Uvod

Citokini su glukoproteini s raznim imunomodulatornim svojstvima i utjecajima na rast i diferencijaciju stanica. Važni su u obrambenom sustavu tijela protiv egzogenih uzročnika (npr. virusa) i maligno promijenjenih stanica (1).

Interferon (IFN)-α je citokin koji se primjenjuje s antivirusnom tvari ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C (HCV), malignoma, uključujući melanom i karcinom bubrega. Posljednjih godina, terapija s pegiliranim oblikom IFNα -2b i IFNα-2a u kombinaciji s antiviralnim agensom ribavirinom postao je standard za liječenje HCV bolesnika (2).

Iako je depresija najčešća nuspojava, raspoloživa literatura navodi da IFNα inducira nekoliko različitih sindroma na temelju kliničke slike i terapijskog odgovora. Ti sindromi su: akutno konfuzno stanje koje nastaje naglo nakon visoke početne doze IFNα, depresivni sindrom koji nastaje polagano tjednima do mjesecima nakon liječenja i, rjeđe, manična stanja karakterizirana jakom iritabilnošću i agitacijom, povremeno i euforijom (3).

IFNα inducirano akutno konfuzno stanje

IFNα i drugi medijatori upale inducirani IFNα dovode do oštećenja neurona na nekoliko načina: indukcijom cerebralnog edema, proizvodnjom slobodnih radikala i poticanjem oslobađanja glutamata s posljedičnom ekscitotoksičnom smrti stanice.

Mnogi bolesnici koji za liječenje karcinoma primaju visoke doze IFNα, samog ili u kombinaciji s drugim citokinima, kao što je interleukin (IL)-2, mogu razviti akutno konfuzno stanje obilježeno dezorijentacijom, letargijom, somnolencijom, psihomotornom usporenošću, teškoćama govora i pisanja te psihotičnim simptomima, kao što su halucinacije (4). Parkinsonizam se javlja u trećine bolesnika s metastatskim karcinomom mozga na intracerebrovaskularnoj terapiji (ICV) IFNα. Ti simptomi obično uzrokuju prekid liječenja (5). Iako je IFNα uzročnik ovakvih akutnih stanja, težina somatske bolest i prateći terapijski postupci, poput zračenja mozga, vjerojatno dodatno doprinose razvoju simptoma. Jedna studija o primjeni visokih doza IFNα nalazi da su svi bolesnici s akutnim konfuzno-psihotičnim stanjem imali ranije neurološke abnormalnosti (6). Ostali faktori povezani s povećanim rizikom od razvoja delirantnog stanja su ranije ozljede mozga i starija dob. S obzirom na veliki broj HCV bolesnika koji primaju IFNα, ipak, akutna konfuzna stanja javljaju se rijetko, čak i u dozama značajno višim od uobičajenih (7).

Manje je poznat potencijalni mehanizam IFNα induciranog akutnog konfuznog stanja/delirija. No, poznato je da IFNα stimulira CNS opioidne receptore. Drugi potencijalni faktor je smanjenje dopamina u striatumu i povećano oslobađanje u korteksu, što može djelomično objasniti parkinsonizam i psihotične simptome česte u akutno-konfuznom stanju (8). Konačno, IFNα i drugi medijatori upale inducirani IFNα dovode do oštećenja neurona na nekoliko načina: indukcijom cerebralnog edema, proizvodnjom slobodnih radikala i poticanjem oslobađanja glutamata s posljedičnom ekscitotoksičnom smrti stanice (9).

Liječenje

Promjena ambijenta kod dezorijentiranosti, kontakt s njegovateljima, dobro osvijetljeno okruženje, pristup prozoru s vanjskim pogledom i održavanje cirkadijalnog ritma svjetlo/tama često je od koristi, posebno kod hosptaliziranih delirantnih bolesnika.

Nema dostupnih objavljenih kliničkih smjernica u liječenju IFNα induciranog delirija i srodnih akutnih simptoma. Konkomitantnu terapiju, koja može inducirati ili pogoršati delirij, uključujući antiholinergičke lijekove kao što je difenhidramin, treba prekinuti, a svu dodatnu terapiju minimizirat ako je moguće. I konvencionalni i noviji, atipični antipsihotici, brzo poboljšavaju stanje mnogih delirantnih bolesnika i trebali bi biti lijek izbora kod IFNα induciranog akutnog konfuznog stanja. Olanzapin, atipični antipsihotik, pokazao se  djelotvoran u liječenju IFNα inducirane psihoze (10). Benzodiazepini, koji se uobičajeno koriste kod agitacije, ne poboljšavaju stanje kod delirija i, zapravo, mogu pogoršati psihičko stanje (11). Konačno, promjena ambijenta kod dezorijentiranosti, kontakt s njegovateljima, dobro osvijetljeno okruženje, pristup prozoru s vanjskim pogledom i održavanje cirkadijalnog ritma svjetlo/tama često je od koristi, posebno kod hosptaliziranih delirantnih bolesnika.

