Klasifikacija limfoma

Limfomi se prema kliničkom tijeku mogu podijeliti na indolentne, agresivne i vrlo agresivne. Indolentni limfomi često napreduju sporo i značajan broj bolesnika može godinama živjeti s aktivnom bolesti bez liječenja.

Tumori limfocitne loze se po klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) dijele na :

• tumore nezrelih ili prekursorskih stanica,
• tumore zrelih B stanica,
• tumore zrelih T i NK stanica,
• Hodgkinov limfom i
• limfoproliferativne poremećaje povezane s imunodeficijencijom (post-transplantacijski limfoproliferativni poremećaj; eng. post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) (2).

U svakoj od navedenih skupina postoji različit broj bolesti koje se razlikuju po biološkim značajkama, kliničkoj slici, tijeku, odgovoru na liječenje i prognozi. Neke od njih su vrlo sporo rastuće bolesti od kojih se rijetko umire (npr. ekstranodalni limfom marginalne zone), a neki spadaju među najbrže rastuće ljudske tumore (npr. Burkittov limfom). Zbog brzog napretka biomedicine klasifikacija se često mijenja. Zadnja dopuna objavljena je ove godine, a uz ranijih šezdesetak entiteta dodano je još 11 novih (3). Nije čudo da velik broj bolesti i česte promjene klasifikacije mogu zbuniti svakoga tko pažljivo ne prati ovo područje, no u preglednim člancima će se nastojati razjasniti.

Prema raspodjeli tumorske mase se limfocitne neoplazme dijele na limfome i leukemije. U limfomima je glavnina tumora u limfnim čvorovima ili ekstranodalnim organima (npr. želucu, crijevima, oku, mozgu, plućima, kostima itd.), a u leukemijama u koštanoj srži i krvi. Pojedini entiteti imaju češće limfomsku ili leukemijsku sliku, no nerijetko su u isto vrijeme ili u različitim fazama bolesti zahvaćeni različiti odjeljci: limfni čvorovi, ekstranodalni organi ili koštana srž. Zbog toga hematolozi koji se bave limfomima ovom načinu podjele pridaju najmanji značaj. Pojam non-Hodgkinovi limfomi (NHL) obično uključuje limfomske inačice tumora prekursorskih stanica, zrelih B, T i NK stanica te dio PTLD-ova, dakle sve osim Hodgkinovog limfoma, leukemija i plazmastaničnih tumora.

Limfomi se prema kliničkom tijeku mogu podijeliti na indolentne, agresivne i vrlo agresivne. Indolentni limfomi često napreduju sporo i značajan broj bolesnika može godinama živjeti s aktivnom bolesti bez liječenja. Agresivni limfomi su tipični zloćudni tumori. Tumorska masa raste progresivno i širi se izvan početnog sijela pa bez liječenja bolesnik umire u roku od nekoliko mjeseci. Vrlo agresivni limfomi rastu još brže pa bez liječenja dovode do smrti u roku od nekoliko dana ili tjedana. Hodgkinov limfom (HL) po kliničkom tijeku odgovara agresivnom limfomu. 

Epidemiologija

Incidencija limfoma je veća u razvijenim zemljama i onima s velikom prevalencijom HIV infekcije. U Hrvatskoj je 2013. godine bilo 568 novih bolesnika s limfomima (NHL i HL) i 243 s limfocitnim leukemijama (HZZJZ 2015, 4). Incidencija limfoma je bila 13,2, a leukemija 5,7 na 100.000 stanovnika. Na žalost, Registar za rak prikuplja podatke o dijagnozi prema MKB klasifikaciji koja nije mijenjana niz godina pa ne odražava najnoviju klasifikaciju ovih tumora, tako da se iz njegovih podataka ne može iščitati pojavnost pojedinih vrsta limfoma u Hrvatskoj. Incidencija NHL je u porastu diljem svijeta, a moguće je da je zadnjih godina u najrazvijenijim zemljama dosegnut plato s oko 15 novih slučajeva na 100.000 stanovnika. Učestalost HL je godinama razmjerno stabilna. Limfomi su češći u imunokompromitiranih bolesnika, onih izloženih genotoksičnim tvarima (npr. citostaticima) i ionizirajućem zračenju te onima s prirođenim genetskim poremećajima popravka oštećenja DNK ili slično, no ukupan broj bolesnika s navedenim čimbenicima rizika je vrlo mali. U krajevima s umjerenom klimom tumori B loze čine otprilike 2/3 svih limfoma , 1/4 su HL, dok na tumore T i NK stanica otpada oko 10% limfoma. Iako to ne vrijedi za sve vrste, općenito govoreći, pojavnost limfoma je veća u starijoj životnoj dobi. 

Etiologija i patogeneza

Za razliku od ostalih vrsta stanica u organizmu, limfociti tijekom diferencijacije mutiraju DNK. Ovaj proces je važan za stvaranje širokog repertoara T staničnih receptora i imunoglobulina nužnih  za učinkovitu borbu protiv infekcija. Greške koje pritom nastaju su obično prvi korak u nastanku limfoma. 

Patologija

Dijagnoza limfoma se postavlja na temelju mikroskopske morfološke i imunohistokemijske analize biopsije zahvaćenog organa, najčešće limfnog čvora, a sve češće i na temelju citogenetskih ili molekulskih analiza. Patologija limfoma spada u najsloženije grane patologije pa je uobičajeno da se dijagnoza postavlja centralizirano u ustanovama s velikim brojem slučajeva i odgovarajućim dijagnostičkim mogućnostima. Uzorci dobiveni ekscizijskom biopsijom su pogodniji za postavljanje dijagnoze od onih dobivenih iglenom biopsijom.

Literatura

Detaljno citirana literatura na temelju koje je napisan ovaj tekst, tj. niz preglednih članaka bi imala nekoliko stotina citata. U Hrvatski stručnjaci koji se bave dijagnostikom i liječenjem limfoma već niz godina izdaju preporuke, tzv. hrvatski konsenzus, o dijagnostici i liječenju limfoma. Zadnji je objavljen 2013. godine, ove godine je dogovoren novi koji još nije objavljen (Aurer i sur, 2013). U člancima je praćen najnoviji konsenzus.

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94