Kako postupati ako se nuspojava pojavi?

Potrebno je prepoznati o kojoj vrsti nuspojava se radi (Tip A – F), te na temelju toga započeti s liječenjem. Nije moguće napamet znati sve nuspojave svih lijekova. One se mogu naći u Sažetku opisa svojstava lijeka, i kao što je već rečeno, radi se o službenom dokumentu svakog lijeka i namijenjen je zdravstvenom radniku koji se može pronaći na internetskim stranicama HALMED-a, te također i u stručnoj literaturi iz ovog područja kao što su farmakoterapijski priručnici. Poznavanjem osnovnih farmakoloških svojstava pojedinih lijekova i skupina lijekova, mogu se prepoznati i osnovne nuspojave za određenu skupinu lijekova gdje se za svaki lijek pojavljuju u različitoj frekvenciji i težini: NSAR – gastrointestinalna krvarenja, inhibitori konvertaze angiotenzina I – suhi kašalj, statini – rabdomioliza, kalcijevi antagonisti – edemi itd. Simptomi se lakše prepoznaju kao nuspojave ako nastaju kao posljedica primarnog farmakološkog djelovanja lijeka kao što su kardijalne aritmije u bolesnika koji uzimaju digoksin, hipoglikemija u bolesnika koji uzimaju inzulin ili pak krvarenje u bolesnika koji su na terapiji heparinom. Teže se prepoznaju nuspojave ako su posljedica imunoalergijskih, pseudoalergijskih reakcija ili posljedica intolerancije lijeka odnosno idiosinkrazije. Zato za svaki neobjašnjeni osip, povišenu temperaturu, limfadenopatiju, plućni, bubrežni, jetreni ili drugi sistemni poremećaj diferencijalnodijagnostički treba uzeti u obzir da bi se moglo raditi o nuspojavi lijeka/lijekova koje bolesnik uzima! Anamnezu uvijek treba uzeti tako da se obuhvate i svi lijekovi koje bolesnik uzima u samoliječenju kao što su lijekovi bez recepta i biljni preparati koji mogu i sami dovesti do nuspojava, odnosno koji ulaze u interakciju s konvencionalnim lijekovima koji su propisani na recept!

Liječenje nuspojava

Terapija nuspojava ovisi o tipu nuspojave. Ako se radi o tipu A nuspojava, potrebno je razmotriti može li se smanjenjem doze lijeka, što može dovesti do smanjenja intenziteta ili do potpunog nestanka nuspojave, i dalje ostvariti terapijska učinkovitost. Također je potrebno razmotriti radi li se o mogućoj klinički značajnoj interakciji između dvaju ili više lijekova, koja je dovela do nuspojave. U slučaju razvoja nuspojave u bolesnika koji uzima više lijekova istodobno, potrebno je prekinuti s davanjem svih lijekova (paziti na esencijalne!) i ponovo ih uvoditi pojedinačno, uz pomno praćenje stanja bolesnika. Na taj će se način moći otkriti koji je lijek ili koja interakcija dovela do nuspojave. Jedino moguće liječenje nuspojava tipa B jest prekid terapije i antialergijska terapija (adrenalin, kortikosteroidi, antihistaminici). Kod imunoalergijskih nuspojava koje spadaju u tip B nuspojava, bolesnika možemo uputiti na ispitivanje preosjetljivosti na lijekove te određivanje pojedinačnih lijekova ili skupine lijekova  koje bolesnik može uzimati. To se posebno odnosi na preosjetljivost na antibiotike ili analgetike. Ispitivanje preosjetljivosti može se raditi in vitro i in vivo. In vitro testovi se mogu podijeliti na test transformacije limfocita, test bazofilne degranulacije ili određivanje specifičnih IgE ptotutijela (CAST ELISA, RAST) za pojedine lijekove. Test bazofilne degranulacije danas je opsoletan jer se rezultati, bili oni pozitivni ili negativni, ne mogu ekstrapolirati u in vivo uvjete. Test limfocitne transformacije danas ima jedino mjesto u slučaju ispitivanja osipa kao nuspojave na amoksicilin, dok za ostala ispitivanja preosjetljivosti nema značaja. Određivanje specifičnih IgE protutijela na lijek ima svoje mjesto prilikom određivanja testa ekspozicije in vivo. U slučaju pozitivnog nalaza možemo govoriti o preosjetljivosti na lijek, dok negativan nalaz ne znači i stvarno nepostojanje preosjetljivosti (npr. u β-laktamskih antibiotika), tako da je u tim slučajevima potrebno dodatno in vivo ispitati lijek. In vivo ispitivanje može biti klasični intradermalni ili prick – test s pomoću kojih se najčešće testiraju anestetici i penicilin, ali također i test jednokratne ekspozicije gdje se lijek daje peroralno u manjoj dozi i bolesnika intenzivno prati u bolničkim uvjetima. U slučajevima kada se radi o tipu 1 preosjetljivosti, može se u nekim slučajevima započeti s hiposenzibilizacijom za pojedini lijek. Ipak hiposenzibilizacija se radi samo u onim slučajevima kada bolesnik mora uzimati baš taj određeni lijek (najčešće se radi o antibiotičkoj terapiji i hiposenzibilizaciji na penicilin). Nuspojave kontrastnih sredstava svrstavaju se u pseudoalergijske reakcije, gdje kontrast izravno toksično djeluje na mastocite. Bolesnici mogu nuspojavu doživjeti već pri prvom davanju kontrasta, znači bez razdoblja senzibilizacije. Davanjem kortikosteroida i antihistaminika prije davanja kontrastnih sredstava u bolesnika s pozitivnom anamnezom nuspojava na njih, ponovna se reakcija može prevenirati u više od 90% slučajeva, odnosno može se znatno ublažiti klinička slika nuspojave, ako do nje u rijetkim slučajevima dođe.