IFNα inducirana depresija

Bilo da je Veliki depresivni poremećaj procjenjivan po DSM-IV kriterijima ili je povišeni skor dobiven standardiziranim ocjenjivačkim ljestvicama za depresiju, depresija je nađena u gotovo svim studijama sa stopom prevalencije između 16 % i 58 %.

Mnoge studije navode da je liječenje IFNα značajan faktor rizika za nastanak depresivnih simptoma i sindroma po DSM-IV kriterijima za Veliki depresivni poremećaj. Po strogim kriterijima DSM-IV, IFNα induciranu depresiju bi trebalo dijagnosticirati kao „lijekovima inducirani poremećaj raspoloženja“. Međutim, simptomi su isti kao i za Veliki depresivni poremećaj, uz iznimku postojanja jasno identificiranog farmakološko etiološkog faktora. Nadalje, u komorbiditetu s depresivnim simptomima su anksioznost i umor, navedeni kao čest razlog prekida terapije (2).

Bez obzira na jake dokaze da IFNα uzrokuje depresiju, pouzdano determiniranu stopu prevalencije poremećaja raspoloženja tijekom liječenja teško je utvrditi iz nekoliko razloga. Stopa IFNα inducirane depresije ovisi o dozi i trajanju liječenja, kao i o premorbidnim faktorima rizika bolesnika. Stopa depresijestalno je visoka u studijama koje specifično istražuju IFNα inducirani poremećaj raspoloženja koristeći prospektivni dizajn i instrumente koji procjenjuju depresiju u usporedbi sa studijama koje retrospektivno istražuju samu depresiju i/ili kao dio generaliziranih nuspojava (2). Prema različitim studijama, depresija je definirana u rasponu od samo jednog simptoma, depresivnog raspoloženja, određenog povišenim rezultatima na instrumentima probira do simptoma koji zadovoljavaju kriterije Velikog depresivnog poremećaj (12).

Studije publicirane prije sredine 90. godina definirale su depresiju kao jedan od simptoma na osnovu bolesnikova izvještaja u generalnom probiru IFNα nuspojava. Ne iznenađuje da je stopa depresije u tim studijama bila niska. Nasuprot tome, studije koje su procjenjivale depresiju kao sindrom povezanih simptoma, uključujući i neurovegetativne simptome (umor, smetnje spavanja i apetita) i primjenjivale specifičnu procjenu depresivnih simptoma, rutinski su pokazivale daleko veću stopu IFNα inducirane depresije. U novijim kliničkim ispitivanjima, čak i kada je procijenjen samo jedan simptom tijekom generaliziranog procesa probira, stopa depresije je u porastu u usporedbi s ranijima, moguće zbog povećanja svijesti kliničara o značajnom riziku od depresije tijekom IFNα liječenja (13).

Zadnjih godina provedene su brojne studije posebno dizajnirane za procjenu prevalencije poremećaja raspoloženja tijekom IFNα terapije. Bilo da je Veliki depresivni poremećaj procjenjivan po DSM-IV kriterijima ili je povišeni skor dobiven standardiziranim ocjenjivačkim ljestvicama za depresiju, depresija je nađena u gotovo svim studijama sa stopom prevalencije između 16 % i 58 % (14).

Neurovegetativni i specifični depresivni simptomi

Mnogi bolesnici koji primaju IFNα žale se na kroničnu iscrpljenosti, opću slabost, gubitak apetita i nesanicu, ali nemaju značajniji osjećaj tuge, beznađa, krivnje ili gubitka životnog zadovoljstva. Takve opservacije značajno utječu na izradu plana liječenja.

