Sažetak

Akutna mijeloična leukemija je klonska bolest krvotvorne matične stanice, izlječiva u oko 40% bolesnika mlađih od 60 godina. Dijagnosticira se citološkom analizom koštane srži, ali za bolje razumijevanje prirode bolesti i rizika bolesti, potrebna je diferentna dijagnostika koja obuhvaća imunofenotipizaciju, citogenetiku i molekularne metode. Posljednjih 15 tak godina upravo molekularne analize su pokazale da se radi o vrlo heterogenoj skupini bolesti, različite prognoze i ishoda liječenja. Molekularna dijagnostika otvara nam put za individualni pristup liječenju bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom određivanjem intenziteta liječenja za svakog pojedinog bolesnika, ali i korist koju bolesnik može imati od ciljane terapije.

Uvod

Akutna mijeločna leukemija je zloćudna bolest krvotvornog tkiva nastala u stanicama pretečama mjeloidnih stanica koje klonalno proliferiraju uz izgubljenu sposobnost diferencijacije u zrele mijeloidne stanice. Kao posljedica, u koštanoj srži nakupljaju se leukemijski blasti koji potiskuju ostatne normalne krvotvorne stanice s posljedičnom insuficijencijom hematopoeze. Leukemijski blasti nakupljaju se i u perifenoj krvi, a u nekim slučajevima nađemo ih i izvan krvotvornog tkiva kada govorimo o leukemidima.

Insuficijencija normalne (zdrave) hematopoeze rezultira kliničkim manifestacijama akutne leukemije: anemijom, sklonošću krvarenju radi trombocitopenije te sklonošću infekcijama radi granulocitopenije.

Epidemiologija

Akutna mijeloična leukemija je najčešća akutna leukemija u odrasloj životnoj dobi i čini 80% svih akutnih leukemija s incidencijom od 3 – 5 bolesnika na 100.000 stanovnika. Medijan dobi pri dijagnozi je 65 godina s porastom incidencije nakon 65. godine života na 12 na 100.000. Nešto je češća u muškaraca nego u žena i javlja se u svim rasama (1).

Etiologija

Poznata je povezanost akutne mijeloične leukemije s nekim čimbenicima okoliša: izloženost kemikalijama i naftnim derivatima, izloženost zračenju, pušenje, prethodna citostatska terapija, udruženost s genetskim anomalijama (Downov sindrom, Bloomov sindrom, Fanconijeva anemija, obiteljske mutacije RUN X 1). Akutna mijeloična leukemija češće se javlja u nekim benignim hematološkim bolestima kao što su aplastična anemija ili paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) ili može nastati iz prethodnih bolesti koštane srži progresijom mijelodisplastičnog sindroma ili transformacijom kroničnih mijeloproliferativnih neoplazmi. Prema načinu nastanka razlikujemo primarnu i sekundarnu (nakon prethodnog liječenja citostaticima, progresije iz mijelodispasičnog sindroma ili transformacije kronične mijeloproliferativne neoplazme) akutnu mijeloičnu leukemiju. Sekundarna AML je bolest lošije prognoze jer slabije reagira na liječenje kemoterapijom, relapsi su brži i češći, a preživljenje ovih bolesnika kraće.

Patogeneza

U većine AML u trenutku postavljanja dijagnoze postoji heterogenost klona s prisutnim osnovnim i barem jednim subklonom. Klonalna evolucija u relapsu je dinamičan proces i vjerojatno je odgovoran za rezistenciju na liječenje (2). Podaci iz studija klonalne evolucije podupiru model prema kojem su u preleukemijskim stanicama prisutni geni važni u epigenetskoj regulaciji i koji se pojavljuju rano u evoluciji AML (DNMT3A, ASXL1, IDH2, TET2). Preleukemijske stanice imaju sposobnost multilinijske diferencijacije, otporne su na kemoterapiju i njihov odjeljak se može povećavati i u remisiji te uzrokovati relaps bolesti. Učestalost somatskih mutacija u klonalnoj hematopoezi povećava se s godinama života čime raste rizik od nastanka malignih hemoblastoza (3, 4).

Hipoteza „dva udarca“ u leukemogenezi pretpostavlja da su za nastanak AML potrebne najmanje dvije mutacije: jedna pruža malignom klonu prednost u rastu (mutacije klase I: FLT3-ITD, K-RAS mutacije i KIT – mutacije), a druga onemogućava diferencijaciju krvotvornih stanica (mutacije klase II: CEBPA). Određene mutacije karakteristične su za sekundarnu akutnu mijeloičnu leukemiju.

Literatura

1.Sant M i sur. HAEMACARE Working Group Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010;116(19):3724.

2. Ding L i sur. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukemia revealed by whole genomic –genome seqencing. Nature 2012;481:506-10

3. Kronke L i sur. Clonal evolution in relapsed NMP1 – mutated acute myeloid leukema. Blood 2013;122:100-8.

4. Jaiswai S i sur. Age –related clonal hematopoesis associated with adverse outcome. N Engl J Med 2014;371: 248-59