Folikularni limfom

FL je građen od malih i velikih, zarezanih i nezarezanih limfatičkih stanica, tzv. centrocita i centroblasta koji izražavaju B-stanične biljege: CD19, CD20 i CD79b te BCL2 i CD10. CD5 i CD43 su negativni. Tumor često stvara folikule, oponašajući normalnu građu limfnog čvora. U većini slučajeva se nalazi translokacija t(14;18)(q32;q21) koja dovodi do povećanog izražaja antiapoptotičkog proteina BCL2. Histološki se stupnjuje prema broju velikih stanica-centroblasta i načinu rasta. FL gradusa 1 i 2 svrstavaju se u indolentne limfome. Sve više autora u tu skupinu uvrštava i gradus 3a, dok 3b izdvaja i svrstava među agresivne B velikostanične limfome. Prema vrsti rasta se FL dijele na one pretežno folikularnog, miješanog (folikularnog i difuznog) te minimalno folikularnog (pretežno difuznog) rasta. Nema dokaza da ova podjela ima utjecaja na prognozu. FL je najčešći indolentni limfom. U zapadnoj i sjevernoj Europi, SAD-u i Kanadi čini oko 30% svih NHL. Kod nas i u srednjoj Europi je nešto rjeđi te čini oko 20% svih NHL. Medijan pojavnosti je oko 60. godine života. To je limfom dobre prognoze, petogodišnje preživljenje je preko 70%, a prosječno preživljavanje je oko 11 godina. Za FL postoji poseban prognostički indeks, FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index) (tablica 7.). 

Limfoplazmocitoidni limfom

LPL je građen od stanica koje izgledaju kao mali B limfociti ili limfoplazmocitoidne stanice, a mogu se naći i plazma stanice. Tumorske stanice izražavaju B stanične antigene te površinski IgM, rjeđe IgG ili IgA. CD5, CD10 i CD23 su obično negativni. U oko 50% bolesnika nalazi se t(9;14)(p13;q23) i mutacije PAX-5 gena. Bolest nije česta, na nju otpada oko 1% svih NHL, a javlja se u starijoj životnoj dobi i prati je Waldenstroemova makroglobulinemija. Tumor luči monoklonski IgM. Visoke koncentracije mogu izazvati smetnje mikrocirkulacije, tzv. hiperviskozni sindrom koji dobro odgovara na liječenje plazmaferezama. Česte su paraneoplastičke neuropatije. 

Nodalni limfom marginalne zone

nMZL je građen od malih do srednje velikih stanica koje izgledaju kao mali limfociti, centrociti ili su monocitoidne. Izražavaju biljege B loze, dok su CD5, CD10 i CD23 negativne. Na nMZL u zapadnoj Europi otpada oko 3% svih NHL, a u srednjoj Europi i kod nas oko 10%. Prognoza LPL i nMZL je slična, a nešto je lošija nego u FL. Petogodišnje preživljavanje je oko 70%, a prosječno preživljavanje 8-9 godina.

Liječenje indolentnih NHL

Rituksimab je jedini lijek za kojeg je dokazano da, osim što dovodi do poboljšanja odgovora i produženja trajanja remisije, povećava i sveukupno preživljavanje bolesnika, pa je zbog toga standardni dio terapije. Može ga se koristiti i kao monoterapiju, no učinak mu je tada nešto slabiji nego u kombinaciji s kemoterapijom.

Indolentni NHL su obično kronične bolesti sporog tijeka. Sustavni simptomi nisu česti. U času dijagnoze bolest je obično proširena. Liječenje asimptomatskih bolesnika s malom tumorskom masom ne poboljšava preživljavanje. Oko 15% bolesnika nikada ne treba liječenje. Indikacije za početak liječenja su simptomi uzrokovani bolešću, velika tumorska masa (promjer najvećeg čvora preko 5-10 cm), brz porast tumorske mase (vrijeme podvostručenja manje od 12 mjeseci) i supresija hematopoeze ili imunopoeze.

Ovi limfomi su karakterizirani dobrim odgovorom na liječenje, ali i sklonošću relapsima zbog čega se obično smatraju neizlječivim. Izuzetak su bolesti u stadiju I (optimalno potvrđeno PET-om) koje se u oko 2/3 do 3/4 može izliječiti kombinacijom imunokemoterapije i zračenja.