Depresija je sindrom koji se sastoji od emocionalnih, kognitivnih i neurovegetativnih poremećaja u različitim kombinacijama, a koji imaju tendenciju javljati se zajedno dovoljno često da budu prepoznati kao jedan spektar bolesti (15). Prema DSM-IV kriterijima, depresija obuhvaća niz simptoma uključujući i umor, psihomotornu usporenost, promjene sna i apetita, koji su javljaju i tijekom same bolesti ili terapije citokinima (16). Neurovegetativni simptomi (umor, psihomotorna usporenost, gubitak apetita, poremećaj sna) predstavljaju subsindrom koji se razlikuje od specifičnih depresivnih simptoma (depresivno raspoloženje, anhedonija, tjeskoba i subjektivne kognitivne smetnje). Capuron i suradnici nalaze da se neurovegetativni simptomi javljaju rano u liječenju i uporni su, dok se specifični depresivni simptomi razviju znatno kasnije (12). Specifični depresivni simptomi dobro reagiraju na liječenje selektivnim inhibitorom ponovne pohrane serotonina (SSRI) paroksetinom, za razliku od neurovegetativnih simptoma (7). Mnogi bolesnici koji primaju IFNα žale se na kroničnu iscrpljenosti, opću slabost, gubitak apetita i nesanicu, ali nemaju značajniji osjećaj tuge, beznađa, krivnje ili gubitka životnog zadovoljstva. Takve opservacije značajno utječu na izradu plana liječenja.

Faktori rizika za IFNα induciranu depresiju

IFNα se pokazao moćnim induktorom proinflamatornih citokina i vjerojatno na taj način izazva s depresijom povezane fizičke i emocionalne simptome.

Visoka stopa depresija tijekom IFNα terapije navela je mnoge kliničare da rutinski tretiraju bolesnike antidepresivima prije početka liječenja. Podatci u praksi ukazuju da takva primjena  štiti od razvoja depresije u onih koji primaju visoke doze IFNα za maligni melanom. Međutim, čak i kada se primjenjuje u visokim dozama, IFNα ne izaziva simptome dovoljno teške da bi se kvalificirali kao Veliki depresivni poremećaj u najmanje 50 % bolesnika. To ukazuje da je rutinsko davanja antidepresiva nepotrebno (17).

Faktori rizika za razvoj depresije su oni koji su svojstveni samoj IFNα terapiji i premorbidni faktori.

Faktori svojstveni IFNα terapiji ocjenjuju se s obzirom na dozu i trajanje, kao i način primjene, a štetni učinci su općenito izraženiji kako se povećava i doza i trajanje terapije. Sve psihijatrijske nuspojave javljaju se češće i jače kod ICV i intravenske (IV) IFNα (uobičajeno visoke doze) nego kod subkutane (SC) primjene (liječenje HCV). Stoga, bolesnici koji primaju visoke doze bilo ICV ili IV, trebaju biti psihijatrijski praćeni i/ili tretirani antidepresivom. Iako preliminarni, neki podatci ukazuju da ribavirin, antivirusni lijek koji se obično koristi u kombinaciji s IFNα, sinergijski može povećati učestalost depresije (18).  

Najveći faktor rizika je prisutnost psihijatrijskog poremećaja neposredno prije početka IFNα liječenja. Većina studija nalazi da depresija i/ili anksioznost, čak i kada su subkliničke, predisponiraju razvoj psihijatrijskog morbiditeta tijekom liječenja (19). Iako jedna studija nalazi da raniji psihijatrijski poremećaji značajno povećavaju rizik od depresije tijekom IFNα terapije, druga istraživanja to ne pokazuju kao ni višu stopu prekida IFNα terapije (5, 14, 20, 21). Čak i bolesnici s teškim psihijatrijskim poremećajima, kao što je shizofrenija, mogu se uspješno liječiti IFNα ako su psihijatrijski stabilni (22). Iako su depresija i anksiozni poremećaji češći kod žena, studije s IFNα su podijeljene na one koje pokazuju povezanost sa spolom i one koje tu vezu ne nalaze. IFNα se pokazao moćnim induktorom proinflamatornih citokina i vjerojatno na taj način izazva s depresijom povezane fizičke i emocionalne simptome (20, 23).

IFNα djeluje i na CNS serotoninsku neurotransmisiju. Aktiviranjem proupalnih citokina, IFNα inducira enzim indolamin 2,3-dioksigenazu (IDO) koji skreće metabolizam triptofana od serotonina prema kinureninu (24).

Liječenje IFNα inducirane depresije

Opće pravilo je da bi IFNα terapija trebala biti prekinuta kada su rizici depresije prevagnuli nad neprekidnim liječenjem, posebno u slučajevima kada je depresija povezana sa značajnim suicidnim mislima.

U liječenju IFNα inducirane depresije dvije su opće strategije:

 - primjena antidepresivaa prije početka IFNα terapije kako bi se spriječio razvoj depresije,
 - procjena znakova depresije tijekom IFNα terapije i uključivanje antidepresiva tek kada je indicirano.

