Limfom plaštenih stanica (MCL)

Standardna uvodna terapija u bolesnika podobnih za transplantaciju autolognih matičnih krvotvornih stanica (ATKS) je kombinacija rituksimaba i kemoterapije koja sadrži visoke doze citarabina. Obično je to R-DHAP protokol, najčešće u alternaciji s R-CHOP-om. Na ovakvo liječenje odgovara oko 90% bolesnika.

Limfom plaštenih stanica  (engl. mantle cell limfom – MCL) je tumor malih do srednje velikih stanica, centrocita koji obično izražavaju CD5, FMC7, CD43, BCL2 i ciklin-D1, jako su pozitivni na IgM, dok su CD10, CD23 i BCL6 negativni. U većini slučajeva nalazi se t(11;14)(q13;q32) koja dovodi do povećane ekspresije ciklina-D1. Citološke inačice su plazma stanični i blastoidni tip.

MCL se obično javlja u starijih muškaraca, a na njega otpada oko 6% svih slučajeva NHL. Često se širi u koštanu srž i debelo crijevo. Odgovara na liječenje slično kao B-LCL, no ima trajnu sklonost relapsima poput indolentnih NHL pa od svih češćih B limfoma ima najgoru prognozu. Petogodišnje preživljavanje je oko 40%.

Nepovoljni prognostički čimbenici su visok MIPI (Mantle cell international prognostic index: dob >60 godina, povišen LDH, povećan broj leukocita i poremećeno opće stanje), >30% tumorskih stanica pozitivnih na Ki67 i blastoidna morfologija. Mali broj bolesnika ima indolentan tijek, obično žene s leukemijskom slikom i splenomegalijom.

Standardna uvodna terapija u bolesnika podobnih za transplantaciju autolognih matičnih krvotvornih stanica (ATKS) je kombinacija rituksimaba i kemoterapije koja sadrži visoke doze citarabina. Obično je to R-DHAP protokol, najčešće u alternaciji s R-CHOP-om. Na ovakvo liječenje odgovara oko 90% bolesnika.

One koji povoljno odgovore treba autotransplantirati u 1. remisiji, a liječenje potom nastaviti terapijom održavanja rituksimabom u standardnoj dozi svaka 2 mjeseca.

U bolesnika koji nisu kandidati za ATKS standardne terapije su BR (kombinacija bendamustina i rituksimaba) i R-CHOP21 protokoli. Na njih odgovara oko 75% bolesnika. Nakon postizanja remisije nastavlja se terapija održavanja rituksimabom svaka 2 mjeseca.

Bolesnike u relapsu treba liječiti rituksimabom u kombinaciji s kemoterapijom i/ili novim lijekovima.

Među kemoterapijskim protkolima najbolji rezultati se postižu kombinacijom bendamustina i visokih doza citarabina (R-BAC). Oba ova lijeka mogu se koristiti i sami (BR, odnosno R-HAD).

Najučinkovitiji novi lijek je ibrutinib. Na njega odgovara oko 2/3 bolesnika, a prosječno trajanje odgovora je 15 mjeseci.

Nešto su manje učinkoviti lenalidomid, temsirolimus, bortezomib i talidomid.

Mlađe bolesnike dobrog općeg stanja s kemosenzitivnom bolesti u relapsu nakon ATKS može se alotransplantirati. Iako se objavljeni rezultati jako razlikuju, vjerojatno bude izliječeno oko 30% alotransplantiranih bolesnika. 

Double-hit i limfomi sive zone

Kategorija limfoma sa značajkama između B-velikostaničnog i Hodgkinovog je ostala nepromijenjena. Nema konsenzusa o najboljem načinu liječenja ovog entiteta, a prognoza se čini loša.