Rituksimab je jedini lijek za kojeg je dokazano da, osim što dovodi do poboljšanja odgovora i produženja trajanja remisije, povećava i sveukupno preživljavanje bolesnika, pa je zbog toga standardni dio terapije. Može ga se koristiti i kao monoterapiju, no učinak mu je tada nešto slabiji nego u kombinaciji s kemoterapijom. Nema konsenzusa o prvoj liniji kemoterapije. Koristi se veći broj protokola koji se razlikuju po intenzivnosti i vrsti nuspojava, odgovoru i trajanju remisije, ali ne i po utjecaju na preživljavanje. Najduže trajanje remisije ima kombinacija bendamustina i rituksimaba - BR (osim možda za FL gradusa 3). Najblaža je kombinacija klorambucila i steroida pa CVP (ili COP). Ovi protokoli rijetko izazivaju značajnu citopeniju, slabo su emetogeni te su pogodni i za starije bolesnike. CHOP je agresivniji, uzrokuje dužu citopeniju, alopeciju, može biti i kardiotoksičan, ali je dokazano učinkovit u liječenju FL gradusa 3.

Oko 90% bolesnika postigne kompletnu ili parcijalnu remisiju nakon 6-8 ciklusa uvodne terapije. Nakon toga se preporuča nastaviti liječenje terapijom održavanja rituksimabom u trajanju od dvije godine. To produžuje trajanje remisije, ali nema dokaza da utječe i na preživljavanje. Toksičnost terapije održavanja je minimalna i svodi se na nešto češće respiratorne infekcije (zbog hipogamaglobulinemije) koje nisu opasne po život. Registrirana shema je 375 mg/kvadratnom metru, ali nema dokaza da je učinkovitija od primjene svaka 3 mjeseca, registrirane za bolesnike u 2. ili kasnijim remisijama. Hrvatski konsenzus preporuča da se terapija održavanja daje svaka 3 mjeseca.

 

Relaps i prognoza

Relapsi su redoviti pa velik broj bolesnika treba 2. i kasnije linije liječenja. Rituksimab sigurno treba dati ponovno ako je od zadnje primjene do relapsa prošlo više od 6 mjeseci, a vjerojatno i ako je prošlo manje vremena. Alternativa za potonje je obinutuzumab u kombinaciji s bendamustinom. Što se kasnijih linija kemoterapije tiče, bendamustin je lijek izbora ako ga bolesnik nije primao ranije. Alternative su CHOP (ako ga bolesnik nije primao ranije i ima dobru sistoličku funkciju miokarda) i fludarabinske kombinacije, npr. FND. U starijih bolesnika i kasnijim linijama liječenja može se ponoviti isti protokol (osim CHOP-a zbog kumulativne kardiotoksičnosti antraciklina) ako je od zadnje imunokemoterapije prošlo više od 18-24 mjeseci. ATKS u 2. ili 3. remisiji produžuje trajanje remisije, a izgleda i preživljavanje, pa je terapija izbora u osoba mlađih od 65 godina u kompletnoj remisiji ili parcijalnoj remisiji bez infiltracije koštane srži. U netransplantiranih terapija održavanja rituksimabom kroz 2 godine produžuje trajanje remisije i preživljavanje uz minimalnu toksičnost. Nekim bolesnicima koji ne reagiraju na imunokemoterapiju mogu pomoći novi lijekovi. Idelalisib je u EU registriran za liječenje FL, a u SAD-u za liječenje B-indolentnih limfoma refraktornih na dvije linije imunokemoterapije. Ibrutinib je odobren za liječenje Waldenstroemove makroglobulinemije. U SAD-u je za liječenje indolentnih limfoma registriran i lenalidomid. Ovi lijekovi kod nas još nisu dostupni zbog cijene.

Oko 0,5% FL godišnje se transformira u agresivnije limfome, obično B-velikostanični limfom. Takvi bolesnici imaju lošu prognozu, a najbolji rezultati se postižu liječenjem sličnim onom za B velikostanični NHL.

U bolesnika s indolentnim limfomima i KLL češće se javljaju autoimune citopenije, najčešće autoimuna hemolitička anemija s toplim autoprotutijelima. One obično dobro reagiraju na glukokortikoide. Splenektomija pomaže kod oblika rezistentnih na steroide. U bolesnika s češćim ozbiljnim infekcijama može se učestalost ovih komplikacija smanjiti redovitom primjenom intravenskih imunoglobulina. Uobičajena doza je 0,5 g/kg tjelesne težine bolesnika svakih 3-4 tjedna.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94