Pretretman antidepresivima preferira se kod bolesnika koji su ranije liječeni antidepresivima i kod onih s visokim rizikom za razvoj depresije tijekom IFNα terapije. Premorbidni depresivni i/ili anksiozni simptomi, koji često koegzistiraju, predstavljaju značajan rizik za razvoj depresije tijekom IFNα liječenja. Preporuka pretretmana se temelji na često citiranim istraživanjima da SSRI znatno umanjuju rizik razvoja depresije kod bolesnika koji primaju visoke doze IFNα za maligni melano. (17).

Većina bolesnika koji primaju IFNα ne razvije klinički značajnu depresiju, posebno kada se IFNα primjenjuje u manjim dozama  ili u pegiliranom  obliku za liječenje HCV. Dakle , rutinski antidepresivni pretretman je izlaganje većine bolesnika dodatnim lijekovima i mogućim nuspojavama (15).  

Unatoč ovim ohrabrujućim podatcima, postoje okolnosti kada klinička prosudba može diktirati prekid  IFNα terapije sve dok se depresija adekvatno izliječi. Opće pravilo je da bi IFNα terapija trebala biti prekinuta kada su rizici depresije prevagnuli nad neprekidnim liječenjem, posebno u slučajevima kada je depresija povezana sa značajnim suicidnim mislima (25). Dakle, sve bolesnike koji imaju depresivne simptome tijekom IFNα liječenja treba procijeniti na suicidalnost.

Za razliku od SSRI, koji su korisni u liječenju specifičnih simptoma depresije (tuga, anksioznost, osjećaj krivnje), antidepresivi s noradrenalinsko-dopaminskom aktivnošću su posebno djelotvorni u liječenju neurovegetativnih simptoma. Takav su antidepresivi bupropion, psihostimulans metilfenidat, dekstroamfetamin i modafinil. Ipak, za psihostimulanse u liječenju IFNα vezanog umora nema kontroliranih podataka koji podržavaju njihovu primjenu (26).

IFNα inducirana manija

Većina slučajeva IFNα inducirane razdražljivosti reagira dobro na liječenje antidepresivima.

Iako je manija ranije smatrana relativno rijetkom pojavom, nedavne studije pokazuju da je 20 % bolesnika, koji su primali pegilirani IFNα s ribavirinom za HCV, imalo manične ili hipomanične simptome tijekom 24 tjedna liječenja. Javlja se u rasponu od relativno blage, hipomanije do psihotične manije. Klasični simptom manije je povišeno, euforično raspoloženje, iako su razdražljivost i umor također česti. I depresija i stanja kroničnog umora najčešće su povezani s razdražljivošću. Međutim, trenutno nije poznato koliki postotak bolesnika s razdražljivošću ima disforičnu maniju, depresiju ili umor (27).

Većina IFNα induciranih razdražljivih stanja pripada depresivnom poremećaju. Klinička iskustva i neki objavljeni podatci ukazuju da većina slučajeva IFNα inducirane razdražljivosti reagira dobro na liječenje antidepresivima (20, 22). Ipak, disforična manija može biti krivo prepoznata i liječena antidepresivima, što je može i pogoršati (28).

Liječenje

IFNα inducirana manija zahtijeva hitnu psihijatrijsku konzultaciju. Terapiju antidepresivima treba odmah ukinuti. S obzirom na višestruke rizike manije, preporuka je da se primjena IFNα također prekine. Antimanični lijekovi su stabilizatori raspoloženja poput litija, valproične kiseline i karbamazepina, kao i atipični antipsihotici od kojih je olanzapin najbolje proučen. Za nesanicu su korisni benzodiazepini, posebno u kombinaciji s antimaničnim lijekovima (29).

Zaključak

IFNα terapija je povezana sa širokim rasponom neuropsihijatrijskih nuspojava. Najčešći  simptomi su depresivno raspoloženje, tjeskoba i umor, rjeđe delirij i stanja ekstremne razdražljivosti i/ili bojazan da ispunjavaju kriterije za maniju. Liječenje IFNα, visokim i niskim dozama, također je vrlo rijetko povezano s psihotičnim simptomima. Zbog toga je potrebna psihijatrijska procjena bolesnika prije i u tijeku same terapije kao i adekvatno liječenje kako ne bi došlo do diskontinuacije IFNα terapije.

Literatura

1. Van Gool AR, Kruit WHJ, Engels FK, Stoter G, Bannink M, Eggermont AMM. Neuropsychiatric side effects of interferon-alfa therapy. Pharm World Sci. 2003;25:11-20.

2. Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon α (IFNa) and psychiatric syndromes: a review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26 (4):731–46.

3. Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs. 2005;19(2):105-23.

4. Rohatiner AZ, Prior PF, Burton AC, et al. Central nervous system toxicity of interferon. Br J Cancer.1983;47 (3):419–22

5. Renault PF, Hoofnagle JH, Park Y, et al. Psychiatric complications of long term interferon alfa therapy.Arch Intern Med. 1987;147(9):1577–80.

6. Adams F, Fernandez F, Mavligit G. Interferon-induced organic mental disorders associated with unsuspected pre-existing neurologic abnormalities. J Neurooncol. 1988;6 (4):355–9.

7. Trask P, Esper P, Riba M, et al. Psychiatric side effects of interferon therapy: prevalence, proposed mechanisms, and future directions. J Clin Oncol. 2000;18(11):2316–26.

8. Schaefer M, Schwaiger M, Pich M, et al. Neurotransmitter changes by interferon-α and therapeutic implications. Pharmacopsychiatry. 2003;36 (Suppl 3):S203–6.

9. Licinio J, Kling MA, Hauser P. Cytokines and brain function: relevance to interferon-α-induced mood and cognitive changes. Semin Oncol. 1998;25 (1 Suppl 1):30–8.

10. Schwartz TL, Masand PS. The role of atypical antipsychotics in the treatment of delirium. Psychosomatics. 2002;43 (3):171–4.

11. Breitbart W, Marotta R, Platt MM, et al. A double-blind trial of haloperidol, chlorpromazine, and lorazepam in the treatment of delirium in hospitalized AIDS patients. Am J Psychiatry. 1996;153(2):231–7.

12. Capuron L, Gumnick JF, Musselman DL, et al. Neurobehavioral effects of interferon-α in cancer patients; phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology. 2002;26 (5):643–52.

13. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1998;339(21):1493–9.

14. Hauser P, Khosla J, Aurora H, et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Mol Psychiatry. 2002;9 (7):942–7.

15. Raison CL, Miller AH. The neuroimmunology of stress and depression. Semin Clin Neuropsychiatry.2001;6 (4):277–94.

16. Cotler SJ, Wartelle CF, Larson AM, et al. Pretreatment symptoms and dosing regimen predict side-effects of interferon therapy for hepatitis C. J Viral Hepat. 2000;7 (3):211–7.

17. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med. 2001;344 (13):96–6.

18. Capuron L, Ravaud A. Prediction of the depressive effects of interferon alfa therapy by the patient’s initial affective state [letter] N Engl J Med. 1999;340 (17):1370.

19. Van Thiel DH, Friedlander L, De Maria N, et al. Treatment of chronic hepatitis C in individuals with pre-existing or confounding neuropsychiatric disease. Hepatogastroenterology. 1998;45(20):328–30.

20. Gohier B, Goeb J, Rannou-Dubas K, et al. Hepatitis C, α interferon, anxiety and depression disorders. World J Biol Psychiatry. 2003;4 (3):115–8.

21. Pariante CM, Orru MG, Baita A, et al. Treatment with interferon-α in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety disorders. Lancet. 1999;354 (9173):131–2.

22. House JS, Landis KR, Umberson D. Social relationships an health. Science. 1988;241 (4865):540–5.

23. Fontana RJ, Schwartz SM, Gebremariam A, et al. Emotional distress during interferon-α-2B and ribavirin treatment of chronic hepatitis C. Psychosomatics. 2002;43 (5):378–85.

24. Moreno FA, Heninger GR, McGahuey CA, et al. Tryptophan depletion and risk of depression relapse: a prospective study of tryptophan depletion as a potential predictor of depressive episodes. Biol Psychiatry.2000;48 (4):327–9.

25. Weiss K. Safety profile of interferon-α therapy. Semin Oncol. 1998;25 (1 Suppl 1):9–13.

26. Preskorn SH. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors: an overview with emphasis on pharmaeokinetics and effects on oxidative drug metabolism. Clin Pharmacokinet. 1997;32(Suppl 1):1–21.

27. Onyike CU, Bonner JO, Lyketsos CG, et al. Mania during treatment of chronic hepatitis C with pegylated interferon and ribavirin. Am J Psychiatry. 2004;61 (3):429–35.

28. Gould RA, Ball S, Kaspi SP, et al. Prevalence and correlates of anger attacks: a two site study. J Affect Disord. 1996;39 (1):31–8.

29. Kanno A, Yamada M, Abe M, et al. A case of interferon α-induced manic psychosis in chronic hepatitis C. Tohoku J Exp Med. 1999;187 (1):79–82.