Farmakogenomika i nuspojave lijekova

Znanstvene spoznaje iz područja farmakogenetike/farmakogenomike omogućuju da se uz kliničke čimbenike (dob, spol, popratne bolesti i terapija, funkcija jetre i bubrega), čimbenike iz okoliša (hrana i drugi spojevi iz okoliša, navike poput pijenja alkohola i pušenja) i genske varijacije uključe u stvaranje postupnika za odabir najprikladnijega lijeka i doze za svakog pojedinog bolesnika. Među genetičkim čimbenicima koji mogu značajno modulirati kinetiku lijeka, istraživanja upozoravaju na važnu ulogu polimorfnih metaboličkih enzima iz natporodice citokroma P450(CYP) i prijenosnih proteina iz natporodice ABC, u selektivnoj apsorpciji, metabolizmu, tkivnoj distribuciji i eliminaciji lijeka.

Prvotna korist od primjene farmakogenomike jest njezina potencijalna uloga u smanjivanju nuspojava lijekova (ADR). Neke nuspojave koje su nastale zbog genetičkih varijacija, a za koje se ranije smatralo da se ne mogu izbjeći, sada se mogu predvidjeti. Nuspojave se mogu smanjiti odabirom odgovarajućih lijekova i doza u bolesnika čija je sposobnost metaboliziranja smanjena zbog genetičkih varijacija odgovornog enzima. Nastanak ADR ovisi o nizu čimbenika poput varijabilnosti u farmakokinetici i farmakodinamici, komorbiditetima i drugim čimbenicima. Jedan od važnih čimbenika koji može modificirati farmakokinetičke osobine lijeka su genetičke varijacije enzima CYP, koje mogu pojačati ili inhibirati I. fazu metabolizma lijeka.

Danas je sve više jasno da farmakoterapija prilagođena prema individualnom genetičkom ustrojstvu može rezultirati klinički važnim smanjenjem nuspojava. Tako posljednjih godina raste svijest o ulozi genetičkih polimorfizama u nastanku neželjenih reakcija na lijek. Bolesnici se mogu podvrgnuti genotipizaciji da bi se odredile njihove farmakogenetičke osobine i tako izbjegla ili umanjila mogućnost razvoja nuspojava. Nažalost, liječnici ili farmaceuti koji prijavljuju nuspojavu često nisu svjesni spoznaja o genetičkoj predispoziciji i stoga farmakogenetičko testiranje još nije sasvim zaživjelo u kliničkoj praksi.

U slučaju kada se ustanovi da je metabolizam nekog lijeka pod utjecajem genetičke varijabilnosti, treba procijeniti od kolike je to važnosti za određeni lijek. Često je teško procijeniti kolika je upravo uloga genetičke varijabilnosti u razvoju neke nuspojave jer to podrazumijeva analizu složenih podataka i čimbenika koji su uključeni u razvoj svake nuspojave. Ipak, definiraju se kriteriji koji se mogu primijeniti u procjeni mogućega doprinosa farmakogenomičkih podataka u smanjenju nuspojava lijeka.

