KLL je najčešća leukemija bijele rase s incidencijom od 4,2 nova slučaja na 100 000 stanovnika godišnje (6). Medijan dobi pri postavljanju dijagnoze je 72 godine. Prema klasifikaciji SZO-a smatra se da su KLL i SLL iste bolesti s različitim kliničkim prezentacijama. Tumorske stanice su zrele, male i na svojoj površini izražavaju B-stanične antigene (CD19, CD20 i CD79), CD5 i CD23, uz restrikciju kapa ili lambda lakog lanca. Po definiciji KLL mora imati ≥5x10⁹/L monoklonskih B-limfocita u krvi (slika 1.). Klonalnost limfocita potrebno je dokazati imunofenotipizacijom (7). Monoklonska benigna limfocitoza je entitet kod kojeg se imunofenotipizacijom krvi ili koštane srži dokaže prisustvo monoklonskih B-limfocita imunofenotipa karakterističnog za KLL/SLL, ali uz manje od 5x10⁹/L limfocita u krvi i bez limfadenopatije ili hepatosplenomegalije. Progresija u KLL javlja se u 1-2% slučajeva godišnje (8).

Dijagnoza KLL se često postavlja slučajno, pri rutinskoj kontroli krvne slike, kada se u nalazima nađe leukocitoza uz limfocitozu. Ovi bolesnici najčešće nemaju nikakvih simptoma. Jedan od početnih znakova KLL može biti i bezbolno povećanje limfnog čvora. Manji dio bolesnika javlja se s općim simptomima. Rijetko se KLL u početku očituje slikom stečene imunodeficijencije koja se manifestira učestalim infekcijama, najčešće respiratornog trakta, ili autoimunim fenomenima: autoimunom hemolitičkom anemijom (AIHA) ili imunotrombocitopenijom (ITP). Još rjeđe već pri postavljanju dijagnoze postoji supresija normalne hematopoeze. Limfadenopatija je najčešći znak KLL-a pri fizikalnom pregledu, a nalazi se u preko 50% bolesnika. Splenomegalija, tj. bezbolno povećanje slezene prisutno je u nešto manje od 50% bolesnika.

Dijagnostička obrada je slična onoj u drugih limfoma, s tim da se kod KLL (koji je po Ann Arborskoj klasifikaciji uvijek stadij IV) koriste druge klasifikacije proširenosti, najčešće one po Binetu i Raiu. Nešto se rjeđe upotrebljava određivanje ukupne tumorske mase (tablica 6.).

TABLICA 6.  Klasifikacije proširenosti KLL

BINET:
Stadij	Definicija	rizik
A	Hemoglobin ≥ 100 g/L, trombociti ≥ 100 x 109/L, < 3 zahvaćene regije	nizak
B	Hemoglobin ≥ 100 g/L, trombociti ≥ 100 x 109/L, ≥ 3 zahvaćene regije	srednji
C	Hemoglobin < 100 g/L i/ili trombociti < 100 x 109/L	visok

 

RAI:
Stadij	Definicija	rizik
0	Limfocitoza, limfociti u perifernoj krvi > 5 x 109/L	niski
I	Stadij 0 s uvećanim limfnim čvorovima	srednji
II	Stadij 0-I sa splenomegalijom ili hepatomegalijom	srednji
III*	Stadij 0-II i hemoglobin < 110 g/L ili hematokrit < 0.33	visok
IV*	Stadij 0-III i trombociti < 100 x 109/L	visok

* imunocitopenija se isključuje 

Ukupna tumorska masa (TTM):

TTM = promjer najvećeg limfnog čvora u cm + slezena pod lijevim rebrenim lukom u cm + √(broj limfocita/uL)

TTM < 9 – mala tumorska masa

TTM > 9 – velika tumorska masa

Podvostručenje tumorske mase – TTM dvaput veći od prethodnog

Citološka punkcija koštane srži uz imunofenotipizaciju i citogenetsku analizu je dovoljna za postavljanje dijagnoze i određivanje prognoze. Biopsija je korisna radi uvida u tip infiltracije koštane srži i ev. razjašnjenje citopenije. FISH-em se najčešće nalaze promjene kromosoma 11, 12, 13 i 17. Potonje su praćene delecijom p53, imaju najlošiju prognozu i trebaju drugačije liječenje. Tijekom evolucije bolesti mogu se javljati nove citogenetske promjene pa se preporuča prije početka svake linije liječenja ponoviti FISH.

