukture lijeka pretpostaviti određeni profil nuspojava, a tijekom svih faza kliničkih ispitivanja (I do III) do odobrenja za stavljanje lijeka u promet nuspojave se aktivno prate. Na temelju dobivenih podataka govori se o profilu i o učestalosti pojedinih nuspojava lijeka, a također se mogu uočiti i potencijalne nuspojave koje bi se mogle pojaviti u skupinama bolesnika koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Prilikom odobrenja za stavljanje lijeka u promet ocjenjuje se odnos koristi i rizika primjene lijeka u indikacijama za koje se traži odobrenje i ukoliko je korist veća od rizika, lijek se stavlja u promet.

U Europskoj uniji (EU) od srpnja 2012. godine, prilikom stavljanja lijeka u promet kao mjera aktivne farmakovigilancije, svaki lijek mora imati dokument odobren od Agencije za lijekove koji se naziva Plan upravljanja rizikom (Risk Management Plan, RMP), a u kojemu je opisan detaljan sustav upravljanja rizikom za taj određeni lijek. U tom su dokumentu opisane sve aktivnosti koji će se provoditi za taj lijek, u smislu sigurne uporabe lijeka, a za neke se lijekove nalazi i plan minimizacije rizika, u kojemu se uključuje dodatna komunikacija putem edukacijskih materijala za zdravstvene radnike i bolesnike da bi se osiguralo da se lijek propisuje i uzima na način koji će bolesniku omogućiti terapiju uz najmanje moguće nuspojave.

Praćenje nuspojava se nastavlja u obliku spontanog praćenja nuspojava i preko neintervencijskih postmarketinških ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet. U sustavu spontanog praćenja nuspojava zdravstveni radnici imaju važnu ulogu u prijavljivanju svih sumnji na nuspojavu lijeka koje zapaze. Takvim prijavljivanjem može se ostvariti sigurna primjena lijekova jer se mnoge nuspojave ne otkriju tijekom kliničkih ispitivanja koja se provode prije registracije lijeka. Samo u svakodnevnom životu i širokoj primjeni lijekova mogu se otkriti interakcije među istodobno primijenjenim lijekovima koje mogu izazvati nuspojave.

U Republici Hrvatskoj prijavljivanje nuspojava jest zakonska obveza svih zdravstvenih radnika (regulirano Zakonom o lijekovima i Pravilnikom o farmakovigilanciji). Ako postoji sumnja na nuspojavu lijeka ona se mora prijaviti Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) na obrascima koji su dostupni na internetskoj stranici Agencije (www.halmed.hr) ili elektroničkim putem preko iste stranice. Istodobno je važno o sigurnosti primjene lijeka razgovarati i prilikom posjete stručnog suradnika nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet za čiji se lijek uočila nuspojava te istu treba i njemu prijaviti. U slučaju da se nuspojava nije prijavila HALMED-u, prijava stručnom suradniku nositelju odobrenja je dovoljna. Nositelj odobrenja je preko svog farmakovigilancijskog sustava dužan o prijavi zdravstvenog radnika obavijestiti HALMED unutar 15 dana od spoznaje u slučaju ozbiljne nuspojave, a unutar 90 dana u slučaju da nuspojava nije ocijenjena kao ozbiljna. Posebnu pozornost treba obratiti simptomima koji imaju karakteristike ozbiljnih nuspojava. Da bi se neka nuspojava okarakterizirala kao ozbiljna, mora zadovoljiti uvjete prikazane u tablici 1, i ne treba ih miješati s intenzitetom nuspojave – na primjer teška glavobolja ne mora istodobno biti i ozbiljna nuspojava ako ne zadovoljava nijedan od uvjeta za ozbiljnost. Zdravstveni radnik ozbiljnu nuspojavu mora prijaviti najkasnije 30 dana od dana spoznaje, a ozbiljna nuspojava koja za posljedicu ima smrt osobe treba se prijaviti HALMED-u u roku 24 sata od spoznaje pisanim putem ili telefonski uz naknadnu pisanu obavijest.

Od rujna 2013. godine u Europskoj uniji stupilo je na snagu dodatno praćenje sigurnosti lijekova koji su označeni crnim trokutom i za koje je obveza svih da se sve nuspojave prijave nacionalnoj agenciji za lijekove, što u Hrvatskoj znači HALMED-u. Listu lijekova koja se posebno prati donosi Europska agencija za lijekove za cijelu Europsku uniju, te je Lista dostupna preko poveznice HALMED-ove mrežne stranice (http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/Lijekovi-podvrgnuti-dodatnom-pracenju/Informacije-vezane-uz-lijekove-koji-su-podvrgnuti-dodatnom-pracenju/).