Informacije o prisutnosti polimorfizama u genima važnima u farmakoterapiji vrlo su korisne za nacionalne centre koji su zaduženi za farmakovigilanciju i mogu imati ključan doprinos u analizi uzročnih odnosa između suspektnoga lijeka i nastale nuspojave. Osim toga, bolesnika treba obavijestiti i poučiti o postojanju genetičkih polimorfizama koji su utjecali na pojavu neželjene reakcije na lijek kako bi se u budućnosti takvi događaji mogli izbjeći odabirom odgovarajuće doze, a po potrebi i promjenom lijeka. Te informacije mogu postati dio odgovora koji Nacionalni centri za nuspojave šalju liječnicima i farmaceutima i drugim zdravstvenim radnicima, odnosno samim pacijentima koji su prijavili nuspojavu.

Ta je praksa zaživjela u Hrvatskoj. Premda u svojim začetcima, ona se počela provoditi, a rezultat je suradnje HALMED-a, odnosno njegova Odsjeka za farmakovigilanciju (Nacionalnog centra za nuspojave) i Kliničke jedinice za farmakogenomiku i individualizaciju terapije u Kliničkom bolničkom centru Zagreb. Provodi se strategija za identificiranje slučajeva u kojima se sumnja na farmakogenetičku ulogu u patogenezi neke nuspojave. Cilj je informirati prijavitelje nuspojave o mogućnosti genetičkoga testiranja, odnosno na temelju tako prikupljenih podataka dati opće upute i smjernice svim zdravstvenim radnicima preko sredstava informiranja (mrežne stranice HALMED-a, glasila za zdravstvene radnike, odnosno javnih pisanih i elektroničkih medija i izravno pacijentima).

Također, te su informacije izuzetno važne za izmjenu dokumenata o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka i Upute koja se prilaže lijeku) putem izmjena koje provodi regulatorna agencija za lijekove (u Republici Hrvatskoj HALMED), tako da takve informacije postaju dio svakodnevne prakse koja je osnova za sigurnu uporabu lijekova (djelotvornost uz najmanji rizik razvoja nuspojava, posebno onih ozbiljnih). Anonimni se rezultat testa također pohranjuje i u Agenciji u svrhu interpretacije događaja i stvaranja baze podataka. Ta praksa ima dobre rezultate u nekim centrima u Europi i u Americi. Tako nizozemska iskustva upućuju da nacionalni centri za farmakovigilanciju mogu biti dobro polazište za farmakogenetičke studije jer se mogu udružiti podatci iz različitih izvora u procjeni uzročnih veza između uzimanja lijeka i nuspojave. Studije pokazuju da je moguće provesti genotipizaciju na osnovi inicijativa iz centara za farmakovigilanciju koji mogu djelovati samostalno ili u sklopu regulatornih tijela – agencija za lijekove, uz uvjet dostupnosti laboratorija koji su opremljeni prema zadanim standardima.

Primjena farmakogenomike u budućnosti ima veliki potencijal, ali isto tako susreće se i s važnim izazovima.

Razvoj lijekova može postati učinkovitiji i jeftiniji uz primjenu genetičkih informacija. Farmakogenomika u nekim slučajevima omogućuje farmaceutskoj industriji da ponovno aktualizira lijekove koji nisu prošli u određenim fazama kliničkih pokusa tako da se lijek primijeni za određene fenotipski definirane skupine bolesnika, a ne na cijelu populaciju (npr. isključiti spore metabolizatore).

Vrlo važan problem i izazov za budućnost jest edukacija zdravstvenih profesionalaca. Većina nije prošla edukaciju iz područja farmakogenomike, stoga je veliki izazov dovesti farmakogenomiku uz krevet bolesnika.

