Simptomi

Simptomi i znakovi su najčešće posljedica tumorske mase. Bolesnici se liječniku obično javljaju zbog povećanja perifernih limfnih čvorova, kašlja ili zaduhe nastale uslijed povećanja medijastinalnih limfnih čvorova, bolova u trbuhu i smetnji pasaže zbog povećanja abdominalnih čvorova, kožnih promjena kod kožnih limfoma, neuroloških ispada kod limfoma mozga itd. Indolentne leukemije se nerijetko otkriju slučajno, kada se iz nekog drugog razloga napravi krvna slika i nađe povećan broj limfatičkih stanica.

Limfomi mogu dovesti do supresije normalne hematopoeze, obično anemije, paraneoplastički ili zbog infiltracije koštane srži. Imunološki poremećaji mogu se očitovati povećanom sklonošću infekcijama, npr. herpes zosterom ili autoimunim citopenijama, a rjeđe drugim autoimunim sindromima.

Opći simptomi limfoma su umor, slabost, gubitak na težini, vrućica, znojenje i svrbež. U tzv. B simptome spadaju: svrbež zbog kojeg bolesnik ima ekskorijacije, gubitak na težini preko 10% u zadnjih 6 mjeseci uz normalan unos hrane, vrućica preko 38°C bez znakova infekcije te noćno znojenje zbog kojeg se bolesnik mora po noći presvlačiti.

Kao što je navedeno u odjeljku “Patologija” u članku "Limfomi - klasifikacija i epidemiologija", dijagnoza limfoma se postavlja na temelju analize biopsije tumora uz poznavanja kliničkih podataka. Za pravilno postavljanje dijagnoze je nužna suradnja patologa, kliničara i laboratorijskih stručnjaka. Budući da se različite vrste limfoma različito liječe, važno je prije početka liječenja uzeti uzorak dostatan za postavljanje točne dijagnoze, čak i u bolesnika koji su životno ugroženi tumorom (npr. zbog sindroma gornje šuplje vene ili kompresije središnjeg živčanog sustava). Ukoliko postoji sumnja na limfom te je bolesnik  životno ugrožen, a biopsiju nije moguće napraviti odmah, može se glukokortikoidima pokušati reducirati tumorsku masu i tako dobiti na vremenu za organiziranje dijagnostičke obrade.

Prije početka liječenja potrebno je odrediti proširenost bolesti. Za to se koristi palpacija perifernih limfatičnih regija, slikovne metode i biopsija. Zahvaćenima se smatraju čvorovi najveće dimenzije preko 1,5 cm ako biopsijom ili PET-om nije dokazano drugačije. CT je temeljna slikovna metoda za određivanje proširenosti limfoma. Snimanje bi trebalo obuhvatiti vrat, toraks, abdomen i malu zdjelicu uz primjenu intravenskog i peroralnog kontrasta. U bolesnika koji zbog alergije ili zatajenja bubrega ne mogu dobiti intravenski kontrast zahvaćenost parenhimskih organa (jetre, slezene i bubrega) treba dodatno procijeniti ultrazvukom ili MR-om. MR je indiciran za procjenu proširenosti bolesti u središnjem živčanom sustavu te u trudnica. Veličina limfnih čvorova se određuje mjerenjem dviju međusobno okomitih dimenzija na CT snimci u koronarnoj ravnini. Danas se za procjenu proširenosti bolesti sve više koristi pozitronska emisijska tomografija (PET) fluorodeoksiglukozom (FDG) koja omogućuje procjenu intenziteta staničnog metabolizma u limfnim čvorovima i drugim organima. Pojačano nakupljanje FDG-a govori za infiltraciju tumorom. Kombinacija PET-a i CT-a (PET-CT) u odnosu na sam CT mijenja procjenu proširenosti u oko 20% bolesnika, u 15% na više, a u 5% na niže. To je posebno važno u nekih agresivnih limfoma i lokaliziranih indolentnih limfoma. Preporuka je da se PET očitava po tzv. Deauvillskoj ljestvici, a ne na temelju relativnog intenziteta nakupljanja (SUV) (tablica 1.). Stupnjevi 1 i 2 Deauvillske ljestvice se smatraju negativnima, a 4 i 5 pozitivnima. Stupanj 3 se obično smatra negativnim, no to ovisi o kliničkom kontekstu. 

Koštana srž je jedini ekstralimfatički organ čiju je zahvaćenost potrebno rutinski procijeniti biopsijom, osim u HL gdje je to pouzdanije činiti PET-om. Biopsija koštane srži se izvodi u potenciranoj lokalnoj anesteziji iglom iz stražnje gornje ilijačne spine. Uzorak se analizira histološki i citološki, a ponekad i imunofenotipizacijski, citogenetski i molekulski. Stupanj proširenosti određuje se prema Cotswoldskoj modifikaciji Ann Arborske klasifikacije (tablica 2.).

Prije početka liječenja potrebno je procijeniti funkciju organskih sustava, odrediti prognostičke biljege i biljege aktivnosti bolesti. To uključuje SE, KKS, rutinske biokemijske pretrage, LDH (najvažniji prognostički faktor u NHL), razinu imunoglobulina i beta-2 mikroglobulina. U HL se bakar i haptoglobin mogu koristiti kao biljezi aktivnosti bolesti. Tijekom liječenja može doći do egzacerbacije kroničnih HBV i HCV infekcija, a agresivni limfomi znaju biti prvi znak HIV infekcije. Zbog toga je prije početka liječenja potrebno napraviti odgovarajuću infektološku obradu, a ako se dokaže infekcija kojim od ovih virusa treba usporedo s liječenjem limfoma započeti i provoditi liječenje  infekcije . Ukoliko se kod bolesnika koji ima čimbenike rizika za bolest srca planira terapija koja uključuje kardiotoksične citostatike antracikline, potrebno je odrediti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke. Značajno smanjenje sistoličke funkcije miokarda je kontraindikacija za primjenu ovih lijekova.

Obzirom da agresivniji terapijski pristupi mogu dovesti do neplodnosti, potrebno je prije početka liječenja krioprezervirati spermu muškarcima koji su za to zainteresirani. Nema konsenzusa o tome što je optimalan pristup za žene. Kod nas se najčešće koriste GnRH analozi. 

Hrvatski stručnjaci koji se bave dijagnostikom i liječenjem limfoma već niz godina izdaju preporuke, tzv. hrvatski konsenzus, o dijagnostici i liječenju limfoma. Zadnji je objavljen 2013. godine, a ove godine je dogovoren novi koji još nije objavljen (1). Donosimo seriju preglednih članaka koji će slijediti najnoviji konsenzus, a u kojima će se nastojati razjasniti komplicirano područje limfoma i leukemija. Zainteresirane čitatelje uz to upućujemo na mrežne stranice Europskog društva za internističku onkologiju (www.esmo.org) i američke Nacionalne komprehenzivne mreže za rak (www.nccn.org) gdje se mogu naći preporuke za dijagnostiku i liječenje ovih bolesti.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94