Klasifikacija SZO-a iz 2008. godine definirala je dva nova entiteta koji su se zvali „neklasificirani agresivni B-NHL sa značajkama između Hodgkinovog i B-velikostaničnog“, odnosno „neklasificirani agresivni B-NHL sa značajkama između Burkittovog i B-velikostaničnog“, a u javnosti su bili poznati kao limfomi sive zone. Potonji entitet je u najnovijoj inačici klasifikacije najvećim dijelom uključen u kategoriju „double-hit“ limfoma, agresivnih B-limfoma s translokacijom Myc iBCL2 ili BCL6 gena. U tu kategoriju spadaju svi limfomi koji imaju morfologiju sličnu B-LCL ili Burkittovom limfomu, pojačan izražaj i translokaciju Myc-a te BCL2, BCL6 ili obadva.

Uglavnom se radi o starijim bolesnicima s uznapredovalom agresivnom bolesti. Odgovor na R-CHOP je loš, a izgleda da je DA-R-EPOCH protokol terapija izbora. Korist od ATKS u 1. remisiji nije dokazana, no uglavnom se preporuča. Prognoza bolesti je loša, a izliječi se manje od 40% bolesnika.

Kategorija limfoma sa značajkama između B-velikostaničnog i Hodgkinovog je ostala nepromijenjena. Nema konsenzusa o najboljem načinu liječenja ovog entiteta, a prognoza se čini loša. Dostupni rezultati ukazuju na korist rituksimaba. Hrvatski hematolozi preporučuju da se u bolesnika mlađih od 60 godina kombinira s eBEACOPP-om, a u starijih s ABVD-om. Po postizanju remisije se bolesnike s lokaliziranom bolešću može ozračiti, a one s proširenom bolešću autotransplantirati ako nemaju za to kontraindikacija. 

Burkittov limfom / leukemija (BL)

Uz suvremenu terapiju izlječenje postigne oko 80% bolesnika što BL čini najizlječivijom vrstom limfoma.

BL je tumor građen od jednoličnih, srednje velikih B stanica s bazofilnom citoplazmom. Mitoze su brojne. Među tumorskim stanicama se nalaze makrofagi koji ih fagocitiraju i daju preparatu izgled zvjezdanog neba. Stanice BL izražavaju membranski IgM, laki lanac imunoglobulina (Ig), B stanične antigene, CD10 i BCL6. CD5, CD23, TdT i BCL2 su negativni. Proliferacijski indeks (izražaj Ki67) vrlo je visok, iznosi 99-100%. Nalaze se citogenetske promjene kojima se Myc dovodi pod kontrolu promotora za teški ili lake lance Ig, najčešće t(8;14)(q24;q32), a rjeđe t(2;8)(q11;q24) ili t(8;22)((q24;q11). Najnovija klasifikacija SZO-a prepoznaje i podvrstu s promjenama 11. kromosoma.

BL je bolest djece, mladih i imunokompromitiranih (najčešće bolesnika inficiranih HIV-om). U tropima se javlja kao endemski oblik. Na njega otpada oko 3% svih slučajeva NHL. BL je najbrže rastući ljudski tumor. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana, a tumorska masa raste vrlo brzo. Često se nalazi velika retorperitonealna tumorska masa i ascites. Bolest nerijetko zahvaća CNS.

BL se liječi kombinacijom rituksimaba i intenzivne kemoterapije temeljene na visokim dozama metotreksata (njemački B-NHL, engleski CODOX-M-IVAC, francuski LNH, američki HyperCVAD) ili DA-R-EPOCH protokolom. Većina relapsa se javlja unutar godinu dana od dijagnoze. Ne postoji standardna druga linija liječenja, a ATKS nije od koristi. Bolesnike u 2. remisiji može se pokušati izliječiti alotransplantacijom.

Uz suvremenu terapiju izlječenje postigne oko 80% bolesnika što BL čini najizlječivijom vrstom limfoma. Djeca i bolesnici s lokaliziranom bolešću imaju bolju prognozu, a bolesnici stariji od 50 godina koji slabo podnose visoke doze metotreksata i oni sa zahvaćenim CNS-om imaju lošiju prognozu. Zbog vrlo brzog porasta tumorske mase za uspjeh liječenja ključno je što prije postaviti dijagnozu i započeti s terapijom.