Prosječno trajanje života bolesnika koji nikada ne zatrebaju liječenje je jednako onom u općoj populaciji. Bolesnici s niskim rizikom žive u prosjeku >10 godina, oni sa srednjim rizikom >8 godina, dok oni s visokim rizikom imaju medijan preživljena od 6,5 godina. Nepovoljni prognostički čimbenici su supresija normalne hematopoeze (stadij C po Binetu, odnosno 3 i 4 po Raiu), povišena koncentracija beta-2 mikroglobulina, nemutirani varijabilni dio teškog lanca imunoglobulina (IgVH), izražaj CD38 ili ZAP-70 na tumorskim stanicama, difuzni tip infiltracije koštane srži (za razliku od intersticijskog i nodularnog) te prije svega već navedena del17p, odnosno mutacija p53. Očekivano preživljenje bolesnika s del17p kojima treba liječenje do pojave novih lijekova bilo je kraće od 3 godine. Izgleda da uz primjenu rituksimaba i sličnih lijekova promjene 11. kromosoma gube ranije zamjećivan nepovoljni prognostički utjecaj.

Mogućnosti liječenja

Smjernice Hrvatske grupe za liječenje KLL mogu se naći na mrežnoj stranici www.krohem.hr. U međuvremenu je EMA zbog povećane smrtnosti od infekcija povukla odobrenje za idelalisib u 1. liniji liječenja.

Liječenje asimptomatskih bolesnika u ranom stadiju bolesti ne poboljšava preživljenje pa takve bolesnike treba samo pratiti uz kontrolu KKS svakih 3-6 mjeseci. Najmanje 1/3 bolesnika, a danas možda i ½ nikada ne zatreba liječenje. Indikacije za početak liječenja su simptomatska bolest, B simptomi, citopenija koja nije uzrokovana autoimunim fenomenima, vrijeme podvostručenja broja limfocita kraće od 6 mjeseci, nekontrolirana AIHA ili ITP. Izbor liječenja ovisi o dobi, općem stanju bolesnika i prognostičkim faktorima, ali isto tako i o dostupnosti lijekova. Indikacije za početak liječenja bolesnika sa SLL su iste kao u drugih indolentnih nodalnih B-limfoma. Ako je liječenje potrebno, neki hematolozi se odlučuju na izbor terapije kao za KLL, a drugi kao za indolentne nodalne B-NHL.

Standardna prva linija terapije bolesnika mlađih od 65 godina, dobrog općeg stanja, bez komorbiditeta i bez del17p je FCR (fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab). U bolesnika starijih od 65 godina i dobrog općeg stanja FCR se pokazao pretoksičnim pa je standardna prva linija liječenja BR (bendamustin i rituksimab). U bolesnika preko 75 godina s komorbiditetima i bez del17p klorambucil u kombinaciji s protu-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimab, ofatumumab, obinotuzumab) smatra se najboljom opcijom. Bolesnici s del17p slabo odgovaraju na imunokemoterapiju. Njih bi trebalo liječiti novim lijekovima (ibrutinib, idelalisib+rituksimab, venetoklaks) kad god je to moguće, kako u prvoj liniji tako i u relapsu. Inhibitori B-staničnog receptora (BCR), ibrutinib i idelalisib, dovode do preraspodjele limfocita iz limfnih čvorova i slezene u krv što rezultira još izrazitijom limfocitozom. To nije znak progresije bolesti i bolesniku ne stvara teškoće (9). Kod mlađih bolesnika, dobrog općeg stanja i s promjenama 17. kromosoma, odnosno mutacijom p53, u kojih je postignut odgovor na terapiju treba razmišljati o AloTKS.

Liječenje relapsa također treba započeti tek kad je bolest aktivna i simptomatska. Kod bolesnika kod kojih se relaps javi više od 24-36 mjeseci nakon prve linije liječenja može se ponoviti ista terapija ukoliko se isključi del17p. Ukoliko se relaps javi unutar 24-36 mjeseci od kemoimunoterapije ili nije uopće bilo odgovora na liječenje, treba promijeniti protokol. Smjernice Hrvatske grupe za liječenje KLL mogu se naći na mrežnoj stranici www.krohem.hr. U međuvremenu je EMA zbog povećane smrtnosti od infekcija povukla odobrenje za idelalisib u 1. liniji liječenja.

Literatura

1. Aurer I, Gašparov S, Kralik M i sur. Dijagnostika i liječenje limfoma - drugi hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 2013; 135:63-76.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA i sur. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127:2375-90.
4. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013., Bilten 38, Zagreb, 2015.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME i sur. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.
6. Eichhorst B i sur. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 26(Suppl. 5):v78-84.1
7. Hallek M i sur. Guidelines for diagnosis and treatment of  chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, updating the National Cancer Instittute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.
8. Rawston AC i sur. Monoclonal B-cell lymphpocytosis and chronic lympocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575-83.
9. Tam CS i sur. How best to manage patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion and/or TP53 mutation. Leuk Lymphoma. 2015; 56:587-93.
10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphomas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.5):v177-80.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R i sur. EORTC consensus recommendations for treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42:1014-30.
12. The international non-Hodgkin’s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94