Važnije nuspojave lijekova

Nuspojave se često pojavljuju kao akutna stanja koja zahvaćaju pojedine organe ili organske sustave. Najčešće kardiovaskularne nuspojave su aritmije koje najčešće izazivaju antiaritmici, digitalis i lijekovi koji produljuju QTc-interval, a čije djelovanje nije primarno kardijalno kao što su cisaprid, kinoloni, neki antipsihotici ili neki antihistaminici. Smjernice u kliničkim i pretkliničkim ispitivanjima lijekova danas nalažu da se za sve nove lijekove treba testirati njihov utjecaj na QTc-interval čije produljenje može dovesti do fatalnih kardijalnih aritmija (torsades de pointes) – iznenadne smrti. U kardiovaskularne nuspojave ubraja se i akutni infarkt miokarda koji mogu izazvati sumatriptan, nifedipin, amfetamini i sl. Nedavno su povučeni lijekovi za liječenje debljine jer se ispostavilo da liječenje sibutraminom povećava rizik komplikacija u bolesnika koji imaju kardiovaskularnu bolest u podlozi. Također se može govoriti o povećanoj ukupnoj kardiovaskularnoj smrtnosti (akutni infarkt, CVI) što je dokazano za COX-2 inhibitore. Najčešća akutna gastrointestinalna nuspojava je gastrointestinalno krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta uzrokovano nesteroidnim antireumaticima (NSAR), što je i vodeća nuspojava koja za posljedicu ima hitnu hospitalizaciju. Za piroksikam je zbog toga promijenjeno doziranje i maksimalna dnevna doza sada iznosi 20 mg jer je dokazano da je krvarenje iz gastrointestinalnog trakta izravno povezano s višom dozom lijeka. Također su za piroksikam ukinute indikacije liječenja akutnih, krakotrajnih bolova kao što su glavobolje, zubobolje, menstrualni bolovi, akutne mialgije jer se ozbiljna nuspojava – toksična epidermalna nekroliza pojavljuje unutar prvih 10 dana terapije! Proljev je česta nuspojava vezana za antimikrobnu terapiju. Posebno je značajan proljev kao posljedica prerastanja normalne crijevne flore bakterijom Clostridium difficile, koja uzrokuje pseudomembranozni kolitis, što se najčešće pojavljuje prilikom terapije klindamicinom (u 1: 1.000 do 1: 10.0000 bolesnika), a ovisno je o dozi lijeka. No, pseudomembranozni kolitis je i nuspojava drugih antimikrobnih lijekova kao što su penicilini, makrolidi, cefalosporini, tetraciklini, kinoloni i sulfonamidi. Koža je organ na kojem se najčešće zamjećuju nuspojave lijeka. To su prije svega reakcije preosjetljivosti kao što su osipi, urtike, svrbež i sl. Najteža kožna nuspojava je Stevens – Johnsonov sindrom koji u 30% bolesnika ima smrtni ishod. Može biti povezan s visoko specifičnim defektom u detoksikaciji metabolita sulfonamida i antikonvulziva, što može biti nasljedno, te je prije propisivanja ovih lijekova važno uzeti dobru obiteljsku anamnezu. Lijekovi koji najčešće uzrokuju ovu nuspojavu jesu NSAR-i (piroksikam), sulfonamidi, karbamazepin, aminopenicilini, fenitoin, kombinacija sulfasalazina i trimetoprima, alopurinol. Bubrežne nuspojave uključuju akutnu bubrežnu insuficijenciju, nefritički sindrom, nefrokolike, hematuriju, selektivne tubularne defekte i opstruktivnu nefropatiju. Smanjenu renalnu perfuziju mogu uzrokovati aminoglikozidi, diuretici, NSAR, inhibitori konvertaze angiotenzina I, dok akutno tubularno oštećenje prvotno uzrokuju aminoglikozidi, tetraciklini ili karbamazepin. Akutni intersticijski nefritis mogu uzrokovati penicilini, rifampicin, tiazidi, dok do oštećenja bazalne glomerularne membrane u prvom redu dovode preparati zlata, penicilamin, inhibitori angiotenzina I. Od neuroloških simptoma uvijek je ozbiljna nuspojava epileptični napadaj. Izravnim djelovanjem ekscitacijom neurona mogu ga izazvati halotan, β2-agonisti, antidepresivi, dok neizravnim djelovanjem istu nuspojavu mogu izazvati hipoglikemici, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i sl. Ekstrapiramidne nuspojave velik su problem antipsihotika, ali i antiemetika i antidepresiva. Neuroleptički zloćudni sindrom je rijetka, ali ozbiljna nuspojava antipsihotika. Sindrom može varirati od blagog do teškog oblika što može dovesti i do smrtnog ishoda.

