Uvod

Kožni limfomi su drugi po učestalosti među ekstranodalnim limfomima i s godišnjom incidencijom od 0,4 na 100.000 stanovnika čine 10% svih ekstranodalnih limfoma. Lokalizacija omogućuje vizualnu procjenu rasprostranjenosti i napredovanja bolesti te učinka liječenja. Kožni limfomi su češće T-staničnog tipa. Mycosis fungoides i Sezaryjev sindrom čine oko 65% kožnih T-limfoma (10).

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides (MF) spada u indolentne limfome sa sporim i progresivnim kliničkim tijekom. Tumorske stanice su T-limfociti pomoćničkog imunofenotipa (CD4+) koji infiltriraju površne slojeve kože, epidermis i gornji dio dermisa. Razvijenoj slici limfoma mogu godinama prethoditi nekarakteristične kožne promjene u obliku eritema ili ekcematoidnih papula i plakova. Čest je i nalaz parapsoriasis in placibus. Ove promjene s vremenom mogu preći u tumore i ulceracije te zahvatiti limfne čvorove i visceralne organe što je loš prognostički znak. Kao i u drugih indolentnih limfoma prognoza bolesti je dobra u pogledu dugotrajnog preživljenja, ali bez izgleda za izliječenje.

Sezaryjev sindrom

Sezaryjev sindrom je leukemijska varijanta MF koja se klinički očituje eritrodermijom i generaliziranom limfadenopatijom te nalazom malignih limfocita u krvi i koštanoj srži. Jezgra tumorskih stanica je izvijugana poput moždane kore (cerebriformna). U najtežem obliku Sezaryjev sindrom se manifestira lavljim licem (facies leonina), hiperkeratozom i rascjepima kože na dlanovima i tabanima te žestokim svrbežom.

Primarna kožna CD30+ T-stanična limfoproliferativna bolest

Termin primarna kožna CD30+ T-stanična limfoproliferativna bolest obuhvaća primarni kožni anaplastični velikostanični limfom (cALCL) i limfomatoidnu papulozu.

cALCL se javlja u starijih muškaraca u obliku solitarnog kožnog ili potkožnog asimptomatskog čvora. U 10% bolesnika su zahvaćeni regionalni limfni čvorovi. ALK je negativan, no za razliku od sustavnog ALK- ALCL, kožni oblik ima dobru prognozu. Tijek bolesti je polagan s mogućom spontanom regresijom. Multifokalne lezije smještene na nogama imaju lošiju prognozu. Liječi se kirurškom ekscizijom i lokalnom radioterapijom.

Limfomatoidna papuloza se javlja u obliku crvenkastosmeđih papula i nodula s centralnim krvarenjem ili nekrozom na trupu i udovima. Lezije se spontano povlače, a ponekad mogu prijeći u papulovezikulozne ili pustulozne eflorescencije. Kožne promjene su u pravilu manje od 2 cm i regrediraju u roku od 4 do 6 tjedana ostavljajući hiperpigmentaciju ili atrofične ožiljke.

Primarni kožni γδ T-stanični limfom

Malignu populaciju čine zreli, aktivirani γδ T-limfociti s citotoksičnim fenotipom. Kožne lezije imaju izgled pločastih infiltrata s ulceracijama ili tumora različite veličine i uglavnom zahvaćaju ekstremitete. Većina bolesnika ima izražene B simptome. Bolest je kemo- i radiorezistentna pa je prognoza vrlo loša, s medijanom preživljenja oko 15 mjeseci.

Primarni kožni CD8+ agresivni epidermotropni citotoksični T-stanični limfom

Tipične karakteristike ovog limfoma su citotoksični imunofenotip (CD8+), agresivan klinički tijek i epidermotropizam s nekrozom epidermisa. Bolest se očituje generaliziranom pojavom kožnih čvorića ili tumora s centralnom ulceracijom ili nekrozom. Česta je ekstrakutana propagacija u visceralne organe, dok su limfni čvorovi pošteđeni. Prognoza je loša, polovica bolesnika živi kraće od 2 godine.

Primarni kožni CD4+ T-stanični limfom malih ili srednje velikih stanica

Ovaj oblik limfoma T-pomoćničkog imunofenotipa se za razliku od mycosis fungoides obično prezentira jednom kožnom lezijom koja je smještena na glavi, vratu ili gornjem dijelu trupa. Prognoza je odlična jer se kožna promjena može kirurški odstraniti ili izliječiti lokalnom radioterapijom. U slučaju velikih tumora ili multiplih lezija klinički tijek može biti agresivan uz lošu prognozu.

Subkutani T-stanični limfom sličan panikulitisu

Subkutani T-stanični limfom sličan panikulitisu vrlo je rijedak. Javlja se u svim dobnim skupinama u obliku potkožnih čvorića i tumora. Nije povezan s EBV infekcijom. U većine bolesnika se nalazi CD8+, CD56- fenotip s αβ T-staničnim receptorom. Veličina čvorova varira od nekoliko mm do nekoliko cm, a zahvaćeni su trup i udovi. Opći simptomi javljaju se u oko polovice bolesnika. Često je prisutan hemofagocitni sindrom. Lokalizirana bolest ima dobru prognozu uz topičku primjenu kortikosteroidnih pripravaka te lokalno zračenje. Diseminirana bolest se liječi konvencionalnom kemoterapijom, a prognoza najviše ovisi o prisustvu hemofagocitnog sindroma koji izrazito pogoršava ishod liječenja.