Za nuspojave cjepiva postoji dodatna obveza prijave i Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo (HZJZ), ali kako te ustanove surađuju i razmjenjuju prijavljene nuspojave cjepiva, u slučaju objektivnih razloga dovoljno je poslati prijavu nuspojave jednoj od njih. U slučaju grupiranja nuspojava ili ozbiljnih nuspojava sa smrtnim ishodom cjepiva, zdravstveni je radnik takav slučaj obvezan telefonski prijaviti odmah, a najkasnije u roku 24 sata od spoznaje još i HZJZ-u i službi za epidemiologiju županijskog Zavoda za javno zdravstvo.

Adresa Agencije za prijave nuspojave lijekova i cjepiva:

Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Ksaverska cesta 4, 10 000 Zagreb; telefon: (01) 48 84 100, telefaks: (01)48 84 110, elektronička pošta: nuspojave@halmed.hr

Adresa za prijave nuspojave cjepiva Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo:

HZJZ, Služba za epidemiologiju zaraznih bolesti, Rockeffelerova 7, 10 000 Zagreb; telefon: telefaks: (01) 46 83 005; telefaks: (01) 46 83 877

Uz klasične nuspojave lijekova na se isti način trebaju prijaviti i sumnje na farmakoterapijske pogreške (engl. medication error) koje su posljedično dovele do neželjena štetnog učinka lijeka, kao i svaki slučaj predoziranja, ovisnosti i zlouporabe lijekova te sumnju na krivotvoreni lijek zbog izostanka učinka ili razvoja neželjenih štetnih učinaka.

Treba istaknuti da su podatci o identitetu prijavitelja tajni i HALMED podatke o identitetu prijavitelja nuspojave ne smije prosljeđivati trećim osobama osim u iznimnim slučajevima uz pismenu suglasnost prijavitelja. Individualna prijava nuspojave, štetnog događaja, terapijske pogreške, predoziranja, ovisnosti ili zlouporabe lijekova smatra se tajnim i stručnim dokumentom i ne može se uporabiti u postupku ocjene odgovornosti zdravstvenog radnika koji je propisao lijek ili onoga koji ga je izdao.

Od 2009. godine u Republici Hrvatskoj bolesnici ili korisnici lijekova mogu izravno prijaviti sumnju na nuspojavu Agenciji putem posebnog obrasca koji je namijenjen bolesnicima. Ovo je dodatni izvor za sigurnosnu procjenu lijekova kojim bolesnici mogu opisati simptome koje su iskusili uzimajući neki lijek, što je posebno značajno za lijekove koji se primjenjuju u samoliječenju. Nuspojave prijavljene od bolesnika vode se zasebno kao medicinski nepotvrđene prijave i komplementarne su prijavama zdravstvenih radnika koje se vode kao medicinski potvrđene.

Kako se procjenjuju nuspojave?

Sve obavijesti o sigurnosnim pitanjima lijekova mogu se pronaći na mrežnim stranicama HALMED-a koji se dnevno ažuriraju (www.halmed.hr).

Prvu procjenu povezanosti i ozbiljnosti radi sam prijavitelj, a onda se prijava obrađuje na razini nacionalnih regulatornih tijela (Agencija za lijekove i medicinske proizvode, HALMED). Nakon ocjene i kodiranja, nuspojava se upisuje u nacionalnu bazu nuspojava i šalje nositelju odobrenja za lijek za koji je nuspojava prijavljena. Nositelj odobrenja prijavu pridružuje dokumentaciji o sigurnosti lijeka te je obrađuje u svojim periodičkim izvješćima o neškodljivosti lijeka (PSUR). HALMED obrađene nuspojave šalje u svjetsku bazu nuspojava koju vodi Svjetska zdravstvena organizacija preko kolaborativnog centra u Uppsali (UMC), te u europsku bazu nuspojava (EudraVigilance) koju vodi Europska agencija za lijekove (EMA). Obradom pojedinih prijava na različitim razinama stvaraju se signali o novim nuspojavama koje do tada nisu bile poznate ili signali o promjeni učestalosti pojedinih već poznatih nuspojava koje mogu mijenjati odnos koristi i rizika primjene lijeka u pojedinim skupinama bolesnika. U Europskoj uniji (EU) svi potvrđeni signali se obrađuju i analiziraju u Europskoj agenciji za lijekove (EMA) preko Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) u kojoj svaka država članica EU ima dva delegata. Preporuke koje donese PRAC moraju se provesti na nivou svih država članica EU (ukidanje lijeka, mijenjanje indikacija, doza, uvođenje kontraindikacija ili mjera opreza ili provođenje dodatnih mjera minimizacije rizika). Sve obavijesti o sigurnosnim pitanjima lijekova mogu se pronaći na mrežnim stranicama HALMED-a koji se dnevno ažuriraju (www.halmed.hr).