Vigilancija medicinskih proizvoda

U praćenju sigurnosti primjene medicinskih proizvoda govorimo o štetnim događajima, a ne o nuspojavama kao što je to slučaj s lijekovima i radi se o posebnom sustavu praćenja sigurnosti medicinskih proizvoda koji nije jednak onome za lijekove, ali se u nekim segmentima poklapa. Osnovna svrha sustava vigilancije medicinskih proizvoda jest poboljšati zaštitu zdravlja i sigurnosti pacijenata, korisnika te drugih osoba kako bi se smanjila vjerojatnost ponavljanja štetnih događaja.

Praćenje štetnih događaja vezano uz medicinske proizvode odvojeno je od praćenja nuspojava lijekova, ali možemo reći da se to odnosi više na regulatorni dio, dok su principi kliničke prakse praćenja štetnih događaja vezano za medicinske proizvode zapravo identični onima koje primjenjujemo pri praćenju nuspojava lijekova u slučajevima kada medicinski proizvod bolesnik izravno koristi.

Tipični štetni događaji vezani uz medicinske proizvode su:

a) kvar, pogrešno funkcioniranje, pogoršanje karakteristika ili performansi – općenito nesposobnost proizvoda da daje rezultate u skladu sa svojom namjenom, a primjenjivan je u skladu s uputama proizvođača,

b) lažno pozitivni ili lažno negativni rezultati testova koji izlaze izvan navedenog područja rezultata testiranja,

c)  nepredviđene negativne reakcije ili nepredviđene popratne pojave,

d) interakcije s drugim tvarima ili proizvodima,

e) propadanje ili uništenje proizvoda,

f)  neodgovarajuće liječenje medicinskim proizvodom,

g) netočnost u označivanju, uputama za uporabu i/ili promotivnim materijalima.

Uz medicinske proizvode koje bolesnik primjenjuje motre se i štetni događaji uz dijagnostičke medicinske proizvode koji ne djeluju neposredno na pojedinca i sve in vitro dijagnostičke medicinske proizvode, a koji mogu uzrokovati oštećenje koje može biti posljedica medicinske odluke, akcije poduzete odnosno nepoduzete na osnovi rezultata koji su dobiveni s pomoću medicinskog proizvoda kao npr., kriva dijagnoza, odgođena dijagnoza, odgođeno liječenje, neodgovarajuće liječenje, neodgovarajuća transfuzija. Ovakve štetne događaje nazivamo posrednim oštećenjima.

U praćenju štetnih događaja uz medicinske proizvode ne govorimo o nuspojavi već o ozbiljnoj prijetnji javnom zdravlju što je definirano kao svaka vrsta događaja koja dovodi do neposrednog rizika smrti, ozbiljnog pogoršanja zdravstvenog stanja, ili ozbiljne bolesti koja zahtijeva brzu akciju radi popravljanja stanja, a što uključuje: događaje koji su značajne i neočekivane naravi tako da prerastaju u zabrinjavajuće jer su potencijalna opasnost za zdravlje ljudi, mogućnost nastupa većeg broja smrtnih slučajeva u kratkim vremenskim razmacima.

U vigilanciji medicinskih proizvoda govorimo još i o pogreški primjene što je postupak ili propuštanje postupka, koji dovodi do rezultata drugačijeg od onoga što ga je predvidio proizvođač ili koji rukovatelj očekuje od medicinskog proizvoda.

Uzroci štetnog događaja uzrokovanog medicinskim proizvodima najčešće su posljedica greške u njihovoj proizvodnji. Prema literaturnim podatcima više od 8.000 novih proizvoda godišnje registrira se na tržištu u SAD-u. Godine 2002. FDA je primila 120.000 prijava nuspojava medicinskih proizvoda, a više od 1.000 proizvoda godišnje povučeno je s tržišta (srčane valvule, proteze: koljeno, kuk, leće, defibrilatori, respiratori, infuzijske crpke, oprema za hemodijalizu, endoskopi).

Štetne događaje vezane uz medicinske proizvode također se prijavljuje Agenciji za lijekove i medicinske proizvode na posebnom Obrascu za prijavu/izvješće o štetnom događaju medicinskog proizvoda koji se može naći na mrežnoj stranici HALMED-a (www.halmed.hr). Ispunjeni obrazac šalje se na adresu Ksaverska cesta 4, 10 000 Zagreb, na broj telefaksa 01/48 84 110 ili elektroničkom poštom na adresu: medpro@halmed.hr