Liječenje kožnih T-staničnih limfoma

Obzirom da se radi o rijetkim bolestima teško je provesti velike randomizirane studije koje bi pomogle u kreiranju optimalnih programa liječenja. Stoga su danas u uporabi različite, uglavnom eksperimentalne tehnike liječenja.

Liječenje kožnih limfoma danas se provodi lokalnom ili sustavnom terapijom. Liječenje usmjereno na kožu uključuje topičku primjenu glukokortikoida, mustargena, karmustina, beksarotena i imikvimoda, zatim radioterapiju, ozračenje cijelog tijela elektronima i fototerapiju. Sustavno liječenje uključuje ekstrakorporalnu fotoferezu (EKF), interferone, oralni beksaroten, denileukin diftitoks, monoklonska protutijela i citokine te kemoterapiju (11). Osim kemoterapijskih protokola koji se koriste i za sustavne limfome, češće se upotrebljava i gemcitabin.

ATKS je neučinkovita, a učinak aloTKS je dvojben. Obzirom da se radi o rijetkim bolestima teško je provesti velike randomizirane studije koje bi pomogle u kreiranju optimalnih programa liječenja. Stoga su danas u uporabi različite, uglavnom eksperimentalne tehnike liječenja. Puno nabrojanih lijekova je skupo i u nas nedostupno većini bolesnika. Osim toga, djelotvornost je u oko 80% bolesnika kratkotrajna i bolest vremenom postaje sve otpornija te se često razvije slika generaliziranih tumora i eritrodermije. Bolesnici obično umiru od infektivnih komplikacija same bolesti ili terapije, često unakaženi ružnim kožnim lezijama.

Prošireni oblici bolesti lokalizirani na koži mogu se liječiti zračenjem cijelog tijela elektronima (TSEB-total skin electron beam) ili ultraljubičastim zračenjem uz primjenu peroralnog psoralena (PUVA).

 

Ekstrakorporalna fotofereza

Osim indukcije apoptoze T limfocita, tijekom EKF-a dolazi do masivne konverzije monocita u dendritičke stanice koje fagocitiraju apoptotičke limfocite. Reinfuzija stanica koje na svojoj površini imaju predočene tumorske antigene potiče žestoki antitumorski odgovor posredovan CD8 T limfocitima pa se smatra da je osnovni mehanizam djelovanja EKF-a imunomodulatorni.

Ekstrakorporalna fotofereza (EKF) terapijski je postupak koji se koristi u liječenju uznapredovalih kožnih limfoma.

Sastoji se od tri dijela:

• leukafereze,
• ozračivanja stanica ultraljubičastim zrakama (UVA) uz dodatak metoksipsoralena i
• transfuzije stanica.

U postupku leukafereze se pomoću staničnog separatora iz krvi bolesnika centrifugiranjem izdvajaju leukociti u vrećicu u koju se dodaje 8-metoksipsoralen. Potom se vrećica s leukocitima i lijekom izlaže djelovanju ultraljubičastih zraka nakon čega se ozračeni leukociti vraćaju bolesniku. Psoralen je inertna tvar dok se ne izloži ultraljubičastoj svjetlosti. Tada uzrokuje oštećenja DNA, a konačni rezultat je zaustavljanje proliferacije tretiranih stanica. Aktivacija psoralena traje svega nekoliko milisekunda, a nakon prestanka izlaganja ultraljubičastom svjetlu vraća se u inertno stanje. EKF se izvodi dva dana zaredom, svaka 4 tjedna kroz najmanje 6 mjeseci. Na terapiju odgovara oko 75% bolesnika s mycosis fungoides ili Sezaryjevim sindromom, a oko 25% postiže KR. Dokazano produžuje trajanje remisije bolesti, a možda i preživljenje. EKF može biti učinkovita i u bolesnika koji imaju zahvaćene limfne čvorove i visceralne organe, iako su u njih rezultati liječenja slabiji.

Mehanizam djelovanja EKF-a nije potpuno jasan. Tijekom leukafereze se prikupi manje od 5% svih limfocita u organizmu, a uništavanje tako male populacije limfocita ne može samo po sebi dovesti do kliničkog učinka. Osim indukcije apoptoze T limfocita, tijekom EKF-a dolazi do masivne konverzije monocita u dendritičke stanice koje fagocitiraju apoptotičke limfocite. Reinfuzija stanica koje na svojoj površini imaju predočene tumorske antigene potiče žestoki antitumorski odgovor posredovan CD8 T limfocitima pa se smatra da je osnovni mehanizam djelovanja EKF-a imunomodulatorni. 

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94